抑郁障礙研究及治療最新進展

抑郁障礙研究及治療

最新進展抑郁－讓燦爛的生命之花猝然凋落“這種病往往襲擊那些最有抱負，最有創(chuàng)意，工作最認真的人?！?/p>

－美國心理學家史培勒

抑郁影響每個人2003年世界精神衛(wèi)生日（10月10日）的主題是：精神健康從了解開始——抑郁影響每個人美國最近完成的全美流行病學調(diào)查：人群抑郁癥的終生患病率為16.2%，年患病率為6.6%（JAMA2003，289：3095）抑郁障礙造成的社會疾病負擔已居各類精神障礙的首位抑郁障礙臨床表現(xiàn)復雜多樣抑郁障礙是可防可治的疾病抑郁消極意念情緒低落自罪感/能力減退感睡眠改變注意力不集中體重變化乏力坐立不定或行動遲緩興趣缺失

DSM-IV.Washington,DC:APA;1994.抑郁主要癥狀重度抑郁癥（MDD）可能包含了一組疾病，在病因?qū)W和病理學上均有異質(zhì)性。根據(jù)癥狀群分析MDD的關(guān)鍵癥狀包括：

1。抑郁情緒為MDD的核心癥狀。

2?？旄腥狈?，興趣喪失，反應性下降，亦為MDD的核心癥狀。

3。學習和記憶力受損。

4。植物神經(jīng)系統(tǒng)體征。

5。生物節(jié)律受損。

6。認知執(zhí)行功能受損。

7。精神運動性改變。

8。應激敏感性增強。

重度抑郁癥的可遺傳的生物學標記1?？靹友鬯逺EM睡眠潛伏期縮短，REM睡眠頻率增高。

2。腦功能和結(jié)構(gòu)異常。

3。5HT，NE，DA，HPA軸CRH功能失調(diào)。

4。細胞內(nèi)信號傳遞異常。綜合醫(yī)院的抑郁障礙37.1%的抑郁障礙病人首診于綜合醫(yī)院的內(nèi)科或其它科。最多的軀體不適訴說依次為：胸悶(58.1%)、心慌(54.8%)、肢體乏力(45.4%)、頭昏(38.7%)、尿頻(38.7%)、頭痛(35.5%)、胸痛(32.3%)。易引起抑郁障礙的常見軀體疾病軀體疾病抑郁障礙發(fā)生率軀體疾病抑郁障礙發(fā)生率腎功能衰竭5%-22%產(chǎn)后哺乳期15%-25%慢性疼痛12%-30%愛滋?。ˋIDS）20%-35%糖尿病10%-20%肺氣腫20%-40%腦血管意外10%-25%阿爾茨海默病30%-35%甲狀腺功能異常10%-30%冠心病20%-60%神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的抑郁障礙問題腦血管意外(CVA) 15%-60%右半球、額葉癲癇

15%-40%額葉、自殺危險是普通熱群的4-5倍腦腫瘤 52%-78%尤以額葉顳葉部位多見腦外傷 18%-66%帕金森病 20%-60%多發(fā)性硬化

6%-63% 自殺危險是普通人群的14倍調(diào)節(jié)單胺神經(jīng)遞質(zhì)（如5-HT、NE、DA等）水平及受體功能能保護海馬，并改善海馬的功能,增加海馬樹突的數(shù)目和長度,恢復神經(jīng)可塑性（Neuroplasticity)能恢復抑郁癥患者HPA軸的功能，調(diào)節(jié)對應激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應抗抑郁藥的作用機制Schildkraut.AmJPsychiatry.1965.1960s抑郁障礙的發(fā)病機理--單胺假說20世紀60年代提出抑郁是大腦單胺缺乏的結(jié)果能增加單胺水平的藥物具有抗抑郁特性在單胺假說的基礎(chǔ)上，20世紀80年代產(chǎn)生了5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs).1980s單胺假說抗抑郁劑能很快提高單胺水平，而臨床療效卻通常在10-14天后才體現(xiàn)出來

抑郁的病因?qū)W要比僅僅改變突觸間隙的單胺水平要更加復雜得多單胺假說

神經(jīng)可塑性--Neuroplasticity

當今抑郁病理生理學研究的熱點話題

是大腦應對周圍環(huán)境的改變過程中保持適當應答狀態(tài)的能力。Neuroplasticityistheabilityofthebraintomounttheappropriateadaptativeresponseintheresponsetoenvironmentalchanges.2000s神經(jīng)系統(tǒng)可塑性是指各種因素和條件經(jīng)

過一定的時間作用后所引起的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)

與功能的變化。成熟的神經(jīng)系統(tǒng)具有：①產(chǎn)生新的突起能力；②形成新的突觸聯(lián)系的能力。上述能力構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的物質(zhì)基礎(chǔ)神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的表現(xiàn)一、結(jié)構(gòu)的可塑性（樹突長度分枝類型、棘密度、突觸數(shù)目、突觸大小、神經(jīng)膠質(zhì)cell大小、數(shù)量、腦代謝變化等）1、胎胚發(fā)育階段神經(jīng)網(wǎng)絡形成；2、后天發(fā)育階段功能依賴性神經(jīng)環(huán)路的突觸形成；3、損傷與老化中神經(jīng)元和突觸結(jié)構(gòu)的代償性改變。二、神經(jīng)系統(tǒng)功能的可塑性長時程增強（longtermpotentiationLTP）是一種突觸部位傳遞效能增強現(xiàn)象?？赡苁菍W習記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。Pr.PaulGreengard:2000年諾貝爾醫(yī)學獎獲得者正在研究:達體朗改善海馬神經(jīng)可塑性的作用機理2003年9月ECNP大會發(fā)表以上研究前期結(jié)果，認為達體朗的這一特點非常獨特抑郁癥病理生理學新假說—神經(jīng)可塑性

目前國際學術(shù)界研究的熱點課題神經(jīng)可塑性的相關(guān)內(nèi)容作為國際學術(shù)會議的熱點2004年3月在北京召開的CINP亞太會議2004年6月在巴黎舉行的CINP國際大會

抑郁癥神經(jīng)可塑性障礙假說慢性應激，抑郁5-HT，谷氨酸，皮質(zhì)激素，神經(jīng)營養(yǎng)因子，免疫因子樹突萎縮，腦組織水分丟失，腦室擴大，神經(jīng)發(fā)生減少，神經(jīng)元凋亡海馬體積縮小抗抑郁治療海馬體積恢復抑郁狀態(tài)下腦結(jié)構(gòu)與功能改變一、前額葉皮質(zhì)：1、體積↓；2、神經(jīng)元的大小與密度↓；3、神經(jīng)元介質(zhì)密度↓；4、腦血流及糖代謝變化。二、杏仁核：1、杏仁核體積↓或升高；

2、神經(jīng)膠質(zhì)密度↓；

3、腦血流及糖代謝變化。三、海馬1、體積↓；2、神經(jīng)元大小↓；新生神經(jīng)細胞數(shù)目減少，原有神經(jīng)細胞凋亡增加。杏仁核Amygdala海馬Hippocampus前額葉皮質(zhì)

Prefrontalcortex

Ref:24thCINP,Paris/June.21-25/2004抑郁狀態(tài)下海馬及相關(guān)結(jié)構(gòu)神經(jīng)可塑性的改變:Frodletal.AmJPsych.2002;McKittricketal.Synapse.2000;DumanR.CNSSpectrum,2002.2000s抑郁神經(jīng)發(fā)生減少神經(jīng)細胞萎縮海馬體積減小抑郁狀態(tài)下腦部結(jié)構(gòu)神經(jīng)可塑性發(fā)生改變

a)dominantmonkeys—b)subordinatemonkeys[Sapolsky1992]

大鼠海馬神經(jīng)原在為期3周的重復應激前(A)后(B)的變化抑郁狀態(tài)下的神經(jīng)細胞萎縮BAWatanabeetalBrainRes1992;588:341-5

應激和抗抑郁藥對海馬神經(jīng)元的作用ShelineYIetal.JNeurosci.1999.抑郁患者海馬體積的減小R2=0.34160020002400280001000200030004000抑郁時間，以天計算左側(cè)海馬

體積(mm3)神經(jīng)發(fā)生減少TaupinP,GageFH.JofNeurosciRes.2002;69:745-749.抑郁癥動物模型研究發(fā)現(xiàn)

實驗動物存在腦神經(jīng)細胞增殖的不足海馬體積縮小的主要原因

新生神經(jīng)細胞數(shù)目減少原有神經(jīng)細胞凋亡增加Magarinosetal.EurJPharmacol.1999.達體朗預防海馬的細胞萎縮*040080012001600對照總樹突長度(μm)*:p<0.05未治療達體朗治療抑郁頂樹突的分枝數(shù)對照20151050應激應激+氟西汀應激+達體朗頂樹突的長度

[μm]應激應激+氟西汀對照l應激+

達體朗150010005000*******P<0.05**P<0.01versuscontrol應激+達體朗WatanabeY,GouldEA,DanielDC,etal.EurJPharmacol.1992:157-162.應激Czéhetal.PNAS.2001.達體朗逆轉(zhuǎn)海馬體積減小對照(mm3)01020304050*左側(cè)海馬體積

*:p<0.05未治療達體朗治療抑郁Czéhetal.PNAS.2001.達體朗恢復海馬的神經(jīng)發(fā)生BrdU陽性細胞數(shù)目*對照未治療達體朗治療0100020003000400050006000*:p<0.05抑郁達體朗通過預防神經(jīng)細胞萎縮逆轉(zhuǎn)海馬體積減小恢復神經(jīng)發(fā)生

恢復發(fā)生改變的神經(jīng)可塑性MADRS評分沒有差異達體朗

--出色的抗抑郁療效n=381

L?oH,Saiz-RuizJ,CostaeSilvaJA,etal.JAffectDis.1999;56:109-118.達體朗

氟西汀MADRS評分05101520253035D0Dend32.131.915.715.8為期六周的雙盲研究達體朗

--出色的抗抑郁及抗焦慮療效n=327

LepineJP,AltamuraC,AnsseauM,etal.HumPsychopharmacol.2001;16:219-227.MADRS評分沒有顯著差異—出色的抗抑郁療效HAM-A評分沒有顯著差異—兼顧抗焦慮作用05101520253035D0Dend31.431.513.313.5MADRS評分帕羅西汀達體朗

HAM-A評分0510152025D0Dend24.124.511,611,8為期六周的雙盲研究達體朗

--出色的抗抑郁療效

SzádóczkyE,FürediJ.NeuropsychopharmacologiaHungarica.2000;II/4:171-177.入組時，超過50%的患者是住院病人（即相對較重的病人）n=20705101520253035D0Dend舍曲林達體朗

MADRS總分33.33414.614.5MADRS評分沒有差異

為期六周的雙盲研究噻奈普汀與氟西汀治療抑郁癥療效與安全性的多中心研究2004年6月《中華神經(jīng)科雜志》第37卷第3期第243-246頁

周東豐、孫學禮等，噻奈普汀與氟西汀治療抑郁癥療效與安全性的多中心開放研究。中華神經(jīng)科雜志，2004;37(3):243-246

達體朗

--國內(nèi)最新研究：抗抑郁療效優(yōu)于氟西汀

周東豐、孫學禮等，噻奈普汀與氟西汀治療抑郁癥療效與安全性的多中心開放研究。中華神經(jīng)科雜志，2004;37(3):243-246HAMD評分P<0.01P<0.001P<0.001最新研究

達體朗

--國內(nèi)最新研究：具備出色的抗焦慮作用

周東豐、孫學禮等，噻奈普汀與氟西汀治療抑郁癥療效與安全性的多中心開放研究。中華神經(jīng)科雜志，2004;37(3):243-246HAM--A評分P<0.01最新研究

AnsseauM,BatailleM,BrioleG,etal.HumPsychopharmacol.1996;11:293-298達體朗

--抗抑郁兼顧抗焦慮作用

與苯二氮卓類藥物的抗焦慮作用相當3025201510024681012141618202224262830323436384042 HARS總分準備接受治療人群(n=150)達體朗阿普唑侖N=152天BrionS,AudrinS,deBodinatC.PresseMed.1996;25:461-468.MADRS總分治療前治療15天一個月六個月302520151050三個月NS平均年齡79歲米安舍林(n=105)達體朗(n=100)時間達體朗

--有效治療老年期抑郁

達體朗

--改善與抑郁/焦慮相關(guān)的軀體癥狀

H.Looetal.,BritishJ.ofPsychiatry,1992;160(suppl15):61-65CHESS84評分0.01.02.03.04.05.06.07.08.0睡眠障礙記憶力和注意力障礙心肺功能主訴肌肉疼痛胃腸道主訴口干神經(jīng)功能異常惡心嘔吐治療前治療1個月治療6個月n=473達體朗37.5mg/日*****************************

**P<0.01*P<0.05達體朗

有效治療酒癮性抑郁n=13353%酒精依賴47%酒精濫用LooH,MalkaR,DefranceRetal.Tianeptineandamitriptyline.Neuropsychobiology.1988;19:79-85達體朗

n=162帕羅西汀n=165口干頭痛頭暈惡心0.6%6.0%1%7.0%3.0%8.0%5.0%15.0%2。LepineJP,AltamuraC,AnsseauM,etal.HumPsychopharmacol.2001;16:219-227.達體朗

--更高的安全性和依從性P=0.02達體朗

n=87氟西汀n=91不良反應總計*

3%10%*P=0.031。FaltusF,NovotnyV,etal:Tianeptineforthetreatmentofmajordepressiveepisode:adoubleblindstudyv/sfluoxetine,Eur.Psych,2000;15(suppl2):419sChapuyP,CunyG,DelomierY,etal.PresseMed.1991;20:1844-1852. 沒有顯著的心電圖改變沒有顯著的血壓改變沒有顯著的體重改變NSNSNSNSNSNS心電圖血壓

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