阿帕替尼臨床實(shí)踐與研究探索

阿帕替尼臨床實(shí)踐與研究探索阿帕替尼的個(gè)體化劑量治療阿帕替尼的耐受和無(wú)效機(jī)制目錄阿帕替尼的主要不良反應(yīng)目錄克服抗血管生成藥物耐藥的新辦法長(zhǎng)期使用阿帕替尼可能出現(xiàn)的腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移阿帕替尼和其它治療方法聯(lián)合使用425mg425mg推薦劑量：850mg，1次/日+餐后半小時(shí)服用（每日服藥時(shí)間,應(yīng)盡可能相同）溫開(kāi)水送服適應(yīng)癥：二線化療失敗的胃和食管胃結(jié)合部腺癌一，如何進(jìn)行個(gè)體化劑量治療體力狀態(tài)評(píng)分ECOG≥2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒(méi)有切除、骨髓功能儲(chǔ)備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從500mgqd開(kāi)始服藥，1~2周后再酌情增加劑量。建議500mg起1-2周后耐受良好者升劑量至750mg1/2級(jí)不良反應(yīng)者維持500mg3/4級(jí)不良反應(yīng)者降至250mg考慮安全性和依從性，符合以下條件者，推薦使用低劑量起始二，如何更好的認(rèn)識(shí)阿帕替尼的主要不良反應(yīng)出血高血壓手足綜合征蛋白尿腹瀉乏力三，阿帕替尼能否和其它治療方法聯(lián)合使用？阿帕替尼2014.11上市，目前的數(shù)據(jù)不多抗血管生成聯(lián)合放化療治療肺癌的機(jī)制研究

（2006---2013）---非小細(xì)胞肺癌抗血管生成聯(lián)合放射治療的實(shí)驗(yàn)和臨床研究（蔣曉東2009江蘇省自然科學(xué)基金B(yǎng)K2009167）前期研究背景體內(nèi)研究（蔣曉東）：內(nèi)皮抑素聯(lián)合放療能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，較早誘導(dǎo)腫瘤退縮臨床研究（蔣曉東）：內(nèi)皮抑素聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌，具有良好的近期療效和局部控制率2006年---2010年研究了抗血管生成聯(lián)合放化療治療肺癌是有效的機(jī)制是什么？抗血管生成聯(lián)合放化療治療肺癌的協(xié)同機(jī)制？腫瘤血管體內(nèi)研究（蔣曉東）：內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療的協(xié)同機(jī)制和血管正常化有關(guān)2012年集中研究了血管正?；某掷m(xù)多久---“時(shí)間窗”血管正常化只是現(xiàn)象，不會(huì)持久選擇10例肺癌（5例鱗癌、5例腺癌）患者,5例為對(duì)照

患者在體研究（蔣曉東）：

99mTcHL91/SPECT乏氧顯像和CT灌注成像----Xiao-dongJiang（蔣曉東）,ClinTranslOncol2012，14：437-443

在體研究（蔣曉東）：從人體在體研究中，證明內(nèi)皮抑素能夠?qū)е路伟┭苷；臅r(shí)間窗為1周左右“此研究為內(nèi)皮抑素優(yōu)化聯(lián)合治療奠定了一定的理論基礎(chǔ)”化療2011年—2012年集中研究了抗血管生產(chǎn)藥物對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響，聯(lián)合放化療治療肺癌有效的機(jī)制可能和血管正?；纳颇[瘤乏氧有關(guān)2012年---2013年集中研究了抗血管生產(chǎn)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，從腫瘤細(xì)胞的角度和視野探討聯(lián)合放化療治療肺癌有效的可能機(jī)制腫瘤細(xì)胞腫瘤血管能否從腫瘤細(xì)胞的角度和視野探討聯(lián)合放化療治療肺癌有效的可能機(jī)制問(wèn)題問(wèn)題：抗血管生成藥物（阿帕替尼）除了作用于腫瘤血管外，能否像其它TKI一樣作用于腫瘤細(xì)胞本身？腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，除作用于內(nèi)皮細(xì)胞外，還作用于腫瘤細(xì)胞自身研究背景腫瘤細(xì)胞通過(guò)VEGFR-2重新吸收VEGF，從而產(chǎn)生更多的VEGF。這種正反饋循環(huán)，導(dǎo)致越來(lái)越多的新血管生成和癌癥增長(zhǎng)得更快------SChatterjeeJClinInvest.2013;123(4):1732–1740.------YZhangOncogene29(39):5404-5415腫瘤細(xì)胞的VEGF-VEGFR2正反饋環(huán)路阿帕替尼圖示：阿帕替尼增加Calu-1細(xì)胞（VEGFR2高表達(dá)）的凋亡率，而VEGFR2表達(dá)陰性的A549細(xì)胞卻并不明顯實(shí)驗(yàn)結(jié)果男，56歲，食管癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，治療后PR治療前4天后VEGFR2高表達(dá)？圖1.不同種類(lèi)的NSCLC細(xì)胞株中VEGFR2mRNA表達(dá)存在差異腫瘤細(xì)胞表達(dá)VEGFR2對(duì)其放射敏感性的影響及其相關(guān)機(jī)制的研究（蔣曉東國(guó)家自然科學(xué)基金81272558）實(shí)驗(yàn)結(jié)果------張瑩，蔣曉東。臨床腫瘤學(xué)雜志2013,18（10）：879-881圖2.內(nèi)皮抑素增加Calu-1細(xì)胞凋亡率、增加細(xì)胞G2/M期阻滯并增強(qiáng)Calu-1細(xì)胞放射敏感性------LiuLiang,JiangXiaodong（蔣曉東）.ClinTranslOncol，2016，18:18–26圖3.在內(nèi)皮抑素干預(yù)下，A549細(xì)胞的凋亡、周期和放射敏感性變化不如Calu-1細(xì)胞明顯----LiuYi,JiangXiaodong（蔣曉東）.ClinTranslOncol，2016,18:212–219圖4.阿帕替尼增加Calu-1細(xì)胞凋亡率和放射敏感性,對(duì)A549細(xì)胞的凋亡、放射敏感性變化不如Calu-1細(xì)胞明顯----LiuLiang,JiangXiaodong（蔣曉東）.ClinTranslOncol，2016，18:18–26體外研究（蔣曉東）：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)VEGFR2可能成為抗血管生成的潛在生物標(biāo)志物圖5：VEGFR2蛋白表達(dá)（免疫組化染色，SP×400）（A鱗癌高表達(dá)，B腺癌高表達(dá)，C鱗癌低表達(dá)，D腺癌低表達(dá)。VEGFR2表達(dá)主要位于腫瘤細(xì)胞以及腫瘤間質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上和胞質(zhì)內(nèi)。）

圖6：VEGFR2

（KDR）CNG(FISH法，1000倍油鏡)（A鱗癌CNG(+)，B腺癌CNG(+)，C鱗癌CNG(-)，D腺癌CNG(-)。紅色信號(hào)為KDR基因探針，綠色信號(hào)為對(duì)照。）Figure7：Kaplan-MeiersurvivalcureforPFSinNSCLCpatients.A:Kaplan-MeiersurvivalanalysisrevealedthattheNSCLCpatientsoverexpressingVEGFR2proteinexhibitedpoorerprogression-freesurvival(P=0.0373))C:Progression-freesurvivalbyVEGFR2CNG(P=0.0480)臨床隨訪結(jié)果（PFS）Figure8：Kaplan-MeiersurvivalcureforOSinNSCLCpatients.A:Kaplan-MeiersurvivalanalysisrevealedthattheNSCLCpatientsoverexpressingVEGFR2proteinexhibitedpooreroverallsurvival(P=0.0249))C:OverallsurvivalbyVEGFR2CNG(P=0.0008)

臨床隨訪結(jié)果（OS）臨床組織學(xué)研究（蔣曉東）：腫瘤組織高表達(dá)VEGFR2可能是一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo)----內(nèi)皮抑素聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移及其優(yōu)勢(shì)人群篩選的臨床初步研究（蔣曉東衛(wèi)生部課題基金W201210）

注冊(cè)臨床驗(yàn)證研究(NCT01410370)

：臨床研究結(jié)論（蔣曉東）：內(nèi)皮抑素聯(lián)合放療同步治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤，在VEGFR2蛋白高表達(dá)或/和KDR基因擴(kuò)增陽(yáng)性人群中，療效顯著，能夠明顯改善腦水腫，提高近期有效率，無(wú)明顯的并發(fā)癥和毒副反應(yīng).阿帕替尼上市時(shí)間短，暫時(shí)沒(méi)有聯(lián)合放化療治療惡性腫瘤的臨床研究的數(shù)據(jù)1,阿帕替尼聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠瘤的前瞻性、單臂、探索性臨床研究(NCT02848794、Ahead–BG306)2,阿帕替尼聯(lián)合多靶點(diǎn)抗原肽DC-CTL（MASCT）技術(shù)治療晚期惡性實(shí)體腫瘤的單臂、開(kāi)放、I/II期臨床研究(NCT02844881)

阿帕替尼聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠瘤的

前瞻性、單臂、探索性臨床研究臨床探索研究

NCT02848794、Ahead–BG306復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤治療目前NCCN指南推薦GBM復(fù)發(fā)治療方案：

貝伐單抗貝伐單抗+化療（伊立替康）NCCNGuidelines.CentralNervousSystemCancersV.1.2015.BV+CPT-11：ORR:37.8%；PFS：5.6m；OS：8.7m高級(jí)別膠質(zhì)瘤二線治療二線治療困境以貝伐單抗基礎(chǔ)方案的療效有限

是否新型抗血管生成藥物具有更好的療效？阿帕替尼聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠瘤的前瞻性、單臂、探索性臨床研究（研究方案）阿帕替尼500mgpo1/早+伊立替康125mg/m2d1,8q3wPD或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼500mgpo1/早PD或符合終止標(biāo)準(zhǔn)6周期主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS，DOR,ORR，DCR，QoL，安全性臨床試驗(yàn)進(jìn)度：2016年1月-2017年12月計(jì)劃入組40例一線治療失敗的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)樣本量計(jì)算每組需40例患者。貝伐單抗+化療（伊立替康）治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的近期有效率為ORR:37.8%

，假設(shè)本研究近期有效率提高10%，臨床界值δ=20%，使用雙側(cè)Z檢驗(yàn)，α=0.05，β=0.2，把握度80%，需入組患者32例，考慮10%脫落率，共需患者35例。本研究中在符合入組條件下，共入組40個(gè)病人。1.年齡：≥18歲；2.經(jīng)病理診斷為高級(jí)別（WHOⅢ、Ⅳ級(jí)）膠質(zhì)瘤患者；

3.術(shù)后經(jīng)Stupp方案治療3月后復(fù)發(fā)和/或術(shù)后單純放療3月后復(fù)發(fā)和/或術(shù)后放化療3月后復(fù)發(fā)4.頭顱磁共振上有可測(cè)量的病灶；5.ECOG評(píng)分：0-2分；6.預(yù)計(jì)生存期≥3月；7.無(wú)嚴(yán)重心、肺、骨髓功能損害，無(wú)出血傾向，既往無(wú)腦栓塞和腦出血病史、無(wú)嚴(yán)重高血壓病史等，無(wú)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥(包括顱內(nèi)血腫、嚴(yán)重顱內(nèi)感染等)8.受試者接受其它治療造成的損害已恢復(fù)，其中接受亞硝基或絲裂霉素的間隔≥6周；接受其它細(xì)胞毒性藥物、放療或手術(shù)≥4周，且傷口已完全愈合；9.主要器官功能正常，即符合下列標(biāo)準(zhǔn)：（1）血常規(guī)檢查標(biāo)準(zhǔn)需符合（14天內(nèi)未輸血及血制品，未使用G-CSF及其他造血刺激因子糾正）：a.HB≥90g/L；b.ANC≥1.5×109/L；c.PLT≥80×109/L；（2）生化檢查需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：a.TBIL<1.5

ULN；b.ALT和AST<2.5

ULN，而對(duì)于肝轉(zhuǎn)移患者則<5

ULN；c.血清Cr≤1.25

ULN或內(nèi)生肌酐清除率>45ml/min（Cockcroft-Gault公式）；10.育齡婦女必須已經(jīng)采取可靠的避孕措施或在入組前7天內(nèi)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)（血清或尿液），且結(jié)果為陰性，并且愿意在試驗(yàn)期間和末次給予試驗(yàn)藥物后8周采用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉?。?duì)于男性，須同意在試驗(yàn)期間和末次給予試驗(yàn)藥物后8周采用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉谢蛞咽中g(shù)絕育；11.受試者自愿加入本研究，并簽署知情同意書(shū)，依從性好，配合隨訪入組標(biāo)準(zhǔn)1.懷孕或哺乳期婦女；2.患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無(wú)法降至正常范圍內(nèi)者（收縮壓>140mmHg，舒張壓>90mmHg）患有Ｉ級(jí)以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括QT間期≥440ms）及II級(jí)心功能不全；3.具有明顯影響口服藥物吸收的因素，如無(wú)法吞咽、慢性腹瀉和腸梗阻等；4.凝血功能異常（INR＞1.5或凝血酶原時(shí)間（PT）＞ULN+4秒或APTT>1.5ULN），具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療；5.首次使用研究藥物前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE2級(jí)的肺出血；首次使用研究藥物前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE3級(jí)的其它部位出血；6.首次用藥前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的動(dòng)/靜脈血栓事件，如腦血管意外（包括暫時(shí)性缺血性發(fā)作）、深靜脈血栓及肺栓塞等；7.應(yīng)用抗凝劑或維生素K拮抗劑如華法林、肝素或其類(lèi)似物治療的患者；在凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤1.5的前提下，允許以預(yù)防目的使用小劑量華法林（1mg口服，每日一次）或小劑量阿司匹林（每日用量在80mg到100mg之間）；8.研究者判斷其他可能影響臨床研究進(jìn)行及研究結(jié)果判定的情況。排除標(biāo)準(zhǔn)一、病情摘要：1、患者基本信息張XX，男性，40歲，工人

2014.4.5因“頭痛一月余”入院，查頭顱MRI示左側(cè)顳頂葉占位既往高血壓病史23年，口服厄貝沙坦150mg1/早、苯磺酸氨氯地平5mg1/早，血壓控制平穩(wěn)，有“頭孢類(lèi)”過(guò)敏史CASE1典型病例介紹2、手術(shù)前MRI表現(xiàn)

3、手術(shù)情況：

2014-04-12行“左側(cè)顳頂葉深部病變占位病變切除術(shù)”，術(shù)中可見(jiàn)左側(cè)顳頂葉占位呈爛魚(yú)肉樣，血供豐富。左顳頂部膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHOⅣ級(jí))

Ki-67約5%（+），S1001（3+），GFAP（2+），EMA（+/-)，Vim(3+)MGMT啟動(dòng)子甲基化4，手術(shù)后的影像學(xué)表現(xiàn)

5,患者放化療情況

患者2014-04-29(術(shù)后17天)開(kāi)始行放療，其MGMT甲基化，因此選擇替莫唑胺（泰道）同步放化療+輔助化療；

具有用藥及流程見(jiàn)下圖所示：二，隨訪復(fù)查MRI（2014-10-09）2015.3.3始患者自覺(jué)左側(cè)頭部腫脹感，無(wú)明顯頭痛，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)視物障礙；復(fù)查頭顱MRI（片號(hào)：491950）：示腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)。2014.4.5發(fā)病2015.3.3復(fù)發(fā)12345678910112015-03-11至2015-06-23共行六周期“伊立替康+甲磺酸阿帕替尼

”化療2015-06-25復(fù)查MRI2016.2.8（甲磺酸阿帕替尼維持治療500mg/天）2016.4.26（甲磺酸阿帕替尼維持治療500mg/天）毒副反應(yīng)：高血壓Ⅱ級(jí)手足綜合征Ⅱ度乏力輕度腹瀉2014.4.5發(fā)病2015.3.3復(fù)發(fā)PFS1=11月2016.4.26復(fù)發(fā)PFS2=13月截止2016.9.1，OS=30月隨訪記錄手術(shù)+放療+替莫唑胺“伊立替康+阿帕替尼

”治療后繼續(xù)阿帕替尼一、病情摘要：1、患者基本信息丁XX，女性，49歲，職員

2015-03月因“頭痛、視力下降”查頭顱MRI示左側(cè)枕葉占位2015-3-8日行“左側(cè)枕葉腫瘤切除術(shù)”，術(shù)后病理：“左側(cè)枕葉”膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，WHOⅣ級(jí)，免疫組化（2015-442）示腫瘤細(xì)胞GFAP(3+)、S-100(3+)、Ki-67約40%（+）、EMA(-)；CD34血管（+）。CASE2典型病例介紹術(shù)前頭顱MRI(2015-03)術(shù)后一月復(fù)查頭顱MRI(2015-04)

2、術(shù)后治療情況

患者2014-04-13日至2015-07-25行STUPP方案治療2015-08初患者出現(xiàn)間斷頭痛，08-28日查頭顱（影像號(hào)：146291）：示腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)（大小約6.5*4.3cm）伊立替康的用法與用量

：125mg/m2，d1,8，每21天重復(fù)注：合用EIAEDs（酶誘導(dǎo)性抗癲癇劑）時(shí)340mg/m2，未合用EIAEDs時(shí)125mg/m2)伊立替康化療周61422300甲磺酸阿帕替尼甲磺酸阿帕替尼（VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑），0.85mg1/早

患者復(fù)發(fā)后治療情況：2015-09-04日至2016-01-08日共行六周期“伊立替康+甲磺酸阿帕替尼

”化療181522293643天502015-10-29復(fù)查頭顱MRI2015-11-30復(fù)查頭顱MRI2016-1-27復(fù)查頭顱MRI2016-3-4復(fù)查頭顱MRI毒副反應(yīng)：高血壓Ⅰ級(jí)手足綜合征Ⅲ度乏力輕度腹瀉2015.3.4發(fā)病2015.8.15復(fù)發(fā)PFS1=5月2016.8.1再次復(fù)發(fā)PFS2=12月2016.8.29死亡OS=18月隨訪記錄手術(shù)+放療+替莫唑胺“伊立替康+阿帕替尼

”治療后繼續(xù)阿帕替尼臨床探索研究阿帕替尼聯(lián)合多靶點(diǎn)抗原肽DC-CTL（MASCT）技術(shù)治療晚期惡性實(shí)體腫瘤的單臂、開(kāi)放、II期臨床研究項(xiàng)目編號(hào)：NCT02844881倫理批準(zhǔn)號(hào)：2016016研究對(duì)象：標(biāo)準(zhǔn)治療方案無(wú)效或失敗的晚期惡性實(shí)體腫瘤患者研究目的：評(píng)價(jià)阿帕替尼聯(lián)合多靶點(diǎn)抗原肽DC-CTL（MASCT）技術(shù)治療晚期惡性實(shí)體瘤的的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）評(píng)價(jià)疾病控制率（DCR）；客觀緩解率（ORR）生活質(zhì)量（QOL）評(píng)價(jià)治療方案的安全性負(fù)責(zé)單位：連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤科協(xié)助單位：恒瑞源正(深圳)生物科技有限公司主要研究人：蔣曉東阿帕替尼500mgpo1/早+MASCTPD或符合終止標(biāo)準(zhǔn)PD或符合終止標(biāo)準(zhǔn)6周期主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS，DOR,ORR，DCR，QoL，安全性臨床試驗(yàn)進(jìn)度：2016年1月-2017年12月計(jì)劃入組60例標(biāo)準(zhǔn)治療方案無(wú)效或失敗的晚期惡性實(shí)體腫瘤患者阿帕替尼500mgpo1/早阿帕替尼聯(lián)合多靶點(diǎn)抗原肽DC-CTL（MASCT）技術(shù)治療晚期惡性實(shí)體腫瘤的單臂、開(kāi)放、I/II期臨床研究（研究方案）腫瘤免疫治療方法主動(dòng)免疫基因療法免疫卡控點(diǎn)抑制劑免疫導(dǎo)向過(guò)繼免疫細(xì)胞因子腫瘤疫苗生物導(dǎo)彈LAK細(xì)胞治療TIL細(xì)胞治療CIK、DC-CIK,MASCT,CAR-T、TCR-TIL-2TNF-

IFN-

CSFCTLA-4抗體PD-1抗體研究背景細(xì)胞因子基因:IL-2-12、IFN-γ、TNF-α、CSF等基因腫瘤抗原基因:MAGE、CEA等基因MHC基因:協(xié)同刺激分子基因B7、CD54、LFA-3等基因腫瘤自殺基因TK、CD基因等抑癌基因RB基因、p53基因等腫瘤的免疫逃逸腫瘤細(xì)胞本身因素免疫細(xì)胞的負(fù)性調(diào)控分子如PD-1和CTLA-4腫瘤微環(huán)境因素腫瘤抗原的調(diào)變腫瘤細(xì)胞MHC-I類(lèi)分子表達(dá)低下或缺失缺乏協(xié)同刺激分子腫瘤微環(huán)境中主要的免疫抑制性細(xì)胞如：TAM、Treg、MDSC等MASCT和許多免疫治療一樣，臨床療效非常有限，某些治療手段僅僅對(duì)某種腫瘤有效，許多患者無(wú)效的原因和腫瘤的免疫逃逸有關(guān)問(wèn)題解決腫瘤的免疫逃逸的對(duì)策腫瘤細(xì)胞本身因素免疫細(xì)胞的負(fù)性調(diào)控分子如PD-1和CTLA-4腫瘤微環(huán)境因素腫瘤基因組測(cè)序腫瘤細(xì)胞MHC-I類(lèi)分子表達(dá)低下或缺失腫瘤抗原的調(diào)變?nèi)狈f(xié)同刺激分子合成腫瘤新抗原判斷患者免疫治療無(wú)效判斷患者免疫治療無(wú)效PD-1抗體阿帕替尼組合：MASCT+PD1抗體+阿帕替尼腫瘤新抗原精準(zhǔn)免疫治療------腫瘤基因組測(cè)序1、腫瘤基因組測(cè)序了解腫瘤細(xì)胞MHC-I基因狀態(tài)，判斷免疫治療的效果2、腫瘤基因組測(cè)序，定制的腫瘤新抗原3、MASCT自體免疫細(xì)胞治療體外使用PD-1抗體，盡量減少免疫細(xì)胞的負(fù)性調(diào)控分子的影響多抗原負(fù)載促成熟皮下注射采集DC前體未成熟DCDC+淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)靜脈回輸CTL誘導(dǎo)成熟DCCTL激活多靶點(diǎn)抗原肽避免腫瘤免疫逃避序貫回輸打破機(jī)體免疫耐受主動(dòng)免疫被動(dòng)免疫+PD-1抗體盡量減少免疫細(xì)胞的負(fù)性調(diào)控分子的影響4、用阿帕替尼改善腫瘤微環(huán)境（1）阿帕替尼能夠下調(diào)腫瘤細(xì)胞PDL-1的表達(dá)（2）阿帕替尼減少腫瘤微環(huán)境因素中的Treg細(xì)胞（3）Treg：是一種專(zhuān)職的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群，主要通過(guò)其免疫無(wú)能性和免疫抑制性發(fā)揮免疫抑制功能。免疫抑制性表現(xiàn)為T(mén)reg細(xì)胞可通過(guò)分泌免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10和TGF-β等抑制性細(xì)胞因子影響免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤特異性抗原的識(shí)別并影響CD4+T細(xì)胞的活化增殖阿帕替尼（4）阿帕替尼聯(lián)合細(xì)胞免疫的協(xié)同作用機(jī)理：--------劉清菁、蔣曉東?？寡苌伤幬飳?duì)腫瘤免疫調(diào)節(jié)影響的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床,2016,43(9)：400-403入選標(biāo)準(zhǔn)篩選時(shí)年齡18-80歲受試者患有晚期（不可切除的）或復(fù)發(fā)的鼻咽癌，宮頸癌，肺癌，結(jié)腸癌或前列腺癌，或其他實(shí)體腫瘤，組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，且標(biāo)準(zhǔn)治療失敗在進(jìn)行任何方案有關(guān)的程序，包括篩選期的評(píng)估前，獲得病人/法定代表的書(shū)面知情同意其他抗癌治療措施結(jié)束至本次研究治療之間至少間隔1個(gè)月美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評(píng)分為0-2分根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，必須至少有一處可測(cè)量的病灶受試者基線血常規(guī)和生化指標(biāo)符合下列標(biāo)準(zhǔn)：血紅蛋白≥85g/L,白細(xì)胞≥3.0×109/L,中性粒細(xì)胞（ANC≥1.0×109/L，血小板≥50×109/LALT、AST≤2.5倍正常上限值；對(duì)于有肝轉(zhuǎn)移的病人，ALT、AST≤5倍正常上限值A(chǔ)LP≤2.5倍正常上限值,血清總膽紅素<1.5倍正常上限值；這一點(diǎn)不適用于確診Gilbert’s綜合征（在缺乏溶血或肝病的證據(jù)下，持續(xù)或反復(fù)的高膽紅素血癥[主要是未結(jié)合膽紅素]）的病人，此類(lèi)病人在咨詢(xún)醫(yī)生的情況下是允許的。血清尿素氮和肌酐≤1.5倍正常上限值,血清白蛋白≥30g/L預(yù)期壽命≥6個(gè)月心肺功能基本正常阿帕替尼聯(lián)合多靶點(diǎn)抗原肽DC-CTL（MASCT）技術(shù)治療晚期惡性實(shí)體腫瘤的單臂、開(kāi)放、I/II期臨床研究排除標(biāo)準(zhǔn)參與到研究的計(jì)劃或執(zhí)行中（包括HRYZ的員工和研究中心的工作人員）同時(shí)入組到另外的臨床研究中，除非它是觀察性的（非干預(yù)性的）臨床研究懷孕或計(jì)劃懷孕拒絕提供血液標(biāo)本者；對(duì)枸櫞酸鈉藥物過(guò)敏者；有器官移植史（包括骨髓自體移植和外周干細(xì)胞移植）；活動(dòng)期的腦轉(zhuǎn)移（定義為穩(wěn)定期<4周和/或具有臨床癥狀和/或需要抗驚厥劑或甾體類(lèi)和/或軟腦膜疾病的治療）。目前正在使用或在研究治療前14天內(nèi)使用過(guò)免疫抑制藥物。以下情況例外：鼻內(nèi)，吸入，局部使用類(lèi)固醇，或局部類(lèi)固醇注射（如關(guān)節(jié)內(nèi)注射）以生理劑量全身使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，不超過(guò)10mg/天的潑尼松或它的等同物類(lèi)固醇作為超敏反應(yīng)的預(yù)防用藥（如CT掃描提前用藥）半年內(nèi)曾系統(tǒng)性或較長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑如干擾素、胸腺肽、中藥等和免疫抑制藥物如腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物等；系統(tǒng)性或長(zhǎng)期應(yīng)用指免疫調(diào)節(jié)劑指連續(xù)規(guī)范性用藥3個(gè)月以上，免疫抑制藥物連續(xù)規(guī)范性用藥1個(gè)月以上；以前曾經(jīng)使用過(guò)抗PD1，PD-L1，CTLA-4抗體（或任何其他作用于T細(xì)胞的抗體）活動(dòng)性原發(fā)性免疫缺陷病史已知的結(jié)核病臨床診斷病史在第一次研究治療前28天內(nèi)，有大的手術(shù)操作（根據(jù)研究者的定義）活動(dòng)性感染包括乙肝，丙肝，或人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）存在外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙或有明顯精神障礙及中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙史者；伴有嚴(yán)重感染者；嚴(yán)重肝?。ㄈ绺斡不龋⒛I病、呼吸道疾病或不能控制的糖尿病、高血壓等慢性系統(tǒng)疾?。?年內(nèi)患有其他惡性腫瘤，除了非黑色素皮膚癌和宮頸原位癌；臨床癥狀明顯的心臟疾病，如：充血性心衰，癥狀明顯的冠心病，藥物難以控制的心律失常、高血壓，或6個(gè)月內(nèi)曾有心肌梗死發(fā)作，或心功能不全；無(wú)法律行為能力者，醫(yī)學(xué)或倫理學(xué)原因影響研究繼續(xù)進(jìn)行者；在研究治療前28天內(nèi)接受過(guò)抗癌治療者，包括化療，放療，免疫治療，生物治療，中藥治療等終止標(biāo)準(zhǔn)：受試者撤回知情同意，要求退出；影像學(xué)表明病情進(jìn)展；研究過(guò)程中，受試者發(fā)生妊娠事件；經(jīng)三次劑量調(diào)整，受試者仍然無(wú)法耐受毒性者；研究者認(rèn)為其他有必要退出研究的情況。邱立鵬，男，27歲，軟組織肉瘤+肺轉(zhuǎn)移瘤2015.08.25日

因“體檢CT示肺占位”行肺穿刺病理：考慮低度惡性或惡性腫瘤，間葉源性可能性大。建議PET-CT，拒絕。未行任何治療。2015.09月起右下肢出現(xiàn)腫脹、疼痛。2015.10月至北京積水潭醫(yī)院查大腿增強(qiáng)MR示：右側(cè)下肢近端異常強(qiáng)化腫塊，考慮為惡性，橫紋肌肉瘤可能性大。肺部CT示多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較老片比較進(jìn)展。建議手術(shù)+化療，拒絕治療。后行中藥治療。2015.11月復(fù)查大腿MR與肺部CT均提示病灶較前進(jìn)展。典型病例分享（病例1）軟組織肉瘤免疫細(xì)胞治療方案血液采集2015.12.09第一療程結(jié)束2016.01.06第二療程結(jié)束2016.02.04第三療程2016.3.42015年12月阿帕替尼500mg.QD患者細(xì)胞免疫治療前的大腿MRI圖像（2015.11.30）

注：右側(cè)下肢近端異常強(qiáng)化腫塊，大小約13*8cm?；颊呒?xì)胞免疫治療后的大腿MRI圖像（2016.2.20）注：右側(cè)下肢近端異常強(qiáng)化腫塊，部分壞死，大小約7*3cm。患者細(xì)胞免疫治療后的大腿MRI圖像（2016.5.5）患者細(xì)胞免疫治療前的肺窗位（2015.11.03）患者細(xì)胞免疫治療后的肺窗位（2016.2.20患者細(xì)胞免疫治療后的肺窗位（2016.5.5患者細(xì)胞免疫治療前的縱隔窗位（2015.11.03）患者細(xì)胞免疫治療后的縱隔窗位（2016.2.20）患者細(xì)胞免疫治療后的縱隔窗位（2016.5.5ELISPOT響應(yīng)ELISPOT法檢測(cè)Case1患者體內(nèi)各種抗原肽的響應(yīng)情況。A圖為患者進(jìn)行三個(gè)周期MASCT聯(lián)合阿帕替尼治療后，通過(guò)ELISPOT法檢測(cè)患者對(duì)抗原肽的響應(yīng)情況，其中A1為空白對(duì)照，A2為無(wú)關(guān)肽陰性對(duì)照，A3位患者對(duì)包含下述抗原肽的肽庫(kù)響應(yīng)率，A4-A18分別為患者對(duì)抗原肽hTERT、p53、Survivin、NY-ESO-1、CEA、CCND1、CDCA1、MET、RGS5、MMP7、EGFR1+2、GUCY1A3、Muc-1、CA9、Her2的相應(yīng)情況。B圖為上述三次檢測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì)。2015.08.25發(fā)病PFS=7月隨訪記錄2016.2.202016.6.52016.9.12016.3.4細(xì)胞治療結(jié)束PRPR阿帕替尼500mg.QD------------------------------患者閆洪清,男，70歲，因“惡性黑色素瘤術(shù)后三年余”入院患者三年余前無(wú)明顯誘因發(fā)現(xiàn)下肢一黑痣，漸增大，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予行手術(shù)治療，術(shù)后病理為惡性黑色素瘤，后未行任何治療。2016.1月13日起無(wú)意間發(fā)現(xiàn)左側(cè)腹股溝一腫大淋巴結(jié)，伴有腹脹不適，遂于2016.1.16至東?？h醫(yī)院查CT提示：后腹膜、左側(cè)腹股溝腫大淋巴結(jié)，腸系膜轉(zhuǎn)移可能。2016.1.20日至市二院就診，行腹股溝穿刺活檢，病理（市二院，病理號(hào)：201600633,2016.1.26日）：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化及臨床病史，考慮為轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。2016.1.28日至我科開(kāi)始行第一周期免疫治療2016.1.29日起口服阿帕替尼分子靶向治療（500mgQd）2016.2.10日因出現(xiàn)手足水皰，血壓持續(xù)升高，無(wú)法耐受，改為阿帕替尼250mgQD。典型病例分享（病例2）

阿帕替尼聯(lián)合DC-CTL（MASCT）治療惡性黑色素瘤伴腹腔廣泛轉(zhuǎn)移、腹水血液采集2016.1.28第一療程結(jié)束2016.2.20第二療程結(jié)束2016.3.10第三療程2016.4.12016年1月阿帕替尼（先500mg.QD,10天后改成250mg,QD)DC-CTL（MASCT）第四療程2016.7.5第五療程第六療程治療前CT圖像（2016.1.10）

2周期MASCT治療后CT圖像（2016.3.9）

3周期MASCT治療后CT圖像（2016.4.15）隨訪記錄2016.1.28發(fā)病1-3周期MASCT加阿帕替尼500mg2016.3.92016.4.152016.7.211周期MASCT結(jié)束后評(píng)價(jià)為CR3周期MASCT結(jié)束后評(píng)價(jià)為CR影像學(xué)評(píng)價(jià)CR，但是患者感覺(jué)腹部不適2016.7.21治療后CT圖像隨訪記錄2016.1.28發(fā)病1-3周期MASCT加阿帕替尼500mg2016.3.92016.4.152016.7.211周期MASCT結(jié)束后評(píng)價(jià)為CR3周期MASCT結(jié)束后評(píng)價(jià)為CR影像學(xué)評(píng)價(jià)CR，但是患者感覺(jué)腹部不適2016.8.3CR4-6周期MASCT加阿帕替尼500mgPFS=4m典型病例分享（病例3）阿帕替尼聯(lián)合DC-CTL（MASCT）治療腹膜后軟骨肉瘤伴腹腔廣泛轉(zhuǎn)移患者趙靜，女，28歲，腹腔巨大腫塊伴腸梗阻1天入院五月余前（2015-10）因“左下肢疼痛”就診江蘇省人民醫(yī)院，CT提示：腹膜后占位性病變，于2015-11-02就診北京301醫(yī)院行手術(shù)治療，術(shù)后病理（B1026113）：腹膜后間葉源性惡性腫瘤，形態(tài)符合去分化軟骨肉瘤，腫瘤旁淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移，術(shù)后患者左下肢疼痛緩解。一周前患者出現(xiàn)腹脹、腹痛，陣發(fā)性加重，伴惡心、嘔吐，嘔胃內(nèi)容物，急診入我院腫瘤科，查胸腹部CT（2016-02-13）本院影像號(hào)：242075）：腹腔巨大占位，考慮軟骨肉瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2016-02-21起予口服甲磺酸阿帕替尼750mg1/日靶向治療（自備），聯(lián)合MASCT免疫細(xì)胞治療，2016-03-01予DC皮下注射;2016-03-22日予T細(xì)胞回輸(1周期結(jié)束）血液采集2016.2.22第一療程結(jié)束2016.3.22第二療程2016.4.152016年2月阿帕替尼（先500mg.QD,5天后改成750mg,QD)DC-CTL（MASCT）第三療程2016.5.52016.2.19治療前腹部CT圖像

2016.3.25MASCT1周期結(jié)束后腹部CT圖像隨訪記錄2016.2.22治療前1-3周期MASCT加阿帕替尼500-750mg2016.3.25PR2016.6.5患者只進(jìn)行了1個(gè)周期MASCT,臨床療效評(píng)價(jià)PDPFS=3m典型病例分享（病例4）阿帕替尼聯(lián)合DC-CTL（MASCT）治療腹膜后侵襲性血管粘液瘤患者,女，24歲。2014-09-23因“發(fā)現(xiàn)盆腔包塊一月余”入我院胃腸外科，行腹腔腫塊切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)右下腹一約12*10*10cm腫塊，腫塊源于腹膜后，包裹右輸尿管、右髂動(dòng)靜脈，基底直徑約6-7cm術(shù)后病理（201407887）：（盆腔）深部侵襲性血管粘液瘤2014-11-28就診于放療科，予腫瘤區(qū)及淋巴引流區(qū)放療

2014-09-23因“發(fā)現(xiàn)盆腔包塊一月余”入我院胃腸外科，手術(shù)前CT影像圖片2014-11-28就診于放療科，予腫瘤區(qū)及淋巴引流區(qū)放療，放療前的影像CT圖片2015-03-12放療結(jié)束后復(fù)查，影像CT圖片提示盆腔腫塊殘留2015-11-23隨訪檢查CT圖片示，右側(cè)盆腔及入口處見(jiàn)巨大囊性低密度影，大小約13*9cm，增強(qiáng)后未見(jiàn)明顯強(qiáng)化，子宮體積飽滿(mǎn)，右腎盂及輸尿管上段積液，右腎皮質(zhì)萎縮血液采集2015.11.26第一療程結(jié)束2015.12.23DC-CTL（MASCT）2015年11月26第二療程結(jié)束2016.01.18第三療程結(jié)束2016.02.19阿帕替尼（先500mg.QD,5天后改成750mg,QD)2016-03-15隨訪檢查CT圖片示，腫塊明顯縮小，臨床評(píng)價(jià)大部分緩解（PR）隨訪記錄2015.11.26治療前2016-03-151-3周期MASCT加阿帕替尼500mgPR2016-08-15PFS=5M典型病例分享（病例9）阿帕替尼聯(lián)合MASCT治療晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腸癌1，患者劉淑花，女，62歲，既往體健,無(wú)其它特殊病史。2，2007-12-13因“發(fā)現(xiàn)左上腹腫塊伴大便帶血一年”確診結(jié)腸癌。在我院胃腸外科行“橫結(jié)腸癌根治術(shù)”，術(shù)后病理（本院，病理號(hào)：2007-10587）：橫結(jié)腸腺癌，上下切緣凈。術(shù)后化療六周期（具體方案不詳）。3，2011-07-15因“CT發(fā)現(xiàn)肝占位二月”就診我院，完善檢查后診斷為“肝轉(zhuǎn)移瘤”，后于介入科行碘125粒子植入術(shù)兩次。4,2014-05-19因“持續(xù)性上腹部脹痛半月”查CT示：縱隔、右側(cè)內(nèi)乳區(qū)及右側(cè)膈下、腹腔、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遂于我科行姑息性放療，靶區(qū)包及后腹膜淋巴引流區(qū)，DT2.0GY/*25F，同時(shí)予替吉奧（60mgbid28d)單藥化療。5,2014-08-06予行“伊立替康200mgd1，d8+雷替曲賽5mgd2”方案化療。2014-09-09予頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)姑息放療，劑量DT：2.5Gy/F*18F后加量照射：DT10Gy/4F。放療結(jié)束后行“伊立替康180mgd1,8+卡培他濱1500mgbidd1-14”方案化療六周期，末次化療時(shí)間2015-02-26日。6,2015-06月入我科查CT示右中腹部腸管壁增厚,腫瘤標(biāo)志物CA-125:601.70IU/ml↑。進(jìn)一步行電子結(jié)腸鏡檢查活檢病理提示：“升結(jié)腸”粘膜中度慢性炎。后至胃腸外科于2015-06-29日行全麻下回盲部腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理（本院，2015-07-02，病理號(hào)：201510056）示：（回盲部）中-低分化腺癌，侵及腸壁全層，上下切緣（-），腸周淋巴結(jié)（10/13）見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。注：免疫組化癌細(xì)胞CDX-2（-）、CD56（1+）、CK（3+）、EGFR（1+）、Ki-6780%+、Syn（-）、Villin（-）、CD34示脈管內(nèi)可見(jiàn)癌栓。血液采集2015.10.7第一療程結(jié)束DC-CTL（MASCT）第二療程結(jié)束第三療程結(jié)束阿帕替尼（500mg.QD)2015.10.72015.12.31繼續(xù)口服阿帕替尼500mgpoQD第四療程結(jié)束第六療程結(jié)束第五療程結(jié)束2016-07-11后繼續(xù)阿帕替尼500mgpoQD2016-04-052016.7.12015.10.7肺轉(zhuǎn)移治療前CT片2016.8.3肺轉(zhuǎn)移治療后CT片2015.10.7胸壁轉(zhuǎn)移治療前CT片2016.8.3胸壁轉(zhuǎn)移治療后CT片隨訪記錄2015.10.76周期MASCT加阿帕替尼500mg2015.12.31評(píng)價(jià)局部CR2016.4.5評(píng)價(jià)局部CR2016.7.1評(píng)價(jià)局部CR2016.8.15PFS=9m典型病例分享（病例10）阿帕替尼聯(lián)合MASCT治療晚期骨肉瘤1，患者朱孟凡，男，19歲。因“確診右肩骨肉瘤五月余，免疫治療后近一月”入院。住院號(hào)：775134，身份證號(hào)聯(lián)系電話(huà)父親）。，青年男性，既往體健,無(wú)其它特殊病史。2，患者五月余前（2016-2-23）因“右肩部疼痛伴