甲氧聚二醇重組人促紅素注射液-藥品臨床應(yīng)用解讀

甲氧聚二醇重組人促紅素注射液一、藥物基本信息通用名：甲氧聚二醇重組人促紅素注射液藥物分類：處方藥，治療用生物制品7類注冊(cè)規(guī)格：50μg、75μg、100μg、120μg、150μg/0.3ml適應(yīng)癥：本品適用于治療因慢性腎臟病引起的貧血，且正在接受紅細(xì)胞生成刺激劑類藥品治療的患者1用法用量：起始治療需要在專業(yè)的醫(yī)療人員監(jiān)督下進(jìn)行，起始劑量應(yīng)根據(jù)患者換藥前每周的促紅細(xì)胞生成素（依泊汀α或依泊汀β）或達(dá)依泊汀α的用藥劑量進(jìn)行換算，每月1次靜脈或皮下給藥1中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：2018年4月批準(zhǔn)上市目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無(wú)同通用名藥品全球首個(gè)上市國(guó)家地區(qū)及上市時(shí)間：歐洲（2007年）疾病基本情況：我國(guó)約有9500萬(wàn)慢性腎臟病患者，腎性貧血為CKD功能失代償期主要并發(fā)癥之一。每年約30萬(wàn)CKD患者進(jìn)展至終末期腎病需要透析，目前在透患者近百萬(wàn)，絕大部分人患有貧血。不同階段的貧血率為：血液透析患者>95%，腹膜透析患者>80%。3期非透析患者貧血率為10%，4期非透析患者貧血率為>50%，5期非透析患者貧血率為>75%。腎性貧血患者較常規(guī)貧血難以糾正，患者乏力嚴(yán)重，生活質(zhì)量低下。同疾病治療領(lǐng)域內(nèi)或藥理作用藥品上市情況：腎性貧血在國(guó)內(nèi)醫(yī)保目錄內(nèi)主要治療藥物為缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI，如羅沙司他膠囊，每周三次口服）和紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA，如rhuEPO即EPO-α、EPO-β，每周需注射2~3次；達(dá)依泊汀α，糾正期每周一次，維持期每1-2周一次）。本品通過(guò)延??漿半衰期，?幅降低給藥頻率，縮短?每月?次1，年注射次數(shù)從156次最多可減少?12次，是目前真正意義上的長(zhǎng)效制劑，?幅降低醫(yī)護(hù)?員?作時(shí)間，提?患者依從性。目錄內(nèi)腎性貧血治療藥品：羅沙司他膠囊、重組人促紅素注射液（短效）、達(dá)依泊汀α注射液（中效）目錄內(nèi)參照藥品建議：羅沙司他膠囊（羅沙司他是該治療領(lǐng)域內(nèi)臨床應(yīng)用最廣泛的目錄內(nèi)藥品，2022年銷售金額14.6億元，市場(chǎng)份額較高。）1.甲氧聚二醇重組人促紅素注射液說(shuō)明書(shū)1、藥品說(shuō)明書(shū)收載的安全性信息1不良反應(yīng)：常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓，不常見(jiàn)的不良反應(yīng)為血管通路血栓癥、頭痛，其他不良反應(yīng)的發(fā)生頻率均屬罕見(jiàn)禁忌：高血壓控制不佳的患者；對(duì)本品活性成分或任何輔料成分過(guò)敏的患者。注意事項(xiàng)：補(bǔ)鐵治療；藥物無(wú)效；純紅細(xì)胞再生障礙性貧血；血壓監(jiān)測(cè)；對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的作用；癲癇發(fā)作；嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等。藥物相互作用：臨床研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)美信羅與其它藥物之間的相互作用。2、國(guó)內(nèi)外臨床研究及上市后安全性概述：在完成最初的II期和III期臨床研究之后，自2007年獲批至今，已在歐洲、美國(guó)、日本等多國(guó)超過(guò)300萬(wàn)患者的臨床應(yīng)用中得到了良好的驗(yàn)證，更長(zhǎng)期的治療已經(jīng)證實(shí)甲氧聚二醇重組人促紅素和對(duì)照藥物之間的總體安全性相似2,3,4，其表現(xiàn)符合CKD研究人群特點(diǎn)。近五年無(wú)警告或撤市。安全性與對(duì)照藥物ESA相似2，3，4長(zhǎng)期心血管結(jié)局研究(MIRCERAPASS)顯示，與參考ESA相比，甲氧聚二醇重組人促紅素對(duì)全因死亡率和心血管事件安全性的影響相似。二、安全性甲氧聚二醇重組人促紅素注射液說(shuō)明書(shū)MacdougallIetal.,CJASN.2008;3(2):337-347(ARCTOS)/SulowiczWetal.,ClinJAmSocNephrol.2007;2:637-646(PROTOS)/LevinNWetal.,Lancet.2007;370:1415-1421(MAXIMA)/KlingerMetal.,AmJofKidneyDiseases.2007;50(6):989-1000(AMICUS)/RogerSD,LocatelliFetal.,NephrolDialTransplant.2011;26:3980–3986.(CORDATUS)LocatelliFetal.,AdvTher.2016;33:610–625LocatelliF,HannedoucheT,FishbaneS,etal.ClinJAmSocNephrol.2019;14(12):1701-1710國(guó)內(nèi)權(quán)威指南推薦最新《中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南（2021版）》1將CERA即甲氧聚二醇重組人促紅素列為腎性貧血推薦治療方案。指南第五部分（腎性貧血的治療）中明確指出：根據(jù)CKD患者Hb水平和臨床情況選擇ESAs種類，并決定ESAs初始治療劑量。具體劑量：……CERA：0.6μg/kg，每2~4周給藥1次。第三代ESA：CERA是一種化學(xué)合成的持續(xù)性EPO受體激活劑，其最大的特點(diǎn)是半衰期長(zhǎng)，皮下注射劑型及靜脈注射劑型的半衰期分別為133、130h。CERA每月1~2次皮下給藥維持透析患者Hb水平的療效相同，且安全性良好，能夠減少給藥次數(shù)，提高患者依從性，減少Hb變異度。長(zhǎng)效ESAs（達(dá)依泊汀α、CERA）皮下給藥療效與靜脈給藥相比療效相當(dāng)。采用預(yù)充式注射器注射使用方便并可減少污染。國(guó)際權(quán)威指南推薦改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）腎性貧血指南2對(duì)于Hb?平維持較為穩(wěn)定的患者為提?臨床資源利?，建議使?給藥間隔更?的ESA。其推薦對(duì)于非透析和透析CKD患者，CERA起始劑量分別為0.6mg/kg體重，每2周1次，皮下或靜脈給藥；對(duì)于非透析CKD患者，CERA起始劑量也可為1.2mg/kg體重，每4周1次，皮下給藥。中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南（2021版）改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）腎性貧血指南三、有效性臨床循證充分甲氧聚二醇重組人促紅素上市技術(shù)評(píng)審報(bào)告1中指出：支持本次申請(qǐng)的有效性數(shù)據(jù)來(lái)自9個(gè)國(guó)際和2個(gè)中國(guó)III期研究，其中4項(xiàng)研究涉及貧血的糾正治療（當(dāng)時(shí)未接受促紅素治療的CKD患者），7項(xiàng)研究涉及貧血的維持治療（當(dāng)時(shí)經(jīng)促紅素治療后換藥的CKD患者）。從研究結(jié)果看，從ESA轉(zhuǎn)換為甲氧聚二醇重組人促紅素對(duì)比ESA，療效相似。其療效與給藥途徑（IV或SC）、包裝（西林瓶或預(yù)充式注射器）、給藥方案（每2周或每4周）或之前應(yīng)用的ESA藥物（阿法依伯汀、EPO-β或達(dá)依泊汀α）無(wú)關(guān)。每月一次的用藥方案，可進(jìn)一步增大患者的方便性和依從性，因?yàn)榛颊呖稍诿吭峦惶旖邮芩幬?。?duì)于維持期用藥，慢性腎性貧血患者無(wú)論靜脈給藥或皮下給藥，每月給藥1次，均可以較好的維持血紅蛋白水平。改善貧血療效可靠甲氧聚二醇重組人促紅素在全面的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中表現(xiàn)出良好的療效、安全性和耐受性，自2007年獲批至2022年，已在歐洲、美國(guó)、日本等多國(guó)超過(guò)300萬(wàn)患者的臨床應(yīng)用中得到了良好的驗(yàn)證。療效確切：對(duì)比短效EPO，甲氧聚二醇重組人促紅素可以大幅降低給藥頻率，減少HB變異度2,3，穩(wěn)定維持血紅蛋白達(dá)標(biāo)。三、有效性甲氧聚二醇重組人促紅素注射液申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南（2021版）pinowitzetal.AmJNephrol.2008;28:280-289(RUBRA)四、創(chuàng)新性創(chuàng)新突破：甲氧聚二醇重組人促紅素是一種紅細(xì)胞生成素的高分子復(fù)合物，通過(guò)將一個(gè)線性甲氧基聚乙二醇分子（PEG）與EPO-β（EPO，RO2053859）進(jìn)行化學(xué)結(jié)合而得到的。和EPO相比，其和受體結(jié)合的速度較慢，而分離的速度較快，其體外的特異性活性有所降低，而體內(nèi)活性增加，而且半衰期也有明顯延長(zhǎng)。其經(jīng)靜脈（IV）或皮下給藥（SC）后的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特點(diǎn)為清除率低，分布容積小，消除半衰期長(zhǎng)達(dá)4至6天左右1。靜脈給藥后甲氧聚二醇重組人促紅素比重組人促紅素的半衰期長(zhǎng)15至20倍，比達(dá)依泊汀α長(zhǎng)5倍。甲氧聚二醇重組人促紅素是首個(gè)持續(xù)性EPO受體激活劑1，通過(guò)與骨髓干細(xì)胞上的促紅細(xì)胞生成素受體作用而刺激紅細(xì)胞生成，對(duì)其他人（血液性和非血液性）腫瘤細(xì)胞系無(wú)此作用，其獨(dú)特的藥理學(xué)特點(diǎn)意味著它更接近人體的自然促紅素反應(yīng)1，致癌的可能性極低。給藥間期大大延長(zhǎng)，給藥次數(shù)顯著下降：大幅減少給藥頻率，每名患者每年給藥次數(shù)可由156次減少至12次，相較短效和中效制劑全年可節(jié)省5-15倍醫(yī)護(hù)工作時(shí)間。兒童用藥：甲氧聚二醇重組人促紅素可靜脈注射用于血液透析兒童患者的維持期治療，已在美國(guó)獲得批準(zhǔn)2。更方便的給藥途徑：采用預(yù)充式注射器，使用更方便。同時(shí)可降低醫(yī)院整體成本，節(jié)省儲(chǔ)存空間，減少醫(yī)療垃圾，減少環(huán)境污染。JarschMetal.,Pharmacology.2008;81:63-69FDAapprovesMirceraforanemiaassociatedwithchronickidneydiseaseinpediatricpatientsondialysis|FDA五、公平性進(jìn)一步優(yōu)化腎性貧血治療方案?；荆耗I性貧血患者人數(shù)龐大1，治療周期長(zhǎng)，屬于重大公共衛(wèi)生事件。然而腎性貧血患者較常規(guī)貧血難以糾正，貧?患者（Hb＜105g/L）死亡率會(huì)增加5.27倍，??管住院率會(huì)增加2.18倍，嚴(yán)重影響患者?存質(zhì)量和預(yù)后。腎性貧血患者?數(shù)龐?，病程?，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，是醫(yī)保重點(diǎn)保障?群。腎性貧血發(fā)病機(jī)理和診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，衛(wèi)健委腎病專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標(biāo)中有明確目標(biāo)2。長(zhǎng)效促紅素是國(guó)內(nèi)外指南推薦的腎性貧血優(yōu)選治療藥物1,3，但目前我國(guó)醫(yī)保藥品目錄內(nèi)并無(wú)真正意義上的長(zhǎng)效促紅素，可進(jìn)一步優(yōu)化。甲氧聚二醇重組人促紅素療效、安全性明確，長(zhǎng)期臨床應(yīng)用循證充分，可有效改善現(xiàn)有治療方案的不足，提升腎性貧血治療達(dá)標(biāo)率的同時(shí)節(jié)約醫(yī)療資源。提高患者依從性4,5，降低臨床管理難度和現(xiàn)有給藥間期較短的藥物相比，長(zhǎng)給藥間期的藥物使用更方便，可能有助于提高腎性貧血患者治療的依從性及生活質(zhì)量治療簡(jiǎn)化而省時(shí)6，從而降低貧血治療的負(fù)擔(dān)，提高透析護(hù)理的整體質(zhì)量甲氧聚二醇重組人促紅素適應(yīng)癥明確且為注射制劑，且慢性腎病患者屬于醫(yī)院管理重點(diǎn)人群，不會(huì)出現(xiàn)濫用及超適應(yīng)癥，會(huì)降低臨床管理難度創(chuàng)新優(yōu)選，助力中國(guó)腎性貧血治療達(dá)標(biāo)甲氧聚二醇重組人促紅素是首個(gè)持續(xù)性EPO受體激活劑，是國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦優(yōu)選治療藥物1,3。中