心衰指南更新的若干思考

心衰指南

更新的若干思考

黃峻南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

主要內(nèi)容BNP/NT-proBNP可指導(dǎo)心衰治療“盡早和廣泛”應(yīng)用醛固酮拮抗劑調(diào)整利尿劑應(yīng)用的時(shí)間減慢心率成為治療新靶標(biāo)：推薦應(yīng)用伊伐布雷定關(guān)于改善代謝藥物的應(yīng)用關(guān)于中藥應(yīng)用的建議新型利尿劑托伐普坦

建議1：BNP/NT-proBNP

可用于指導(dǎo)心衰的治療心衰患者治療后BNP/NT-proBNP與基線相比下降達(dá)到或超過(guò)30%，表明治療奏效如未下降或下降未達(dá)標(biāo)甚至繼續(xù)走高，則表明治療效果不佳，應(yīng)繼續(xù)增強(qiáng)治療的力度。1.住院患者或加量有疑問(wèn)，考慮血漿BNP的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)2.BNP動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的療效中等質(zhì)量證據(jù)證實(shí)由BNP水平指導(dǎo)治療方案可以降低中期（9-15個(gè)月）的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。中等質(zhì)量證據(jù)證實(shí)BNP指導(dǎo)治療方案未減少死亡率、生活質(zhì)量或降低任何原因住院的風(fēng)險(xiǎn)。中等質(zhì)量證據(jù)顯示BNP水平指導(dǎo)治療方案，年齡低于75歲患者的死亡率可降低，年齡高于75歲患者沒(méi)有獲益。2010英國(guó)NICE指南：

BNP動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)探討NationalClinicalGuidelineCentre.ChronicHeartFailure:NationalClinicalGuidelineforAdultsinPrimaryandSecondaryCareAppendices(exceptE,F,G,M).London:NationalClinicalGuidelineCentre;2010.STOP研究：BNP指導(dǎo)的篩選和治療對(duì)左室功能障礙、心衰和心血管事件的長(zhǎng)期影響前瞻性、隨機(jī)對(duì)照。1374例，有心衰危險(xiǎn)因素，平均年齡64,7歲。由全科醫(yī)師治療。結(jié)果：采用BNP指導(dǎo)的長(zhǎng)期心衰治療可降低LVD、HF、CV事件發(fā)生率包括再住院率。LVD/HFCV事件BNP指導(dǎo)治療組5.3%22.3%對(duì)照組8.7%40.4%2013ACC,LedwidgeMBNP/NT-proBNP

能否指導(dǎo)心衰的治療？

2011年ESC會(huì)上報(bào)告一項(xiàng)薈萃分析：包括20項(xiàng)樣本量較大、以全因死亡率為終點(diǎn)，隨訪時(shí)間長(zhǎng)的RCT臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示：與臨床評(píng)估相比，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)BNP/NT-proBNP有益，全死亡和因心衰惡化再住院率均降低；抗心衰藥物（ACEI，β阻滯劑等）達(dá)到的劑量較大≥30％-40%是一個(gè)重要的指標(biāo)建議2：醛固酮拮抗劑

需“盡早和廣泛”應(yīng)用應(yīng)用范圍從NYHAⅢ-Ⅳ級(jí)擴(kuò)大至Ⅱ級(jí)。推薦等級(jí)：Ⅰa，A(依據(jù)EMPHASIS-HF)EMPHASIS-HF試驗(yàn)：結(jié)果主要復(fù)合終點(diǎn)（死亡和因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn))依普利酮組較安慰劑組顯著降低37%全因死亡率降低24%，全因住院率降低23%，因心衰住院率降低42%在各個(gè)亞紐中依普利酮對(duì)主要復(fù)合終點(diǎn)的有益影響，與整個(gè)研究完全一致慢性心衰治療的步驟第一步利尿劑（只要有液體滯留）第二步ACEI或β阻滯劑笫三步ACEI+β阻滯劑第四步：醛固酮拮抗劑如螺內(nèi)酯

適用于心功能NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)金三角慨念：ACEI＋β阻滯劑＋醛固酮拮抗劑推薦采用金三角慨念主張“盡早”和“廣泛”應(yīng)用醛固酮拮抗劑。盡早-是指在“黃金搭檔”后不論其療效，可立即加用廣泛-是指只要沒(méi)有禁忌癥（估計(jì)肌酐清除率≤30ml/min和血鉀≥5mmol/L），所有Ⅱ～Ⅳ級(jí)心衰患者（EF≤35%）均應(yīng)加用，且不需要等待ACEI和β阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量。治療早期合用這3種藥物局面，形成了一個(gè)“金三角”。推薦“盡早”和“廣泛”加用醛固酮拮抗劑，形成金三角的理由

有降低心衰死亡率的證據(jù)應(yīng)用的適應(yīng)證已擴(kuò)大至所有伴癥狀的（心功能NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)）心衰患者該藥與ACEI聯(lián)合療效與安全性均較好有降低心臟性猝死證據(jù)建議3：調(diào)整利尿劑應(yīng)用的時(shí)間2007中國(guó)指南強(qiáng)調(diào)：1.先用：消除液體滯留后再用ACEI、β阻滯劑(黃金搭擋)2.心須：否則療效差，不良反應(yīng)增加。局限性：延長(zhǎng)了治療時(shí)間，推遲了可降低死亡率藥物開(kāi)始的時(shí)間建議：輕度水腫、病情穩(wěn)定患者“黃金搭擋”和利尿劑同時(shí)應(yīng)用利尿劑和黃金搭檔同時(shí)用的

理由袢利尿劑作用強(qiáng)大，可以在數(shù)天內(nèi)顯著減輕水腫，這一時(shí)間較短，此時(shí)ACEI和β受體阻滯劑劑量又較低，一般不至于引起嚴(yán)重不良反應(yīng)隨液體滯留減輕，風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低，為患者贏得寶貴的時(shí)間，使黃金搭檔更早發(fā)揮作用。這一推薦是積極的，有臨床意義的。實(shí)際上，我國(guó)一些地方臨床醫(yī)師也是這樣做的，并無(wú)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加。

減慢心率成為慢性心衰治療新靶標(biāo)

建議4：推薦應(yīng)用伊伐布雷定

適應(yīng)證1.已應(yīng)用β受體阻滯劑?ACEI/或ARB，以及醛固酮拮抗劑，心率≥70次/分，可降低因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)(IIa，B)；

2.心率≥70次/分、不耐受β受體阻滯劑的患者，可降低因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱb，C）。15SHIFT試驗(yàn)：伊伐布雷定顯著降低

心血管死亡和因心衰惡化入院的風(fēng)險(xiǎn)Ivabradine劑量滴定至7.5mg，Tid，隨訪22.6個(gè)月主要復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡和因心衰惡化而入院SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.4030201000612182430隨訪時(shí)間（月）安慰劑組（n=937例）伊伐布雷定組（n=793例）HR=0.82P<0.0001累計(jì)事件發(fā)生率（%）結(jié)論:在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上

伊伐布雷定使心衰患者進(jìn)一步獲益012345SOLVD1991CIBISII1999SHIFT2010ACEI+BB+BBACEIs+ACEIs安慰劑組隨訪人群心衰死亡率(%/人年)+醛固酮拮劑伊伐布雷定建議5：關(guān)于改善代謝藥物的應(yīng)用

近2年曲美他嗪在心衰的主要證據(jù)年代雜志研究設(shè)計(jì)主要結(jié)果2012InternationalJournalofCardiology國(guó)際多中心回顧性隊(duì)列研究，共入選669名心衰患者，曲美他嗪組363名，非曲美他嗪組306名。曲美他嗪組降低全因死亡率11.3%(p<0.05)。5年心血管入院減少10.5%（p<0.0005）2012JAmCollCardiol16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，供納入884名心衰患者曲美他嗪組LVEF絕對(duì)值較安慰劑組提高6.46%(p<0.001),心源性住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了57%(p<0.001)。2011Heart17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，納入955名心衰患者曲美他嗪組LVEF絕對(duì)值較安慰劑組升高7.49%（p<0.001)；全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低71%（p<0.001)。2011ClinicalCardiology納入11項(xiàng)目隨機(jī)對(duì)照研究545名患者的薈萃分析，曲美他嗪作為單藥治療穩(wěn)定心絞痛對(duì)比安慰劑曲美他嗪組較安慰劑組LVEF絕對(duì)值增加6.88%。（p<0.001)曲美他嗪部分抑制脂肪氧化對(duì)心力衰竭發(fā)病率與死亡率的影響：一項(xiàng)國(guó)際多中心回顧性隊(duì)列研究結(jié)果對(duì)總體死亡的影響19IntJCardiol,October201219IntJCardiol,October2012累計(jì)生存率(%)隨訪（月）累計(jì)生存率(%)隨訪（月）結(jié)果與分析研究表明：曲美他嗪可有效降低慢性心衰患者總死亡率以及事件發(fā)生率?？煽紤]在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上作聯(lián)合應(yīng)用局限性：1.上述均為薈萃分析，每項(xiàng)分析樣本量?jī)H幾百例，入選各項(xiàng)研究樣本少。2.尚未見(jiàn)大樣本RCT研究及提供的證據(jù)。3.各國(guó)心衰指南均未推薦該藥在心衰領(lǐng)域可能還不適合作正式和積極推薦曲美他嗪在各國(guó)冠心病指南的推薦2012AHA/ACCSIHD指南：“曲美他嗪可增加冠脈血流儲(chǔ)備，延緩運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的缺血發(fā)作，并減少每周心絞痛發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油用量，且無(wú)血流動(dòng)力學(xué)影響...”2006ESC穩(wěn)定心絞痛指南：IIb推薦“代謝類(lèi)藥物相對(duì)脂肪酸代謝增強(qiáng)葡萄糖代謝從而達(dá)到缺血保護(hù)的作用。曲美他嗪和雷諾嗪均被證明有抗心絞痛作用。他們可以用于和血流動(dòng)力學(xué)藥物聯(lián)合治療，因?yàn)樗麄兊淖饔脵C(jī)制不通過(guò)降低心率或血壓?！?007中國(guó)慢性心絞痛指南：IIb推薦“代謝性藥物:曲美他嗪通過(guò)調(diào)節(jié)心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，優(yōu)化心肌能量代謝，能改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛?？膳cβ受體阻滯劑等抗心肌缺血藥物聯(lián)用。常用劑量為60mg/d，分3次口服?！?007中國(guó)心肌病診斷與治療建議：“曲美他嗪通過(guò)抑制游離脂肪酸β氧化，促進(jìn)葡萄糖氧化，利用有限的氧，產(chǎn)生更多ATP，優(yōu)化缺血心肌能量代謝作用，有助于心肌功能的改善，可以試用于缺血性心肌病，曲美他嗪20mg口服，每日3次?！鼻浪旱雀纳颇芰看x藥物：

建議僅推薦用于心衰伴冠心病對(duì)于心衰合并缺血性心臟病患者，曲美他嗪可作為對(duì)β受體阻滯劑癥狀控制不佳患者的聯(lián)合治療，也可考慮作為不耐受β受體阻滯劑患者的替代治療。建議6：關(guān)于中藥應(yīng)用的建議

芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)

(QL-BACD，ARandomizedDouble-blindPlacebo-controlledMulticenterTrial:TreatingChronicHeartFailurewithQLCapsule)主要療效指標(biāo)評(píng)價(jià)

芪藶強(qiáng)心顯著降低慢性心衰患者血清NT-proBNP水平

試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組納入分析組409例芪藶強(qiáng)心顯著降低復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率

試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組

FASPPS項(xiàng)目指標(biāo)試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組復(fù)合終點(diǎn)事件

無(wú)n(%)233(95.49%)220(89.07%)210(99.53%)195(93.75%)有n(%)11(4.51%)27(10.93%)1(0.47%)13(6.25%)兩組比較P0.008

0.001

兩組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率次要療效指標(biāo)評(píng)價(jià)

芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰循證醫(yī)學(xué)研究

產(chǎn)生重大國(guó)際影響2012年6月5日芪藶強(qiáng)心膠囊治療“慢性心衰”循證醫(yī)學(xué)研究論文在線發(fā)表《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》（簡(jiǎn)稱(chēng)JACC）接收，JACC是美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)的會(huì)刊，是美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)官方雜志，心血管領(lǐng)域國(guó)際頂尖級(jí)雜志，也是心血管內(nèi)科領(lǐng)域最常被引用和影響力最大的一份雜志，影響因子高達(dá)14.156。結(jié)論

該中藥在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用可顯著提高療效。局限性：采用的是替代指標(biāo)，并非臨床終點(diǎn)指標(biāo)有待進(jìn)一步做大樣本、前矚性RCT研究其他治療心衰中藥的療效有待評(píng)估建議對(duì)于中藥治療心衰

給予Ⅱa-b類(lèi)推薦對(duì)于慢性收縮性心衰心衰患者，可在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上酌情加用己有初步研究證據(jù)表明有效的中藥，以進(jìn)一步提高治療效果。

建議7：新型利尿劑托伐普坦的應(yīng)用

血管加壓素(抗利尿激素)名稱(chēng)：血管加壓素，精氨酸血管加壓素(AVP)，抗利尿激素(ADH)唯一主要影響水排泄的激素在下丘腦的視上核和室旁核合成通過(guò)神經(jīng)干輸送到垂體神經(jīng)葉（后葉）中貯存，需要時(shí)分泌至血液中垂體前葉ＡＶＰAVP在腎臟集合管作用AdaptedfromMayingeretal.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107:157-165.AVPAVPV2-Receptor基側(cè)膜管腔膜GTP

(Gs)AQP3AQP4ExocyticInsertionAQP2cAMPATPPKARecycling

vesicleAQP2EndocyticRetrieval集合管直小血管H2OSALT:托伐普坦

有效提高各種病因

低鈉血癥患者血鈉濃度蘇麥卡?(托伐普坦)(n=213)安慰劑(n=203)與基線相比的平均變化值(mEq/L)第4天第30天******Dataonfile:Protocols156-02-235and156-03-238;Pooled.SALT-1andSALT-2聯(lián)合分析;基礎(chǔ)血清[Na+]<135mEq/L*P<.0001forSamsca?(tolvaptan)vsplacebo,basedonCochran-Mantel-Haenszel(CMH)test.長(zhǎng)期隨訪：安全性佳BerlTetal.JAmSocNephrol.2010;21:705-712.EVEREST短期：

托伐普坦明顯改善心衰癥狀n=1835n=1600n=1595P<0.001P=0.02EVEREST長(zhǎng)期:改善心衰

伴低鈉血癥患者的生存率SubjectswithBaselineSodium

<130mEq/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp<0.05

HazardRatio:0.603

95%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222安慰劑托伐普坦SubjectswithBaselineSodium

≥130mEq/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Monthsin