腎癌靶向藥物治療專家共識(shí)16個(gè)要點(diǎn)

腎癌靶向藥物治療專家共識(shí)16個(gè)要點(diǎn)專家共識(shí)1腎癌新輔助靶向藥物治療適應(yīng)證和方案的合理化選擇靶向藥物術(shù)前治療已經(jīng)被越來(lái)越多地用于腎癌患者的治療探索，有助于腫瘤退縮／降期，為手術(shù)創(chuàng)造更多機(jī)會(huì)。但由于尚缺乏大樣本前瞻性臨床證據(jù)，靶向新輔助治療的臨床應(yīng)用尚需謹(jǐn)慎，并嚴(yán)格篩選患者。專家討論后認(rèn)為腎癌患者如存在以下特征可能是采用靶向新輔助治療的適應(yīng)證人群：必須行保留腎單位手術(shù)但存在技術(shù)難度者；需要縮小腫瘤體積或需縮短下腔靜脈瘤栓長(zhǎng)度，以利于完整切除腫瘤者；腫瘤體積巨大，侵犯鄰近臟器難以切除者。未來(lái)是否有新的藥物在新輔助治療方面發(fā)揮更大的作用，值得期待專家共識(shí)2高危腎癌術(shù)后靶向藥物治療適應(yīng)證和方案的合理化選擇目前研究的數(shù)據(jù)表明，足劑量的靶向藥物輔助治療在某些高危人群中可能改善DFS。但是，尚未有研究明確靶向藥物治療能夠顯著提高患者DFS與總生存期（OS）。美國(guó)藥品管理局批準(zhǔn)舒尼替尼用于腎切除術(shù)后高危腎癌患者的輔助治療。專家組不推薦常規(guī)使用靶向藥物輔助治療腎切除術(shù)后高危腎癌患者，但針對(duì)高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者如病理高分級(jí)、高分期T3期患者等可考慮使用靶向藥物輔助治療專家共識(shí)3轉(zhuǎn)移性腎癌靶向藥物適應(yīng)證及方案合理化選擇目前靶向治療的基本原則是：一線治療方面，對(duì)于低中危的晚期腎癌患者，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼是首選；二線治療方面，首先考慮既往的一線治療及其療效，如一線接受了細(xì)胞因子治療，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼均有最高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，而對(duì)于一線治療接受了索拉非尼或舒尼替尼治療，依維莫司具有較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)此序貫TKI治療也是一項(xiàng)很好的治療選擇。三線治療方面，如果既往TKI序貫治療，三線治療選擇依維莫司，如果既往二線接受依維莫司治療，三線應(yīng)考慮TKI序貫治療。當(dāng)然，最終合理化的選擇應(yīng)該根據(jù)每位患者病理情況、分級(jí)分期、危

險(xiǎn)評(píng)分、治療效果和不良反應(yīng)情況綜合考慮專家共識(shí)4特殊人群由于卡博替尼目前并未在中國(guó)上市，腎非透明細(xì)胞癌(其他病理類型如乳頭狀腎細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌、集合管癌等)患者首選參加臨床研究，其次使用舒尼替尼或依維莫司，對(duì)于具有不良預(yù)后特征的患者首選依維莫司。而其他靶向藥物雖然缺少直接的大樣本皿期臨床研究支持，但均對(duì)腎非透明細(xì)胞癌有一定效果目前沒(méi)有研究指出針對(duì)高齡轉(zhuǎn)移性腎癌患者的個(gè)性化靶向用藥選擇，但對(duì)高齡人群專家組建議可選擇副作用相對(duì)較小的靶向藥物腎癌伴肉瘤分化預(yù)后相對(duì)于其他非透明細(xì)胞類型腎癌更差，目前沒(méi)有能顯著提高生存獲益的靶向藥物，藥物選擇可參照腎非透明細(xì)胞癌方案，未來(lái)聯(lián)合治療可能是治療該類患者的一個(gè)方向?qū)＜夜沧R(shí)5生化指標(biāo)評(píng)估為保證靶向藥物治療的安全性和持續(xù)性，建議患者在接受治療前完善血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等檢查、在治療后2?4周復(fù)查以上檢查。一方面，血液學(xué)指標(biāo)可能作為患者預(yù)后情況的參考；另一方面，可根據(jù)血液學(xué)不良反應(yīng)情況調(diào)整靶向藥物治療的劑量和方案來(lái)獲得最大化臨床獲益。后續(xù)隨訪期間應(yīng)每1-2個(gè)月對(duì)血生化指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)及復(fù)查專家共識(shí)6影像指標(biāo)評(píng)估對(duì)靶向病灶每3個(gè)月進(jìn)行復(fù)查，能及時(shí)判斷靶向藥物的療效及患者的病情。靶向病灶的評(píng)判主要可以參照RECIST1.1，同時(shí)可以結(jié)合Choi標(biāo)準(zhǔn)、MASS標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行綜合判斷。應(yīng)針對(duì)不同器官部位的病灶選擇最合適的影像學(xué)檢查方法所百靶輛址消先，全部病理淋巴第括配絡(luò)節(jié)即乍靶結(jié)節(jié)》.虹肖隹曲盞臧步至€10nun検弟迴展il'l"rj舉検弟迴展il'l"rj舉個(gè)實(shí).童研究過(guò)程甲所有?的靶霜tta徑Z和的址不直為寒脫.直往甸相對(duì)北U1I至步躅洲就恆曲比就以咯握植為冬!I,，除此之外.必鎖帶足l'l^利的電肝值琳加至少5“““fJlSL-亍或宴午新制址也視青僅H進(jìn)屈》IHlti聯(lián)肅小耳忙％或腫增軒度(H?)W小：叮；墟.尢育愛鶴釗:.去直不可M址病灶的腫獅朋線用允序巾％，良密寶坐北崩符合PR標(biāo)庖川1現(xiàn)新址疝迷:如們航內(nèi)結(jié)節(jié)戒e專家共識(shí)7手-足綜合征和皮膚毒性的處理手-足綜合征（hand-foot-syndrome,HFS）HFS和皮膚毒性反應(yīng)應(yīng)以預(yù)防為主出現(xiàn)I級(jí)癥狀（無(wú)痛性輕微皮膚改變或皮膚炎癥）時(shí)，建議在繼續(xù)保濕、去角質(zhì)（20%?40%尿素軟膏、6%水楊酸軟膏或含蘆薈軟膏）的同時(shí)，密切觀察皮損變化，維持原靶向藥物治療劑量若出現(xiàn)口級(jí)癥狀（痛性皮膚改變，如剝脫、水泡、出血、水腫等），采取I級(jí)措施同時(shí)，可考慮在出現(xiàn)疼痛情況下使用含0.05%氯倍他索軟膏或2%利多卡因，必要時(shí)進(jìn)行靶向藥物劑量調(diào)整若出現(xiàn)皿級(jí)皮膚癥狀（重度皮膚改變，伴疼痛，影響個(gè)人日常生活），貝燉中止靶向治療1-2周，必要時(shí)請(qǐng)皮膚科會(huì)診，改善皮膚癥狀恢復(fù)至0?I級(jí)，方可考慮恢復(fù)靶向藥物的使用專家共識(shí)8心血管不良事件的處理高血壓靶向藥物治療前需要對(duì)患者進(jìn)行教育，告知血壓升高風(fēng)險(xiǎn)、血壓監(jiān)測(cè)和記錄。服用靶向藥物期間患者應(yīng)告知醫(yī)生高血壓病史及同時(shí)使用的其他藥物，治療期間將血壓控制在140/90mmHg以下，最好選用ACEI或ARB類藥物。避免應(yīng)用抑制CYP3A4的鈣離子拮抗劑，以免產(chǎn)生藥物間相互作用，如果需要與影響CYP3A4的藥物同時(shí)給藥，貝應(yīng)考慮調(diào)整藥物劑量。如患者合并有基礎(chǔ)高血壓，可以考慮ACEI/ARB類藥物，聯(lián)合利尿劑使用時(shí)警惕脫水及電解質(zhì)紊亂，65歲以上老年患者可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓控制在150mmHg以內(nèi)心力衰竭LVEF下降在使用TKI藥物治療的患者中并不罕見，但其中僅有9.7%的患者LVEF下降〉10%,絕大多數(shù)患者的LVEF下降都在用藥的第一個(gè)周期出現(xiàn)；可以在密切監(jiān)測(cè)心功能變化的情況下維持的TKI藥物治療。如果患者雖未出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀但伴有LVEF低于50%和（或）比基線下降20%,則需中斷或減量治療；如果出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀貝需終止治療專家共識(shí)9血液學(xué)不良事件的處理骨髓抑制的表現(xiàn)通常發(fā)生在治療的第2-4周，因此接受靶向治療期間需要密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)對(duì)于血小板減少，可采取常規(guī)升血小板治暫停靶向治療1-2度(1.0J09/L-正常值下限)中性粒細(xì)胞減少無(wú)需減少靶向藥物用量，3-4度中性粒細(xì)胞減少(v1.0x109/L)伴發(fā)熱或感染應(yīng)停藥，直至中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)至1度以下或基線水平，隨后靶向藥物劑量減少后重新開始治療；若白細(xì)胞減少2度(v3.0x109/L)及以上給予升白藥物，皮下注射,1次/d,直至白細(xì)胞升至正常針對(duì)貧血不良反應(yīng)，若患者出現(xiàn)頭暈、視物模糊、氣促或其他貧血癥狀時(shí)應(yīng)予以重視，必要時(shí)給予維生素B12和鐵劑。對(duì)于嚴(yán)重貧血可注射重組人促紅細(xì)胞生成素或輸血治療專家共識(shí)10胃腸道癥狀不良事件的處理腎癌靶向治療出現(xiàn)的胃腸道癥狀，通常不需要減低劑量或中斷治療，給予合適的合并藥物即可控制并減輕出現(xiàn)的不良反應(yīng)。出現(xiàn)惡心、嘔吐等可采取相應(yīng)常規(guī)處理，如少量飲水和進(jìn)食、進(jìn)流質(zhì)，同時(shí)適當(dāng)給予止吐治療，如胃復(fù)安和普魯苯辛，而強(qiáng)效止吐藥如5-HT3受體阻滯劑因可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，在使用時(shí)需慎重。腹瀉處理中也強(qiáng)調(diào)藥物與非藥物聯(lián)合使用。臨床經(jīng)驗(yàn)提示飲食調(diào)整，如增加水果和蔬菜，補(bǔ)充纖維以及大米都能減輕腹瀉。藥物治療方面，如蒙脫石散和洛哌丁胺(易蒙停)等對(duì)靶向治療引起的腹瀉也有一定效果專家共識(shí)11肝功能不良的處理在靶向治療前檢測(cè)血清肝功能指標(biāo)。在治療后1次／月，必要時(shí)間隔2周時(shí)加查一次，以及有臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)。第4個(gè)月之后，應(yīng)繼續(xù)定期監(jiān)測(cè)。轉(zhuǎn)氨酶＞3xULN和v8xULN可繼續(xù)治療，1次/周監(jiān)測(cè)肝功能直至轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)至1級(jí)或基線；轉(zhuǎn)氨酶＞3xULN和總膽紅素＞2xULN應(yīng)停止治療，且對(duì)患者持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，直至氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)至1級(jí)或基線；若轉(zhuǎn)氨酶水平＞8xULN應(yīng)立即停止治療，糾正肝功能后考慮其他靶向藥物專家共識(shí)12甲狀腺功能減退或亢進(jìn)需要定期復(fù)查甲狀腺功能，建議每個(gè)周期治療開始前和結(jié)束時(shí)行甲狀腺功能檢查，注意鑒別乏力等甲狀腺功能減退早期可見的一般癥狀。出現(xiàn)甲狀腺功能減退后的處理：采用甲狀腺激素替代治療；及時(shí)咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)生；對(duì)激素替代治療有效的患者無(wú)需調(diào)整劑量專家共識(shí)13蛋白尿的處理蛋白尿多為可逆，大部分無(wú)癥狀。治療前應(yīng)了解患者有無(wú)蛋白尿病史。若果尿常規(guī)顯示蛋白尿大于1+,可進(jìn)一步進(jìn)行24h尿蛋白檢查若尿蛋白＜2g/24h,可按原劑量繼續(xù)用藥若尿蛋白含量＞2g/24h,應(yīng)當(dāng)暫停用藥，并重新收集24h尿液，復(fù)查蛋白和肌酐清除率，直至尿蛋白＜2g/24h后恢復(fù)治療，或者減量、更改給藥方案血清白蛋白水平也是評(píng)估尿蛋白是否需要處理的重要參考指標(biāo)，必要時(shí)可考慮激素治療專家共識(shí)13血糖血脂代謝異常的處理對(duì)使用mTOR治療的患者建議檢測(cè)基線的血糖血脂水平，并定期監(jiān)測(cè)。由mTOR引起的高血糖患者使用口服降糖藥物或胰島素，首選二甲雙胍。若患者腎功能不全，可考慮使用羅格列酮。由mTOR引起的高脂血癥患者伴有以下任意一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素：動(dòng)脈粥樣硬化、吸煙、高血壓、冠心病家史，應(yīng)當(dāng)考慮藥物干預(yù)?？煽紤]使用羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（如他汀類）治療。如存在禁忌證，可選擇其他藥物，包括膽汁酸螯合劑和膽固醇吸收抑制劑等。必要時(shí)請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)師會(huì)診專家共識(shí)14間質(zhì)性肺病的處理間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)為肺的非感染性、非惡性浸潤(rùn)特征（雷帕霉素衍生物相關(guān)的類效應(yīng)），通常發(fā)生在起始治療后2?6個(gè)月，可能是無(wú)癥狀或非特異性呼吸道癥狀和體征（如缺氧、胸腔積液、咳嗽或呼吸困難），這些癥狀通常是輕度至中度且可逆的，但也可能是嚴(yán)重的，甚至是致命的。一旦患者出現(xiàn)癥狀，考慮為間質(zhì)性肺炎，即使癥狀輕微，也應(yīng)該暫停使用依維莫司，給予糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)于分級(jí)為2/3級(jí)的患者，癥狀好轉(zhuǎn)后，依維莫司應(yīng)從最低劑量恢復(fù)使用，

如再次復(fù)發(fā)，應(yīng)停用依維莫司專家共識(shí)15疲勞和乏力的處理疲勞和乏力是腎癌靶向治療患者用藥過(guò)程的常見問(wèn)題。培唑帕尼及舒尼替尼一線治療患者中超過(guò)一半的患者可能出現(xiàn)該癥狀。輕度乏力及中度乏力需調(diào)整，重度乏力，明顯妨礙日?；顒?dòng)甚至危及生命時(shí)應(yīng)減量或停藥或由較低劑量重啟治療。需要鑒別乏力是否甲狀腺功能彳氐下、電解質(zhì)紊亂等引起，排除后可按照表2進(jìn)行處理表2腎癌靶向藥物治療所致患者乏力的臨床特征和處理嚴(yán)重程

度分級(jí)臨床特征藥物劑量調(diào)整建議嚴(yán)重程

度分級(jí)臨床特征藥物劑量調(diào)整建議輕度乏力無(wú)需調(diào)整輕度乏力無(wú)需調(diào)整中度乏力，部分日常活動(dòng)受限無(wú)需i周整中度乏力，部分日常活動(dòng)受限無(wú)需i周整蟲度乏力?明顯妨礙日?；顒?dòng)減屋或停純匚由較低劑屋重啟治療減量或停藥■由較低劑屋危及塵命減量或停藥■由較低劑屋專家共識(shí)15出血的處理給藥伊始并無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，當(dāng)發(fā)生昏厥等神經(jīng)學(xué)異常時(shí)，需考慮腦轉(zhuǎn)移以及腦出血的可能性；當(dāng)懷疑腦出血時(shí)，需立即進(jìn)行頭部CT等影像檢查。監(jiān)測(cè)生命體征、動(dòng)態(tài)掌握血液檢査（血紅蛋白、凝血參數(shù)）等檢査結(jié)果，出現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)減量、停藥或中止給藥并根據(jù)需要進(jìn)行止血、輸血等適宜的處置。