先心病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓是先天性心臟病

重要而且常見(jiàn)的并發(fā)癥PAH-CHD的發(fā)病率高大體發(fā)病率為1.6-12.5例/百萬(wàn)兒童PAH-CHD發(fā)病率可達(dá)2.2例/百萬(wàn)5%-10%的成人CHD患者會(huì)并發(fā)PAH艾森曼格綜合征在PAH-CHD患者中占比高4%-10%的CHD患者會(huì)發(fā)展成為艾森曼格綜合征未修復(fù)缺損的CHD患者，艾森曼格綜合征發(fā)生率可增高至30%艾森曼格綜合征示意圖1.葛輝敏,等.基層醫(yī)學(xué)論壇,2008(1):20-22.2.GalieN,etal.Drugs,2008,68(8):1049-1066.3.vanLoonRLE,etal.Circulation,2011,124(16):1755-1764.4.GuptaV,etal.Heartfailureclinics,2012,8(3):427-445.

圖片引自BricknerME,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2000,342(4):334-342.肺高壓的最新分類(lèi)1.肺動(dòng)脈高壓(PAH)1.1特發(fā)性PAH1.2遺傳性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK-1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3Unknown1.3藥物和毒物誘導(dǎo)1.4相關(guān)因素1.4.1結(jié)締組織病1.4.2HIV感染1.4.3門(mén)靜脈高壓1.4.4先天性心臟病1.4.5血吸蟲(chóng)病1’.肺靜脈閉塞病和/或肺毛細(xì)血管瘤1”.新生兒持續(xù)性肺高壓(PPHN)2.左心疾病相關(guān)PH2.1左心室收縮功能障礙2.2左心室舒張功能障礙2.3瓣膜疾病2.4先天性/獲得性左心流入道/流出道阻塞和先天性心肌病3.肺部疾病和/或缺氧相關(guān)PH3.1慢性阻塞性肺疾病3.2間質(zhì)性肺疾病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障礙3.5肺泡低通氣障礙3.6高原環(huán)境下慢性缺氧3.7發(fā)育不良性肺疾病4.慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)5.病因未明多因素所致PH5.1血液疾病5.2系統(tǒng)性疾病5.3代謝性疾病5.4其它疾病5.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D34-D41.PAH-CHD可進(jìn)一步分為四類(lèi)5.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D34-D41.PAH-CHD發(fā)病機(jī)制與疾病進(jìn)程血管內(nèi)皮功能失調(diào)擴(kuò)張肺血管的物質(zhì)減少（一氧化氮，前列環(huán)素）縮血管物質(zhì)增多（內(nèi)皮素-1，血栓素A2）器質(zhì)性肺血管病變肺血管平滑肌肥厚肺血管叢狀改變內(nèi)膜纖維化、血管閉塞6.中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科學(xué)分會(huì)心胸外科學(xué)組,中華小兒外科雜志,

2011,(32)4:1-13.中國(guó)PAH-CHD患者比例高登記研究提示：中國(guó)所有1類(lèi)PAH中，PAH-CHD比例最高7.JiangX,etal.Currenthypertensionreports,2013,15(6):638-649.8.SimonneauG,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62:D51-D59.43%合并PH的CHD患者

出現(xiàn)并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)高合并PH的CHD患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是不合并PH的CHD患者的2倍余合并PH的CHD患者出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是不合并PH的CHD患者的3倍余2.69(2.41,2.99)P<0.0013.01(2.80,3.22)P<0.0019.LoweBS,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,58(5):538-546.合并PH的CHD患者的預(yù)后差各年齡段合并PH的CHD患者的累計(jì)生存率均低于不合并PH的CHD患者9.LoweBS,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,58(5):538-546.時(shí)間（年）是是癥狀，體征，提示肺高壓的病史考慮最常見(jiàn)的肺高壓病因（如左心疾病，肺?。┏曅膭?dòng)圖符合肺高壓表現(xiàn)?不太可能是PH病史，體征，風(fēng)險(xiǎn)因素，ECG，

X光，肺功能檢查（包括DLCO），考慮行血?dú)夥治?，HR-CT考慮其他原因或復(fù)查確診心臟或肺部疾病?沒(méi)有嚴(yán)重PH/RV功能障礙的征象有嚴(yán)重PH/RV功能障礙

的征象V/Q閃爍掃描不符合（unmatched）灌注缺損?治療潛在疾病轉(zhuǎn)診給肺高壓專(zhuān)家／中心可能是CTEPH

CT血管造影，RHC加PA(PEA專(zhuān)家／中心)RHC

mPAP≥25mmHg,PAWP

≤15mmHg,PVR>3Woodunits可能是PAH

特殊診斷學(xué)檢查考慮其他原因是否否是否是否注：CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;DLCO:一氧化碳彌散量;ECG:心電圖;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺動(dòng)脈壓;PA:肺動(dòng)脈造影;PAWP:肺動(dòng)脈楔壓;PEA:肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù);PVR:肺血管阻力;RHC:右心導(dǎo)管;RV:右心室;V/Q:通氣/灌注比10.HoeperMM,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D42-D50.肺動(dòng)脈高壓的診斷流程肺動(dòng)脈高壓的循證治療原則11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.在醫(yī)療人員的監(jiān)督下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(I-A)社會(huì)心理支持(I-C)避免過(guò)度激烈的軀體活動(dòng)(I-C)避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接種(I-C)一般措施和支持療法口服抗凝劑:IPAH,遺傳性PAH和服用食欲抑制劑導(dǎo)致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿劑(I-C)吸氧(I-C)地高辛(IIb-C)專(zhuān)科轉(zhuǎn)診

(I-C)急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)

(對(duì)于IPAH為I-C級(jí))(對(duì)于APAH為IIb-C級(jí))開(kāi)始使用獲得批準(zhǔn)的

PAH用藥血管反應(yīng)性陰性FCI-IIICCB(I-C)持續(xù)陽(yáng)性(FCI-II)持續(xù)使用CCB否血管反應(yīng)性陽(yáng)性是注：APAH:疾病相關(guān)的PAH;CCB:鈣通道阻滯劑;FC:功能分級(jí);IPAH:特發(fā)性PAH目前批準(zhǔn)的PAH靶向治療藥物注：藍(lán)色:以患病率和死亡率作為主要終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究，或全因死亡率降低(預(yù)先定義的終點(diǎn))*證據(jù)級(jí)別基于研究中絕大多數(shù)患者的功能分級(jí)(WHOFC)?中國(guó)尚未批準(zhǔn)，僅有少數(shù)地區(qū)批準(zhǔn)：FDA批準(zhǔn)（馬西騰坦，Riociguat，曲羅尼爾吸入劑）;新西蘭批準(zhǔn)

（伊洛前列素靜注）;日本和韓國(guó)（貝前列素）?獲得EMA的CHMP審批的正面意見(jiàn)11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.肺動(dòng)脈高壓的聯(lián)合治療及外科干預(yù)11.GalièN,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D60-D72.臨床療效不充分序貫聯(lián)合療法

(I-A)ERAs前列腺素類(lèi)PDE-5i或sGCS++獲得批準(zhǔn)的PAH初始治療藥物+轉(zhuǎn)診行肺移植

(I-C)考慮是否適合肺移植BAS(IIa-C)最大治療劑量的

臨床療效不充分注：BAS:球囊房間隔造口術(shù);ERA:內(nèi)皮素受體拮抗劑;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制劑;sGCS:可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑肺動(dòng)脈高壓的理想治療目標(biāo)使用單一變量衡量右心功能是不充分的，推測(cè)個(gè)體的預(yù)后應(yīng)多個(gè)變量共同考慮，并建議按優(yōu)先次序考量。12.McLaughlinVV,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2013,62(25_S):D73-D81.臨床常用三類(lèi)PAH靶向藥物的作用機(jī)制內(nèi)皮素途徑一氧化氮途徑前列環(huán)素途徑血管舒張和抗增殖血管舒張和抗增殖血管舒張和抗增殖平滑肌細(xì)胞血管腔內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素受體A內(nèi)皮素受體B內(nèi)皮素-1一氧化氮前列環(huán)素(前列腺素I2)前內(nèi)皮素原內(nèi)皮素原前列腺素I2花生四烯酸L-精氨酸L-瓜氨酸5-磷酸二酯酶cGMP5-磷酸二酯酶抑制劑外源性一氧化氮前列環(huán)素衍生物cAMP內(nèi)皮素受體拮抗劑13.Humbert,etal.NewEnglJMed,2004,351:1425–1436.指南確立內(nèi)皮素受體拮抗劑

在PAH-CHD治療中的重要地位14.GalièN,etal.EurHeartJ,2009,30:2493-537.全可利?雙重阻斷內(nèi)皮素受體ETA和ETB

全面抑制內(nèi)皮素的有害作用全可利?雙重阻斷內(nèi)皮素受體ETA和ETB，內(nèi)皮素作用完全阻斷ETET作用完全被阻斷ET單一受體拮抗劑未完全阻斷ET作用：血管收縮，增生，肥大全可利?平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞15.JasminJ-F,etal.Circulation,2001,103:314-318.全可利?治療顯著改善PAH患者運(yùn)動(dòng)能力全可利?治療后，PAH患者的6分鐘步行距離(6MWD)顯著改善P=0.009716.ChannickRN,etal.Lancet,2001;358:1119-1123.17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.P＜0.001P＜0.001全可利?治療降低WHOFC分級(jí)惡化風(fēng)險(xiǎn)全可利?治療后，PAH患者的WHOFC分級(jí)較安慰劑治療能獲得更多改善，更少惡化17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.18.GalièN,etal.Lancet,2001;371:2093-2100.P=0.0285+12%全可利?治療顯著延遲臨床惡化全可利?治療后，顯著延長(zhǎng)PAH患者的至臨床惡化時(shí)間16.ChannickRN,etal.Lancet,2001;358:1119-1123.17.RubinLJ,etal.NEnglJMed,2002;346:896-903.18.GalièN,etal.Lancet,2001;371:2093-2100.無(wú)事件患者比例(%)自研究開(kāi)始時(shí)間（周）研究351研究期無(wú)事件患者比例曲線BREATHE-1研究研究期無(wú)事件患者比例曲線EARLY研究研究期無(wú)事件患者比例曲線安慰劑（n=17）

均值±SD全可利(n=37)

均值±SD基線（%）83.6±5.182.4±5.3第16周（%）83.7±6.780.2±5.5校正安慰劑后的作用1.0(95%CI,–0.7to2.8)全可利?不降低艾森曼格綜合征患者

的氧飽和度（SpO2）與安慰劑相比，全可利?治療后氧飽和度沒(méi)有降低，因此全可利?用于艾森曼格綜合征患者不影響總體分流方面的安全性研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究。共納入54名艾森曼格綜合征患者，隨機(jī)按治療組：安慰劑組2:1的比例分為兩組，波生坦組(n=37)接受波生坦62.5mg每天2次治療4周，后接受125mg每天2次治療12周，安慰劑組(n=17)則接受安慰劑治療16周，主要研究終點(diǎn)為室溫下氧飽和度自基線的平均改變和肺血管阻力指數(shù)的變化。完成試驗(yàn)雙盲期的患者可以進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究，期間所有患者均繼續(xù)接受24周的波生坦治療。19.GalièN,etal.Circulation,2006;114:48-54.全可利?可顯著降低

艾森曼格綜合征患者肺血管阻力指數(shù)全可利?治療16周后，艾森曼格綜合征患者的肺血管阻力指數(shù)(PVRi)顯著降低P=0.038319.GalièN,etal.Circulation,2006;114:48-54.全可利?可顯著改善

艾森曼格綜合征患者運(yùn)動(dòng)能力全可利?治療16周后，艾森曼格綜合征患者的6分鐘步行距離(6MWD)顯著改善P=0.00819.GalièN,etal.Circulation,2006;114:48-54.全可利?可改善/維持

艾森曼格綜合征患者的WHOFC分級(jí)全可利?治療16周后，艾森曼格綜合征患者的WHOFC分級(jí)有顯著改善372311319.GalièN,etal.Circulation,2006;114:48-54.全可利?治療安全性良好EARLY研究提示，全可利?治療不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)18波生坦組(n=93)安慰劑組(n=92)咽炎8%9%肝功能異常8%3%水腫（外周性）6%8%惡心5%9%眩暈5%5%胸痛5%4%咳嗽4%8%腹瀉2%8%鼻炎2%7%PAH惡化1%8%頭痛4%10%18.GalièN,etal.Lancet,2001;371:2093-2100.總結(jié)PAH是CHD重要而且常見(jiàn)的并發(fā)癥，合并肺高壓的CHD患者出現(xiàn)并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后不良；獲得批準(zhǔn)的靶向治療藥物中，指南確立了全可利?在PAH-CHD治療中的重要地位，其作用機(jī)制獨(dú)特，可以雙重阻斷內(nèi)皮素受體ETA和ETB；全可利?可顯著改善PAH患者的肺血管阻力，運(yùn)動(dòng)能力，降低WHOFC分級(jí)惡化風(fēng)險(xiǎn)，延緩臨床惡化，并且安全性良好。簡(jiǎn)明處方資料【藥品名稱(chēng)】通用名稱(chēng)：波生坦片商品名稱(chēng)：全可利?(Tracleer?)【適應(yīng)癥】本品適用于治療WHO功能分級(jí)II級(jí)-IV級(jí)的肺動(dòng)脈高壓（PAH）（WHO第1組）的患者，以改善患者的運(yùn)動(dòng)能力和減少臨床惡化。其它詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)?！居梅ㄓ昧俊勘酒窇?yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開(kāi)始本藥治療，并對(duì)治療過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。本品的初始劑量為一天2次、每次62.5mg，持續(xù)4周，隨后增加至推薦的維持劑量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的劑量不會(huì)帶來(lái)足以抵消肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的額外益處。本品應(yīng)在早、晚進(jìn)食前