2023年司維拉姆關于“早干預-緩腎衰”解讀

2023年司維拉姆關于“早干預，緩腎衰”解讀

目錄CONTENTS01早期負擔沉重：高磷血癥始于CKD3a期，對患者危害巨大早期需行干預：國內(nèi)外指南一致推薦，應于CKD早期啟動血磷管理02司維拉姆?為中國市場首個獲批非透析適應證的非含鈣磷結(jié)合劑03磷代謝異常是CKD/CKD-MBD發(fā)生進展的強啟動因子及進展驅(qū)動因素注：PTH：甲狀旁腺激素；CKD-MBD：慢性腎臟病-礦物質(zhì)與骨異常；FGF23：成纖維細胞生長因子23；SHPT：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進從CKD3期開始，腎臟排磷功能減弱導致磷潴留，通過PTH和FGF-23代償性分泌增加得到糾正伴隨腎功能下降，尿磷排泄受損致血磷升高，成骨細胞分泌FGF-23增加，增加磷排泄，降低活性維生素D水平，促使PTH增加，導致SHPT發(fā)生腎臟排磷受阻是CKD-MBD的始動因素之一而磷穩(wěn)態(tài)失調(diào)可造成PTH、活性維生素D和FGF23等指標代謝紊亂，是CKD-MBD發(fā)展的核心CKD磷潴留↑FGF23↓活性維生素DSHPT↓鈣↑PTH骨質(zhì)礦化↓負鈣平衡腎臟排磷受阻是CKD-MBD發(fā)生發(fā)展的始動因素之一高磷血癥**可于CKD早期出現(xiàn)并伴隨病情進展而發(fā)生率不斷升高，CKD5期患者高磷血癥發(fā)生率可高達27.1%CKD3期患者即會出現(xiàn)尿磷排泄減少CKD早期即出現(xiàn)磷潴留，

伴隨疾病進展，CKD4-5期患者高磷血癥患病率急劇升高高磷血癥發(fā)生率（%）**：血磷>1.62mmol/LC-STRIDE：非透析患者高磷血癥發(fā)生率來自西班牙的針對非透析CKD人群的橫斷面研究(N=1836）顯示：尿磷排泄分數(shù)（FEP）在CKD2期就已經(jīng)開始升高，從而在GFR下降的情況下代償性地促進尿磷的排泄，直到CKD3期才出現(xiàn)尿磷排泄明顯減少，繼而出現(xiàn)高磷血癥。所以，高磷血癥是CKD磷代謝失代償?shù)谋憩F(xiàn)24h尿磷（mg/24h）120010008006004002001期2期3期4期5期*CKD2期vs.CKD3期，P<0.05；#CKD3期vs.CKD4期，P<0.051400CKD各期的尿磷排泄中國慢性腎病隊列研究（C-STRIDE）是一項針對中國透析前CKD患者的多中心、前瞻性、隊列研究，納入3,194例患者，旨在探討中國透析前CKD患者的MBD現(xiàn)狀及與心血管參數(shù)的關系3CKD分期

3a期3b期4期5期CKD分期血磷每升高約0.3mmol/L*，CKD患者血管鈣化的發(fā)生率急劇增加血磷每升高約0.3mmol/L，冠脈鈣化增加21%，胸主動脈鈣化增加33%，主動脈瓣鈣化增加25%，二尖瓣鈣化增加62%100%80%60%40%20%0%<3>4鈣化部位數(shù)量N=4393-3.5血清磷水平3.6-4鈣化部位的數(shù)量隨著血磷水平的升高而增加(P=0.04)43210在一項針對439名無心血管疾病的中期CKD患者（95%的患者血磷在正常范圍內(nèi)）的研究中，使用電子束CT或多層螺旋CT觀察到冠狀動脈、胸主動脈、主動脈瓣、二尖瓣的鈣化發(fā)生率分別為67%、49%、25%和20%；鈣化部位的數(shù)量隨著血磷水平的升高而顯著增加（p=0.04）；對人口學特征和GFR調(diào)整后顯示，血磷每升高約0.3mmol/L，冠脈鈣化、胸主動脈鈣化、主動脈鈣化和二尖瓣鈣化的發(fā)生率分別增加21%（p=0.002）、33%（p=0.001）、25%（p=0.16)和62%（p=0.007)。*血磷單位換算：1mg/dl=0.3229mmol/L(mg/dl)（<0.97）（>1.29）（0.97~1.13）（1.16-1.29）(mmol/l)血磷每升高約0.3mmol/L*，CKD患者死亡及腎衰風險急劇增加血磷每升高約0.3mmol/L：非透析CKD患者全因死亡風險增加26%，心血管死亡風險增加50%；腎衰風險增加36%；腎移植患者失敗風險增加36%全因死亡風險50%心血管死亡風險26%36%腎衰風險36%腎移植失敗風險血磷每升高1mg/dL血磷每升高約1mg/dL*血磷單位換算：1mg/dl=0.3229mmol/L高磷血癥可直接加速非透析CKD患者的腎衰及死亡進程高磷血癥可顯著加速CKD進展至透析或死亡一項針對非透析CKD患者的研究納入了1716名患者，在2004-2007年間測量他們的血磷和GFR，以探究血磷≥4.3mg/dl（1.39mmol/L）是否與CKD進展或全因死亡相關。結(jié)果顯示，血磷水平由低到高分為4組的患者的死亡風險和疾病進展至開始透析的風險有顯著差別，與血磷中低水平（3.3-3.7mg/dl,1.1~1.19mmol/L）相比，血磷<3.3mg/dl（1.1mmol/L）的患者到達復合終點（死亡或開始透析/腎臟移植）風險更低[年齡標化HR：0.64，95%CI:（0.42,0.96）;P=0.03]，而血磷≥4.3mg/dl（1.39mmol/L）的患者達到復合終點的風險顯著增高（HR：4.01，95%CI:2.93,5.47;P＜0.001）。低血磷[<3.3mg/dl

(1.1mmol/L)

]中低血磷[3.3-3.7mg/dl

(1.1~1.19mmol/L)

]中高血磷[3.8-4.2mg/dl

(1.23~1.36mmol/L)

]高血磷[≥4.3mg/dl

(1.39mmol/L)

]未發(fā)生ESRD或死亡事件的生存率0.0010203040時間（月）0.20.40.60.81.0國內(nèi)外指南一致推薦：應于CKD早期啟動血磷管理國內(nèi)外指南均指出，應于CKD3a期啟動血磷管理，將血磷減低至接近正常范圍CKD3a-5D期：對于血磷升高的患者，建議將血清磷降低到接近正常范圍（0.81-1.45mmol/L）*CKD3a-5D期：建議盡可能將升高的血清磷降至接近正常范圍（0.87-1.45mmol/L）2017KDIGO指南2019中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南注：*：血磷正常范圍（0.81-1.45mmol/L）沿用2009

KDIGO指南，2017版未提及CKD早期降磷策略亟待優(yōu)化：單純依賴限磷飲食困難/隱患重重患者理解能力參差不齊飲食控制方案執(zhí)行難度大患者長期依從性更差營養(yǎng)不良遠期發(fā)生率高醫(yī)護人員宣教時間有限食物中攝取1200mg/d糞便排出400mg/d小腸吸收950mg/d小腸分泌150mg/d細胞細胞外液腎小球濾過尿液排出800mg/d腎小管重吸收骨吸收300mg/d骨溶解300mg/d飲食管理是降磷的基礎，但單純飲食降磷面臨巨大的挑戰(zhàn)CKD早期降磷策略優(yōu)化：聯(lián)合磷結(jié)合劑控磷，彌補限磷飲食不足2017

KDIGO指南建議對于CKD3-5D期患者，應當在血磷進行性或持續(xù)性升高時，開始降磷治療應限制飲食磷攝入，或聯(lián)合其他降磷治療措施在降磷過程中限制含鈣的磷結(jié)合劑的使用，以避免高鈣血癥的發(fā)生優(yōu)點：可減緩CKD患者的腎性骨病、減緩電解質(zhì)代謝異常、降低尿白蛋白排泄和心腦血管事件風險，是常用的降磷方法缺點：磷攝入的評估存在一定難度；使蛋白質(zhì)的攝入降低，導致營養(yǎng)不良；導致死亡率增加；可操作性差，患者依從性差限磷飲食使用磷結(jié)合劑目前臨床常用的磷結(jié)合劑主要包括：含鋁磷結(jié)合劑：氫氧化鋁含鈣磷結(jié)合劑：碳酸鈣、醋酸鈣非含鈣磷結(jié)合劑：司維拉姆、碳酸鑭司維拉姆是一個高度交聯(lián)的聚合物，不含鈣或其它金屬，不被人體吸收；含多個胺根，這些胺根各通過一個碳原子連接到聚合體主鏈上，胺根以質(zhì)子化形式存在于腸道中，并通過離子鍵和氫鍵與磷酸分子相互作用。碳酸司維拉姆通過結(jié)合消化道中的磷酸根降低其吸收，可降低血清中的磷酸根濃度。司維拉姆?獨特作用機制—不含鈣及其他金屬，不吸收入血，無蓄積結(jié)構(gòu)強降磷，緩腎衰：

對比鈣劑，司維拉姆顯著降低血磷，延緩患者進入透析的時間*INDEPENDENT研究：一項針對CKD3-4期患者的、隨機、前瞻性、多中心、非盲法的試點研究，旨在對比司維拉姆（n=107）和碳酸鈣（n=105）治療的全因死亡率、透析開始時間等指標本研究是對INDEPENDENT研究進行亞組人群的事后分析，CKD3-4期合并CAC并進行飲食磷控制的患者（n=113）隨機接受碳酸鈣（n=47）或司維拉姆（n=66）治療，隨訪時間為36月。對比兩組全因死亡率、透析開始時間。監(jiān)測患者至初次事件的發(fā)生或完成36個月的隨訪。*合并CAC無進展或緩慢進展的非透析CKD3-4期患者研究期間司維拉姆組18例（27.3%），碳酸鈣組23例（48.9%）進入透析相比碳酸鈣，非透析CKD患者接受司維拉姆治療顯著延緩進入透析的時間（Log-rank檢驗：4.84，P<0.0278）碳酸鈣以透析開始終點生存率%012618243036月份1.000.750.500.250.00司維拉姆對比醋酸鈣，CKD4期患者接受司維拉姆治療后降磷效果更顯著（P<0.001）一項隨機、開放、前瞻性研究，共納入了100名伴高磷血癥的CKD4期患者，隨機分配接受司維拉姆（n=47)和醋酸鈣(n=53）進行為期8周的干預，比較兩組血磷、FGF-23等指標變化。2.49mmol/L1.71mmol/L2.10mmol/L2.49mmol/L心獲益，低死亡：

對比碳酸鈣，司維拉姆?可顯著延緩非透析CKD患者鈣化進展，降低全因死亡率*P<0.001P=0.28對比碳酸鈣，司維拉姆可顯著延緩非透析CKD患者鈣化進展（P<0.001)INDEPENDENT研究：一項針對CKD3-4期患者的、隨機、前瞻性、多中心、非盲法的試點研究，旨在對比司維拉姆（n=107）和碳酸鈣（n=105）治療的全因死亡率、透析開始時間等指標本研究是對INDEPENDENT研究進行亞組人群的事后分析，CKD3-4期合并CAC并進行飲食磷控制的患者（n=113）隨機接受碳酸鈣（n=47）或司維拉姆（n=66）治療，隨訪時間為36月。對比兩組全因死亡率、透析開始時間。監(jiān)測患者至初次事件的發(fā)生或完成36個月的隨訪。*合并CAC無進展或緩慢進展的非透析CKD3-4期患者對比碳酸鈣，司維拉姆可顯著降低非透析CKD患者全因死亡率（Log-rank檢驗：5.18，P=0.0229）

以全因死亡為終點生存率%研究結(jié)束司維拉姆組有9人（13.6%），碳酸鈣組有15人（31.9%）死亡碳酸鈣司維拉姆012618243036月份1.000.750.500.250.00國內(nèi)外指南一致推薦：限制含鈣磷結(jié)合劑的使用

國內(nèi)指南推薦司維拉姆等非含鈣磷結(jié)合劑為一線降磷藥物2017國際KDIGO指南接受降磷治療的CKD3-5D期成年患者，建議限制含鈣磷結(jié)合劑的使用CKDG3a-G5D期患者，應限制含鈣磷結(jié)合劑的使用司維拉姆或碳酸鑭等非含鈣磷結(jié)合劑可作為一線降磷藥物2019中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南司維拉姆服用劑量需根據(jù)血磷情況定期調(diào)整推薦起始劑量為每次0.8g或1.6g，每日三次隨餐服藥具體劑量根據(jù)臨床需要和患者血清水平確定司維拉姆?隨餐服用、無需咀嚼，輕松實現(xiàn)個體化用藥血清磷水平0.8g片劑≥1.78mmol/l且≤2.42mmol/l（≥5.5且≤7.5mg/dL）1片，