藥物合成反應(yīng)第四章

第四章縮合反應(yīng)CondensationReaction定義：兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)。用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵縮合反應(yīng)(C-C鍵形成)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

-羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)亞甲基化反應(yīng)

,-環(huán)氧烷基化反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng)

第一節(jié)

α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)4.1.1-羥烷基化反應(yīng)4.1.1.1Aldol縮合[醇醛(酮)縮合]4.1.1.2不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng))4.1.1.3芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合)4.1.1.4有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化1.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應(yīng))

在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的

-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羥基醛(或酮)，這個(gè)增長(zhǎng)碳鏈的反應(yīng)稱為Aldol縮合反應(yīng)。

反應(yīng)機(jī)理堿催化Step1烯醇負(fù)離子Step2AnalkoxideionStep3StrongerbaseWeakerbase堿催化利于醛的縮合，而不利于酮的縮合。反應(yīng)機(jī)理堿催化Step4活性：酮<醛62%71%60%酸催化：羰基質(zhì)子化及烯醇的生成烯醇進(jìn)攻質(zhì)子化的羰基酮的縮合反應(yīng)常在酸催化下進(jìn)行。1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)2）Claisen-Schimidt反應(yīng)芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成α、-不飽和醛、酮的反應(yīng)。過(guò)量(85%)65％－78％反應(yīng)機(jī)理機(jī)理：Claisen-Schmidt

反應(yīng)產(chǎn)物通常為反式構(gòu)型催化劑不同，反應(yīng)方式也不同(60%)

3）定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用，醛、酮轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用，醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。65%78%亞胺法：4）Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng))含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱為T(mén)ollens縮合反應(yīng)。(45%)第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合應(yīng)用(57%)(85%)Robinson

環(huán)化反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理

本反應(yīng)分為兩步，第一步是Michael加成反應(yīng)，第二步是羥醛縮合反應(yīng)。5)分子內(nèi)羥醛縮合和Robinson環(huán)化反應(yīng)

具alpha活潑氫的二羰基化合物可發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合，生成環(huán)狀化合物。

脂環(huán)酮與alpha,beta-不飽和酮發(fā)生邁克爾加成，之后進(jìn)行分子內(nèi)羥醛縮合，得到增環(huán)產(chǎn)物，稱為Robinson縮合，常用來(lái)合成稠環(huán)化合物。Robinson

環(huán)化反應(yīng)含活潑亞甲基的環(huán)酮與α,β-不飽和羰基化合物在堿存在下反應(yīng)，形成一個(gè)二并六員環(huán)的環(huán)系。是Michael縮合與分子內(nèi)Aldol縮合的結(jié)合。Michael縮合Aldol縮合Robinson

環(huán)化反應(yīng)反應(yīng)實(shí)例71%Robinson增環(huán)反應(yīng)63~65%4.1.1.2不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)

Prins甲醛-烯加成反應(yīng)在無(wú)機(jī)酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進(jìn)一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛的反應(yīng)稱為Prins甲醛-烯加成反應(yīng)。機(jī)理:烯烴上的親電加成。加成后，脫氫得到alpha-烯醇；水合得到1,3-二醇；1,3-二醇繼續(xù)與醛反應(yīng)生成縮醛。Prins反應(yīng)三種產(chǎn)物的生成：HCl作催化劑生成γ-氯代醇(85%)(86%)4.1.1.3芳醛的-羥烷基化反應(yīng)

安息香縮合反應(yīng)芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成

-羥基酮的反應(yīng)稱為安息香縮合反應(yīng)。(96.5%)反應(yīng)機(jī)理：氰基負(fù)離子加成到芳醛羰基上，得到氧負(fù)離子，經(jīng)氫轉(zhuǎn)移得到碳負(fù)離子，再加成到另一分子芳醛的羰基上，最后再消除氰基，得到alpha-羥基酮。芳環(huán)上有烷基、烷氧基、鹵素和羥基等供電子基可促進(jìn)反應(yīng),自身縮合，生成對(duì)稱的α-羥基酮當(dāng)R為吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng)但不能生成對(duì)稱的α-羥基酮,能與苯甲醛反應(yīng)生成不對(duì)稱的α-羥基酮。(80%)4.1.1.4有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化

Reformatsky反應(yīng)醛或酮與

-鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得到-羥基酸酯或脫水得,-不飽和酸酯的反應(yīng)稱為Reformatsky反應(yīng)。(若R4=H)機(jī)理-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?/p>

ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：(81%)(91%)Reformatsky的應(yīng)用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一維生素A生產(chǎn)路線Grignard和Normant反應(yīng)

Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類(lèi)的反應(yīng)。Grignard試劑Normant試劑4.1.2

-鹵烷基化反應(yīng)Blanc氯甲基化反應(yīng)芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸處理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱為Blanc氯甲基化反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理:甲醛為縮合試劑

氯甲基甲醚為縮合試劑

ArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為：

ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)及延長(zhǎng)碳鏈由反應(yīng)機(jī)理可知，芳環(huán)上由給電子基是可促進(jìn)反應(yīng)，而含有硝基等吸電子基是反應(yīng)不易進(jìn)行，如間二硝基苯和對(duì)硝基氯苯不發(fā)生Blanc反應(yīng)。與甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。如果用其它醛代替甲醛，則得到氯甲基烷基衍生物。采用強(qiáng)烈的反應(yīng)條件可以實(shí)現(xiàn)多鹵烷化?；顫姷姆紵N(如酚和芳胺)還可以發(fā)生進(jìn)一步縮合，得到二聚物乃至高聚物。4.1.3-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)Strecker反應(yīng)Mannich氨甲基化反應(yīng)含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合作用，結(jié)果活潑氫原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮類(lèi)化合物(常稱為Mannich堿)的反應(yīng)稱為Mannich氨甲基化反應(yīng)。含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨機(jī)理親電取代反應(yīng)影響因素:胺:仲胺氮上只有一個(gè)氫，反應(yīng)產(chǎn)物單一，而氨或伯胺，產(chǎn)物復(fù)雜，伯胺發(fā)生兩次反應(yīng)。含有兩種α-H的不對(duì)稱酮反應(yīng)發(fā)生在多取代α碳上α，β-不飽和酮的反應(yīng)發(fā)生在飽和的α碳上酚類(lèi)和活化芳雜環(huán)，氨甲基進(jìn)入電荷密度較高的位置用途制備C-氨甲基化產(chǎn)物Michael加成的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)制備多一個(gè)碳的同系物(90%)顛茄酮(95%)(70%)抗瘧疾藥常洛林(42%)75%Pictet-Spengler四氫異喹啉類(lèi)合成反應(yīng)

-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱為Pictet-Spengler反應(yīng)。是Mannich氨甲基化反應(yīng)的特殊例子。β-芳基乙胺在酸性條件下首先和羰基化合物縮合脫水生成亞胺中間體，然后發(fā)生親電取代反應(yīng)形成環(huán)化產(chǎn)物四氫異喹啉Strecker氨基酸合成反應(yīng)醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備

-氨基酸的方便方法。蛋氨酸可能是用此法生產(chǎn)的產(chǎn)量最大的氨基酸

第二節(jié)

β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)4.2.1-羥烷基化反應(yīng)4.2.1.1芳烴的-羥烷基化4.2.1.2活性亞甲基化合物的-羥烷基化4.2.1.3有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化4.2.1.1芳烴的-羥烷基化在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成-芳基乙醇的反應(yīng)。如果是單取代的環(huán)氧化物，則反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在已取代的碳上，可能與碳正離子的穩(wěn)定性有關(guān)

構(gòu)型反轉(zhuǎn)4.2.1.2活性亞甲基化合物的-羥烷基化

活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。eg:(70%)單取代的環(huán)氧化物，反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在未取代的碳上

SN2機(jī)理

4.2.1.3有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)4.2.2

-羰烷基化反應(yīng)

4.2.2.1

Michael親核亞甲基加成反應(yīng)

活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和

,-不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)稱為Michael親核亞甲基加成反應(yīng)。A、A'、A"為-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸電子基團(tuán)機(jī)理堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺、三氯化鐵以及季銨堿等。催化劑量：0.1~0.3當(dāng)量不對(duì)稱酮的Micheal加成

主要應(yīng)用：引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi)100%53%α,β-烯肟的反應(yīng)：

4.2.2.2金屬有機(jī)化合物的β-羰烷基化

金屬有機(jī)化合物可與α,β-不飽和羰基化合物進(jìn)行1,4-親核加成，得到β-羰烷基化合物。區(qū)域選擇性問(wèn)題：實(shí)際上，上述反應(yīng)既可得到1,4-加成產(chǎn)物，也可得到1,2-加成產(chǎn)物。一般認(rèn)為，不穩(wěn)定的碳負(fù)離子(甲基鋰等)容易發(fā)生1,2-加成；而穩(wěn)定的碳負(fù)離子和烯醇式通常發(fā)生1,4-加成。由此可知，1,2-加成應(yīng)為動(dòng)力學(xué)控制，而1,4-加成應(yīng)為熱力學(xué)控制。催化量的亞銅鹽的存在可以提高Grignard試劑的1,4-加成的選擇性：亞銅鹽催化的自由基機(jī)理：甲基溴化鎂對(duì)3-戊烯-2-酮的加成

第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

4.3.1Wittig反應(yīng)4.3.2Wittig-Horner反應(yīng)4.3.3Knoevenagal反應(yīng)4.3.4Stobbe反應(yīng)4.3.5Perkin反應(yīng)4.3.6Erlenmeyer-Pl?chl反應(yīng)Wittig羰基成烯反應(yīng)醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類(lèi)化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)稱Wittig羰基成烯反應(yīng)，其中烴代亞甲基三苯膦稱為Wittig試劑。制備

RX：RBr

溶劑：Et2O苯DMFDMSO

堿：NaNH2

RONan-BuLi除季鏻鹽外，膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺也可作為Wittig試劑的前體

R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等R1,R2,R3,R4：氫、烷基、烯基、芳基、含有各種官能團(tuán)的芳基和烷基等。影響因素

醛、酮和酯都可反應(yīng)，但醛最快而酯最慢。底物分子中的烯、炔、羥基、芳香族硝基、鹵素、酰胺基等官能團(tuán)不受影響。Wittig試劑上的吸電子基,如酯基、氰基和磺?；瓤商岣咂浞€(wěn)定性，但反應(yīng)活性降低。使用的堿可以是丁基鋰、氨基鈉、氫化鈉、醇鈉和叔胺等。非質(zhì)子極性溶劑利于反應(yīng)進(jìn)行，常用的有THF、DMSO、DMF和HMPA等。Wittig反應(yīng)的特點(diǎn)：羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專(zhuān)一性的烯類(lèi)和α_不飽和醛或酮反應(yīng)，一般不發(fā)生1,4-加成，可利用此性質(zhì)來(lái)合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成合成的雙鍵能位于在能量不利的位置立體化學(xué)

Wittig反應(yīng)得到的烯烴可有Z、E兩種構(gòu)型，分別由蘇式和赤式(在Fischer投影式中，兩個(gè)相鄰的手性碳原子上如有相同的原子或基團(tuán)，它們不在同一邊的稱為蘇式，在同一邊的稱為赤式，)中間體消除得到。Wittig反應(yīng)的立體選擇性參考表反應(yīng)條件低活性試劑高活性試劑極性溶劑無(wú)質(zhì)子選擇性差，以(E)式為主選擇性差有質(zhì)子生成(Z)式的選擇性增加生成(E)式的選擇性增加非極性溶劑無(wú)鹽高選擇性，(E)式占優(yōu)勢(shì)高選擇性，(Z)式占優(yōu)勢(shì)有鹽生成(Z)式的選擇性增加生成(E)式的選擇性增加

Witting反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）維生素A的合成

4.3.2Wittig-Horner反應(yīng)用亞磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷Ylide與醛酮反應(yīng)。機(jī)理：與Wittig反應(yīng)類(lèi)似，加成后的消除步驟略有差別。4.3.3

Knoevenagel反應(yīng)

(羰基α-位亞甲基化）

堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到α,β-不飽和化合物。機(jī)理：烯烴收率與反應(yīng)物活性、位阻、催化劑種類(lèi)、配比、溶劑、溫度等因素有關(guān)。位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好①酸性很強(qiáng)，活潑例：②活性稍弱于①例：③用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑例：丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一例：56％4.3.4

Stobbe縮合

(羰基α-位亞甲基化）

丁二酸雙酯與羰基化合物在堿存在下縮合，得到α-亞甲基丁二酸單酯的反應(yīng)，稱為Stobbe縮合。某些β-酮酸酯和醚的類(lèi)似物也可與醛或酮反應(yīng)，得到Stobbe縮合產(chǎn)物

4.3.5

Perkin反應(yīng)：肉桂酸的合成

(羰基α-位亞甲基化）

芳香醛與脂肪酸酐在脂肪酸堿金屬催化下縮合，得到beta-芳基丙烯酸類(lèi)化合物肉桂酸(衍生物)的反應(yīng)稱為Perkin反應(yīng)4.3.6Erlenmeyer-Pl?chl反應(yīng)

(羰基α-位亞甲基化）

第四節(jié)

α，β環(huán)氧烷基化反應(yīng)Darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng)

醛或酮在堿存在的條件下和

-鹵代酯縮合生成,-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酸酯)的反應(yīng)稱為Darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理應(yīng)用（1）制備a,b-環(huán)氧酸酯。（2）主要應(yīng)用在于其縮合產(chǎn)物經(jīng)水解脫羧等反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化為比原反應(yīng)物醛（酮）至少多一個(gè)碳原子的醛（酮），例如：設(shè)計(jì)合成非甾體抗炎藥布洛芬（Ibuprofen）第五節(jié)

環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)

含有一個(gè)活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類(lèi)和二烯或多烯共軛體系發(fā)生1,4-加成，形成六員環(huán)狀化合物的反應(yīng)稱為Diels-Alder反應(yīng)。該反應(yīng)易進(jìn)行且反應(yīng)速度快，應(yīng)用范圍廣，是合成環(huán)狀化合物的一個(gè)非常重要的方法。R1為吸電子基有利：如-CHO,-COR,-CO