兒童白血病課件

兒童白血病關(guān)于白血病的故事119世紀(jì)中葉，法國(guó)醫(yī)生多奈觀察到某些病人出現(xiàn)原因不明的貧血、倦怠、發(fā)熱、牙齦、皮下出血、肝、脾、淋巴結(jié)腫大現(xiàn)象，在他們的血液中血液中發(fā)現(xiàn)大量的白色的細(xì)胞。由于病人體質(zhì)越來(lái)越弱，不久都會(huì)死亡，這是一種什么病呢?關(guān)于白血病的故事2到1847年，英國(guó)醫(yī)學(xué)家本尼特和德國(guó)醫(yī)學(xué)家威爾蕭幾乎同時(shí)指出，這種特征為血液中的白細(xì)胞及幼稚細(xì)胞異常增生的血液病。分別被他們命名為白血病和白細(xì)胞病。白血病概述我國(guó)白血病的發(fā)病率:目前尚無(wú)全國(guó)范圍的統(tǒng)計(jì)資料上海:2.64~3.65/10萬(wàn)

天津:2.85~4.33/10萬(wàn)

平頂山:3.5~7.09/10萬(wàn)我國(guó)兒童白血病中ALL約占70%白血病病因電離輻射化學(xué)物質(zhì)病毒感染遺傳因素白血病的致病機(jī)理1癌基因的激活:1點(diǎn)突變2染色體重排3基因擴(kuò)增白血病的致病機(jī)理2關(guān)于抑癌基因

1迄今報(bào)道的抑癌基因有RB、P53、P16、WTI等近十種2基因突變、缺失可致抑癌基因異常失活白血病的致病機(jī)理3病毒癌基因的致癌機(jī)理1病毒癌基因整合進(jìn)宿主細(xì)胞2HTLV病毒的直接致癌白血病的致病機(jī)理4關(guān)于細(xì)胞凋亡1促進(jìn)凋亡的基因：Fas、Bax、ICE、P532抑制凋亡的基因：Bcl-2、Bel-XL急性白血病的分類及分型FAB分型：1976年法英美三國(guó)協(xié)作組提出的形態(tài)學(xué)分型。MIC分型：1985年國(guó)際MIC協(xié)作組形態(tài)學(xué)（morphology）

免疫學(xué)（immunology）

細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics）MICM分型：近年在MIC分型基礎(chǔ)上增加了分子生物學(xué)（molecular）急性白血病的臨床表現(xiàn)起病貧血出血發(fā)熱與感染白血病細(xì)胞的浸潤(rùn)癥狀輔助檢查血象骨髓象X線：1肺門淋巴結(jié)增大2縱隔增寬3骨質(zhì)疏松和脫鈣4白血病線：長(zhǎng)骨干骺端出現(xiàn)密度減低的橫紋診斷和鑒別診斷MICM分型診斷：鑒別診斷：1類白血病反應(yīng)2再生障礙性貧血3惡性組織細(xì)胞病4神經(jīng)母細(xì)胞瘤5IM6MDSAcutelymphoblasticleukemia急性淋巴細(xì)胞白血病HistoryVelpeau5isgenerallycreditedwiththeearliestreportofleukemiain1827ALLinchildren,especiallythoseaged1to5years,wasrecognizedin1917骨髓的造血機(jī)制紅細(xì)胞粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞血小板T淋巴細(xì)胞B淋巴母細(xì)胞淋巴結(jié)胸腺巨核細(xì)胞原粒細(xì)胞中幼粒細(xì)胞早期成紅細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞CSFEPO巨核細(xì)胞母細(xì)胞淋巴系干細(xì)胞全能造血干細(xì)胞EPOIL-3干細(xì)胞多能造血干細(xì)胞T淋巴母細(xì)胞B淋巴細(xì)胞晚期成紅細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞單核細(xì)胞自我復(fù)制CFU-GEMMBFU-ECFU-MegCFU-GMCFU-EoCFU-BaCFU-MastPro-B細(xì)胞Pro-T細(xì)胞淋巴細(xì)胞系干細(xì)胞CFU-ECFU-MCFU-GPre-T細(xì)胞Pre-B細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞紅細(xì)胞血小板單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞B細(xì)胞T細(xì)胞漿細(xì)胞巨噬細(xì)胞抗體巨核細(xì)胞TPOEPO造血干細(xì)胞的增殖分化造血干細(xì)胞G-CSFG-CSF基質(zhì)細(xì)胞ALLMMCLLLymphomasHematopoieticstemcellNeutrophilsEosinophilsBasophilsMonocytesPlateletsRedcellsMyeloidprogenitorMyeloproliferativedisordersAMLLymphoidprogenitorT-lymphocytesPlasmacellsB-lymphocytesna?vegerminalcenterMorphologyimmunologyT系急性淋巴細(xì)胞白血病B系急性淋巴細(xì)胞白血病伴髓系標(biāo)志的急性淋巴細(xì)胞白血病白細(xì)胞分化抗原白細(xì)胞（包括血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞等）在正常分化成熟的不同階段以及活化過(guò)程中在這些不同譜系（lineage）細(xì)胞胞漿或細(xì)胞膜表面出現(xiàn)或消失的標(biāo)記，參與機(jī)體重要的生理和病理過(guò)程。診斷白血病主要標(biāo)志：B-ALL: CD34,HLA-DR,CD19,CD10+/-,cCD79aT-ALL: CD34,CD38,CD7,CD2+/-,CD5+/-,cCD3AML: CD34,CD117,CD33,CD13,cMPO M3:CD34-,HLA-DR- M2:CD19+:t(8,21) M4/M5:CD14+ M6:GlyA+,CD71+ M7:IIb/IIIa(CD41,CD61)+Immunology亞型CD19CD34TdTCD10CylgSmIg急性早期B前體細(xì)胞白血病EarlyB-precursorALL++++--急性前B細(xì)胞白血病PreB-ALL+-/++++-急性B細(xì)胞白血病B-ALL+----/++臨床危險(xiǎn)度分組標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)危中危高危臨床危險(xiǎn)度分組標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)危組：必須同時(shí)滿足以下所有條件：1.年齡≥1歲且＜10歲；2.WBC＜50×109/L；3.潑尼松反應(yīng)良好（第8天外周血白血病細(xì)胞＜1×109/L）；4.非T-ALL；5.非成熟B-ALL；6.無(wú)t（9;22）或BCR/ABL融合基因；無(wú)t（4;11）或MLL/AF4融合基因；無(wú)t（1;19）或E2A/PBX1融合基因；7.治療第15天骨髓呈M1(原幼淋細(xì)胞＜5%)或M2（原幼淋細(xì)胞5%-25%），第33天骨髓完全緩解。臨床危險(xiǎn)度分組標(biāo)準(zhǔn)中危組：必須同時(shí)滿足以下4個(gè)條件：1.無(wú)t（9;22）或BCR/ABL融合基因；2.潑尼松反應(yīng)良好（第8天外周血白血病細(xì)胞＜1×109/L）；3.標(biāo)危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3（原幼淋細(xì)胞＞25%）或中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M1/M2；4.如有條件進(jìn)行微小殘留病（MRD）檢測(cè)，則第33天MRD＜10－2。同時(shí)至少符合以下條件之一：5.WBC≥50×109/L；6.年齡≥10歲；7.T-ALL；8.t（1;19）或E2A/PBX1融合基因陽(yáng)性；9.年齡＜1歲且無(wú)MLL基因重排。臨床危險(xiǎn)度分組標(biāo)準(zhǔn)高危組：必須滿足下列條件之一：1.潑尼松反應(yīng)不良（第8天外周血白血病細(xì)胞＞1×109/L）；2.t（9;22）或BCR/ABL融合基因陽(yáng)性；3.t（4;11）或MLL/AF4融合基因陽(yáng)性；4.中危誘導(dǎo)緩解治療第15天骨髓呈M3；5.第33天骨髓形態(tài)學(xué)未緩解（＞5％），呈M2/M3；6.如有條件進(jìn)行MRD檢測(cè)，則第33天MRD≥10－2，或第12周MRD≥10－3。TreatmentThefirstadvancewastheuseofa4-aminoantimetaboliteoffolicacidadrenocorticotrophichormonewasreportedtoinducepromptthoughbriefremissionsinpatientswithleukemia.A"totaltherapy"approach,devisedbyPinkelandcolleaguesatSt.JudeChildren'sResearchHospitalin1962TreatmentA"totaltherapy"approach,devisedbyPinkelandcolleaguesatSt.JudeChildren'sResearchHospitalin1962,consistedoffourtreatmentphases:remissioninduction,intensificationorconsolidation,therapyforsubclinicalcentralnervoussystem(CNS)leukemia(orpreventivemeningealtreatment),andprolongedcontinuationtherapyTreatmentMetabolicComplicationsHyperleukocytosisInfectionControlHematologicSupportAntileukemicTherapyprotocolRemissionInductionIntensification(Consolidation)TherapyContinuationTherapyTherapyoftheCNS(secondcancer,lateneurocognitivedeficits,andendocrinopathy)四、選擇治療方案的依據(jù)（一）初始誘導(dǎo)化療方案：VDLP（D）方案：長(zhǎng)春新堿（VCR）1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共4次，每次最大絕對(duì)量不超過(guò)2mg；柔紅霉素（DNR）30mg·m-2·d-1，每周1次，共2-4次；左旋門冬酰胺酶（L-asp）5000-10000u·m-2·d-1，共6-10次；潑尼松（PDN）45-60mg·m-2·d-1，d1-28，第29-35天遞減至停?；蛘逷DN45-60mg·m-2·d-1，d1-7，地塞米松（DXM）6-8mg·m-2·d-1，d8-28，第29-35天遞減至停。PDN試驗(yàn)d1-7,從足量的25%用起，根據(jù)臨床反應(yīng)逐漸加至足量，7天內(nèi)累積劑量>210mg·m-2，對(duì)于腫瘤負(fù)荷大的患者可減低起始劑量（0.2-0.5mg·kg-1·d-1），以免發(fā)生腫瘤溶解綜合征，d8評(píng)估。（二）緩解后鞏固治療：1.CAM方案:環(huán)磷酰胺（CTX）800-1000mg·m-2·d-1，1次；阿糖胞苷（Ara-C）75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-巰基嘌呤（6-MP）60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危組患者重復(fù)一次CAM方案。2.mM方案：大劑量甲氨喋呤（MTX）3-5g·m-2·d-1,每?jī)芍?次，共4-5次；四氫葉酸鈣（CF）15mg·m-2，6小時(shí)1次，3-8次，根據(jù)MTX血藥濃度給予調(diào)整；6-MP25mg·m-2·d-1,不超過(guò)56天，根據(jù)WBC調(diào)整劑量。上述方案實(shí)施期間需要進(jìn)行水化、堿化。（三）延遲強(qiáng)化治療：1.VDLP（D）方案：VCR1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共3次，每次最大絕對(duì)量不超過(guò)2mg；DNR或阿霉素（ADR）25-30mg·m-2·d-1，每周1次，共1-3次；L-asp5000-10000u·m-2·d-1，共4-8次；PDN45-60mg·m-2·d-1或DXM6-8mg·m-2·d-1，d1-7，d15-21。2.CAM方案:CTX800-1000mg·m-2·d-1，1次；Ara-C75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-MP60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危組患者插入8周維持治療（即用8周6-MP+MTX方案，具體方案見下）。中危組患者重復(fù)一次上述VDLP（D）和CAM方案。（四）維持治療方案：1.6-MP+MTX方案：6-MP50mg·m-2·d-1，持續(xù)睡前空腹口服；MTX15-30mg·m-2，每周1次，口服或肌注，持續(xù)至終止治療（男2.5-3年，女2-2.5年）。根據(jù)WBC調(diào)整方案中的藥物劑量。2.VD方案（6-MP+MTX方案期間每4-8