藥物制劑元素雜質(zhì)控制

藥物制劑元素雜質(zhì)控制藥物制劑組成復(fù)雜，在各種生產(chǎn)過程均可能引入元素雜質(zhì)，這些元素雜質(zhì)不僅可能影響藥效，還是影響藥品質(zhì)量安全的重要因素。根據(jù)國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議(InternationalConfereneeofHarmonization,ICH)發(fā)布的Q3D元素雜質(zhì)指南，分析元素雜質(zhì)在藥物制劑中的引入途徑及限度要求，發(fā)現(xiàn)元素雜質(zhì)在元素周期表中呈較規(guī)律分布，而元素雜質(zhì)存在的形態(tài)與其毒性有較大關(guān)系，旨在為藥品質(zhì)量監(jiān)控提供參考。國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議(ICH)Q3D元素雜質(zhì)指南是新藥制劑元素雜質(zhì)控制的質(zhì)量指南，旨在為新藥制劑和其賦形劑中元素雜質(zhì)的定性和定量控制提供全球性方針。根據(jù)《美國藥典》39和《歐洲藥典》9.0中相關(guān)金屬元素雜質(zhì)的通則，匯總這些指導性文件與ICHQ3D的不同之處。結(jié)果與結(jié)論：Q3D主要包括潛在元素雜質(zhì)的安全性評價類別，元素雜質(zhì)的風險評估和控制，日允許暴露量(PermittedDailyExposure,簡稱PDE)與濃度限度之間的轉(zhuǎn)換。元素雜質(zhì)的風險評估應(yīng)考慮潛在元素雜質(zhì)的來源和藥物服用方式，將特定元素雜質(zhì)水平與PDE進行比較，評價該元素在藥品中存在的可能性。經(jīng)風險評估需要進行控制的元素雜質(zhì)，可以根據(jù)藥物服用劑量和PDE用3種方法設(shè)定元素濃度限度，這有利于幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)通過風險評估來決定對哪些元素進行額外控制，從而有效保障藥品質(zhì)量。?元素雜質(zhì)PDE標準〔每日允許暴露量)Se 2A 170 85 140V 2A 120 12 L2Ag 2B 170 35 65Au 2B 130 130 1.3一、 藥物制劑中元素雜質(zhì)的來源藥物制劑組成復(fù)雜，包括原料藥、輔料、催化劑等，組成各組分的無機元素種類雜多，一部分直接或間接參與人體的各種生理生化過程從而影響藥品活性，如鈣、鎂、鈉、鉀、鋅、鐵等另一部分對藥效無益甚至會產(chǎn)生毒性反應(yīng)影響藥品質(zhì)量，即為元素雜質(zhì)。國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議(InternationalConferenceofHarmonization，ICH)于2014年12月，發(fā)布Q3D元素雜質(zhì)指南，并于2019年3月進行了最新修訂該指南對元素雜質(zhì)的分類、風險、濃度限度等進行了詳細評估，旨在為新藥制劑和其賦形劑中的元素雜質(zhì)的定性和定量控制提供指導方針，并為元素雜質(zhì)建立了允許日暴露量(PermittedDailyExposure，PDE)本文總結(jié)了與藥品質(zhì)量安全緊密相關(guān)的元素雜質(zhì)在化學元素周期表中的分布，分析了這些元素雜質(zhì)在藥物制劑中的引入途徑及限度要求，列舉了部分元素雜質(zhì)在不同形態(tài)的同一元素與人體健康的關(guān)系，旨在為藥物制劑中元素雜質(zhì)的監(jiān)測和藥品質(zhì)量控制提供科學指導。二、 藥物制劑元素雜質(zhì)分類藥物制劑的元素雜質(zhì)包括各組分中可能引入的部分人體必需的微量元素以及部分尚未發(fā)現(xiàn)存在于人體內(nèi)的金屬元素，如鎘、汞、鉛、鈀等。與生命體有關(guān)的金屬元素僅有十幾種，在生物體內(nèi)相對含量較低，屬于“微量元素”，如錳、鈷、銅、鎳、鉻等，這些元素在化學元素周期表中呈規(guī)律分布，主要是第三、四周期的堿金屬、堿土金屬和第四周期過渡金屬。人體必需的微量元素在正常體內(nèi)都有其規(guī)定的相對含量，如鉻與葡萄糖代謝及胰島素分泌有關(guān)，在一般成年人體內(nèi)約含6mg，鉆是維生素B12的中心金屬離子并參與多種酶的催化過程，在一般成年人體內(nèi)約含1.1?1.5mg;而對于人體尚未發(fā)現(xiàn)的金屬元素，一旦進入體內(nèi)，即使在極微量的情況下也能通過配位鍵與氨基酸或蛋白酶等緊密結(jié)合，從而影響生命體的正常生理過程。根據(jù)元素對人體的毒性大小及在藥物制劑中出現(xiàn)的可能性，ICHQ3D將元素雜質(zhì)分為三類。第一類，對人體毒性較大，在所有給藥途徑中都必須進行檢測并限制使甩第二類，包括2A類和2B類,2A類在藥物制劑中出現(xiàn)的概率較高，在所有給藥途徑中均須進行檢測，2B類在藥物制劑中出現(xiàn)的概率較低，故無需檢測，若在原料藥、輔料等生產(chǎn)過程有意添加則需檢測;第三類，口服給藥對人體毒性較低，只需對注射給藥及吸入給藥途徑中進行檢測。由于藥物制劑在原料藥、生產(chǎn)等過程引入過量或有毒形態(tài)的元素雜質(zhì)，均會對生命體產(chǎn)生重大影響，故為保證藥品質(zhì)量安全，須控制藥物制劑中元素雜質(zhì)的控制閾值為該元素PDE的30%。三、各類元素雜質(zhì)在化學元素周期表的分布及引入途徑化學元素周期表目前包括118種化學元素，根據(jù)原子序數(shù)由小到大排列成表，共有7個橫行為7個周期，有18個縱列為18個族，每種元素均有其獨特的結(jié)構(gòu)組成及理化性質(zhì)，同一族中元素性質(zhì)相似，包括堿金屬元素、堿土金屬元素、過渡元素、主族金屬元素、類金屬元素、非金屬元素、鹵素及稀有氣體。元素雜質(zhì)在化學元素周期表中主要分布于第四、五、六周期的過渡元素、主族金屬元素、類金屬元素和非金屬元素，另有少部分堿金屬元素、堿土金屬元素。1、過渡元素過渡元素的原子半徑較大，具有可變的氧化態(tài)和較好的配位性能，可以多樣的配位形式與人體內(nèi)的酶或蛋白質(zhì)結(jié)合影響生理過程°ICHQ3D將16種過渡元素定為元素雜質(zhì)，其中位于第三過渡系的元素雜質(zhì)由于原子半徑更大，離子性降低而不易代謝，易在體

內(nèi)蓄積，毒性更大，如鎘、汞對人體有劇毒，可造成腎臟、生殖系統(tǒng)等損傷，為第一類元素雜質(zhì);而位于第一過渡系的釩、鉻、鈷、鎳、銅、鉬是人體必需的微量元素，但由于其不同的存在形態(tài)或含量對人體產(chǎn)生的影響不同，亦歸屬為元素雜質(zhì)。過渡元素雜質(zhì)引入藥物制劑的途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量（PDE）見表1。（鋇）及另外3（鋇）及另外3種主族金屬元素（錫、鉈、鉛）定為元素雜質(zhì)，其中錫也元議兀雅薙歴仔奠口戲PBE卩國R4牽炭引a連桂誓Cd第4聲，Ihl搖第一類51a埔料【如謂醛氫二洱.甘JBfiJ.盛乙二醉匚主嚴fiS：JP艇丙i&HI.硅脛?裝囲密閉客時也西從範?腔砂畀汞颶姨閤也JJR族曲一援鋤a1簡料（如謹堿氫二陽.甘iSfiJ,鼠己二酢〕，主產(chǎn)沒儲?抑境丙JtJh.題電蕓首，爭第23位】VH3LK)1.01生嚴迓釦列國再坷瑟我出爭引，艷聞容舉知膠劉等怙皿?37?'可篠2曲50s3生產(chǎn)設(shè)備1細寶兩塢壯，陂禺牡目j,盍閉賓捲■:棚盼賽：晉fl)Ni臥婁□的2D5劣膽（如廿蘭茴）優(yōu)產(chǎn)迎啟■:如聚丙豁龍，宦転滾諜皆，不國F器具：密閉密寒i扯船暮：穿第44血IDS2U類JIJDW1需時仏制惑2H先1U0：101?Pd菱4$也，即瑋2B提100101*Ak第齊位，|理ZB奧]%in7S?fiS.wK曲】1常lfl1可厳海康科茁舍電使網(wǎng)的At化軒、鋤切產(chǎn)垃理引入5877^1、■越2H類1UU1111範馬性"HJ版2H黑1U0ru1金Su3970血TR除邛類mmo1曲11第il忖，\1H醫(yī)第三類打nonIIIXI3匚;\第為趾1H施第三謹vim出111劃可謹生產(chǎn)過程與役吐售存舟輛申號爭淨d“”L主族金屬元素ICHQ3D將1種堿金屬（鋰）、1種堿土金屬2、衷i過渡元未祭質(zhì)的引入遼徑換在不同給藥逸徑前允許日塞匪屋9両）氐誼TabtrELntriNJDcthxi3譽ofIcmilknelameiLW弧inLpuriu^^曲h」thidi嚴山kiteddmU凸卜閭“"iFDLpiudilhimmuL占\A創(chuàng)lininilJaLhti是人體必需的微量元素。鉛是一種對人體毒性極大的元素，可損害神經(jīng)、消化和心血管等多個系統(tǒng)為第一類元素雜質(zhì)。主族金屬元素雜質(zhì)引入藥物制劑的途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量（PDE）見表2。生：扌旗盤底元察秦戍的引人建徑及在不冋給藥途住的比許R冢需甲>1?|7)T-uIjUj2JELiiu>.lurii>.iii詁嗎ufnuiiu竺勺卍卩ini.tiilrLik-n^ntr此itijpuinks：u￡hJliuii|H-riniih-iJ>.LiK時那h七un"PUEiniliffHEHEii IJbilmini^lniliEjfk元矣睜段磺元稅酣墨—元矣睜段磺元稅酣墨—"a財天〕31R釗Pb卒釗Pb卒82位，WA庶第一英毎TI第創(chuàng)1立.■A唳胡；此1A族胡三熒3、—r'Jurt^'6-ir■—類金屬元素砷（As）:位于化學元素周期表中第33位，A族元輛科『如專岐氫二殲、性3￡腫.授乙二?）.生產(chǎn)也畫〔如旣兩爍孫、硅脫灌裝也，空閉密器腳西林敝.展可堆在氏叫藥、鞘屛尋生產(chǎn)世趕冉煙科埒卻H甘背肅）'I產(chǎn)迢昔：如玨般難裝管［寫r——素，砷是人體必需的微量元素，但由于砷在體內(nèi)會蓄積，過量的砷會引發(fā)心血管系統(tǒng)疾病或癌癥等，因此將砷定為第一類元素雜質(zhì)，可能通過輔料(如磷酸氫二鉀、甘露醇、聚乙二醇)、生產(chǎn)設(shè)備(如聚丙烯瓶硅膠灌裝管、玻璃器具)、密閉容器(如西林瓶、膠塞)等引入藥物制劑ICHQ3D指出砷在不同給藥途徑中允許日暴露量(PDE)分別為:口服給藥為15pg/天，注射給藥為15pg/天，吸入給藥為2pg/天。銻(Sb):位于化學元素周期表中第51位，A族元素，其口服毒性較低，為第三類元素雜質(zhì)，其可能引入藥物制劑的途徑與砷相似，ICHQ3D指出銻在不同給藥途徑中允許日暴露量(PDE)分別為:口服給藥為1200pg/天，注射給藥為90pg/天，吸入給藥為20pg/天。4、非金屬元素硒(Se):位于化學元素周期表中第34位，A族元素，是人體必需的營養(yǎng)元素之一，但若超過營養(yǎng)規(guī)定的水平就會造成中毒。其在藥品中出現(xiàn)的可能性較低，為2B類元素雜質(zhì)，可能在原料藥、輔料等生產(chǎn)過程引入藥物制劑，ICHQ3D指出硒在不同給藥途徑中允許日暴露量(PDE)分別為：口服給藥為2pg/天，注射給藥為80pg/天，吸入給藥為130pg/天。四、元素雜質(zhì)分析及控制討論藥品質(zhì)量不僅與元素雜質(zhì)的總量有關(guān)，也與元素雜質(zhì)的存，在形態(tài)有關(guān)即同一元素在不同的價態(tài)或不同的分子組成形態(tài)時，其有效性或毒性不同，這主要由于化學元素周期表中各個元素的電子層排列方式不同影響穩(wěn)定性造成。例如，釩是人體必需的微量元素，金屬釩的毒性極低，但無機釩化合物卻具有較高毒性，并且五價釩化合物的毒性遠遠大于三價釩化合物;鉛是一種有劇毒的重金屬元素，其毒性大小與化學形態(tài)的關(guān)系表現(xiàn)為:毒性大小烷基鉛化合物〉無機鉛化合物〉金屬鉛，烷基鉛化合物中毒一般是急、性中毒，嚴重影響神經(jīng)系統(tǒng)并可能導致死亡;汞的毒性大小與化學形態(tài)的關(guān)系表現(xiàn)為：毒性大小有機汞化合物〉無機汞化合物〉單質(zhì)汞，有機汞化合物能造成人體神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)的永久性損失，但有機汞化合物極少在藥物中出現(xiàn)，無機汞化合物主要通過二價汞離子與含硫氨基酸配位結(jié)合導致蛋白質(zhì)變性而影響人體生理過程，故在元素雜質(zhì)檢測時一般根據(jù)Hg2+。所以，研究元素雜質(zhì)的存在形態(tài)對藥品質(zhì)量監(jiān)控同樣重要。目前測定元素雜質(zhì)最常用的手段為利用電感耦合等離子體－質(zhì)譜法（ICP－MS）或電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP－AES）來檢測多種元素雜質(zhì)，利用原子吸收光譜法（AAS）來檢測單一的元素雜質(zhì)。我國于2017年6月批準加入ICH，國家藥品監(jiān)督管理部門與國際接軌，發(fā)布了《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》，其中明確提出要求按照ICHQ3D的規(guī)定對原料藥、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)進行控制和評估。國家藥典委員會在“《中國藥典》2020年版四部通則征求意見稿（第三批）”中的元素雜質(zhì)限度和測定指導原則章節(jié)指出按照ICHQ3D對化學藥品中的元素雜質(zhì)進行限度控制并明確規(guī)定了適用范圍，提供了元素雜質(zhì)限度的確認方法及控制辦法等。五、元素雜質(zhì)風險評估USP創(chuàng)建了一個考慮24種元素的風險評估表格。這些元素是USP<232>中列出的15種元素，加上其他9種元素，并根據(jù)毒性和出現(xiàn)在藥品中的可能性將其分為以下幾類：1、2A、2B和3。表1是基于不同的攝入途彳「一一口服、注射或吸入，進行風險評估時需要考慮的元素種類。在評估中，如果某個元素是在生產(chǎn)過程中被有意添加的，那么制造商必須對其進行檢測。如果元素并非有意添加的，則無需進行風險評估。由于可能的環(huán)境影響，砷、鎘、鉛和汞必須進行檢測。對需要測試的元素雜質(zhì)進行評估是控制成本的重要步驟。當進行元素雜質(zhì)測試時，每個元素必須根據(jù)其特定的分析風險和挑戰(zhàn)分別進行考查。如果一個元素不是有意地添加到產(chǎn)品中的，則可根據(jù)藥物的類型和其攝入方式來判斷其是否需要進行測試。銅就是一個這樣的元素，如果在生產(chǎn)過程中沒有使用，則只需對吸入和注射用藥進行測試。每個元素都有自己的一系列潛在問題，例如，當測試汞時，必須添加金，如果同時也需要對金進行測試，就不能使用相同的樣品制備方法。又如