納米藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

納米藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

研究進(jìn)展第五組湯領(lǐng)楊瓊侯玉蘭〔一〕什么是納米藥物？納米藥物有兩層含義①直接將原料藥物加工制成的納米粒

②或是以高分子納米粒、納米球、納米囊等為載體，與藥物以一定方式結(jié)合在一起后制成的藥物，粒徑在1~1000nm之間它的優(yōu)點(diǎn)是：穩(wěn)定性好，對(duì)胃腸刺激性小，毒副作用小，生物利用度高，具有靶向性、緩釋功能等納米中藥的概念：納米中藥是指運(yùn)用納米技術(shù)，制造粒徑小于100nm的中藥有效成分、有效部位、原藥及其復(fù)方制劑面臨的問(wèn)題：①要考慮中藥納米化的必要性及其適用范圍②要考慮納米中藥制備的可行性問(wèn)題2000年以來(lái)FDA批準(zhǔn)上市的納米藥物〔二〕納米藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究的一般方法2.1血藥濃度法適用對(duì)象：有效成清楚確的納米藥物測(cè)定方法：分光光度法、原子吸收光譜法、薄層層析法、高效液相色譜法、氣相色譜法、放射性同位素法和放射性免疫法等2.2生物效應(yīng)法適用對(duì)象：成分復(fù)雜、干擾因素多的納米藥物，難以用常規(guī)的血藥濃度的方法測(cè)定其藥代參數(shù)，比方納米中藥2.2.1藥理效應(yīng)法藥理效應(yīng)法是以藥物的效應(yīng)強(qiáng)度，包括量效關(guān)系、時(shí)效關(guān)系為根底的研究藥代動(dòng)力學(xué)的方法2.2.2微生物指標(biāo)法其原理主要是含有試驗(yàn)菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴(kuò)散產(chǎn)生的抑菌圈直徑大小與抗菌藥濃度的對(duì)數(shù)呈線性關(guān)系選擇適宜的敏感菌株測(cè)定體液中抗菌中草藥的濃度,然后按照藥代動(dòng)力學(xué)原理確定房室模型，并計(jì)算其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)〔三〕藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收〔Absorption〕：吸收是藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程，除血管內(nèi)給藥以外,藥物應(yīng)用后，都要經(jīng)過(guò)吸收過(guò)程分布〔Distribution〕：藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞，這種藥物在血液和組織之間的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，稱為藥物的分布。代謝〔Metabolism〕：藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反響，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物代謝過(guò)程排泄〔Excretion〕：體內(nèi)藥物或其代謝物排除體外的過(guò)程吸收、分布、排泄合稱為轉(zhuǎn)運(yùn)，代謝也稱為生物轉(zhuǎn)化，代謝、排泄合稱為消除3.1納米藥物的吸收3.1.1增大藥物溶解度Noyes－Whitney方程可說(shuō)明劑型中藥物溶出的規(guī)律。Noyes－Whitney方程的形式是：

dC/dt=kSCs

式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常數(shù)；S──溶出質(zhì)點(diǎn)暴露于介質(zhì)的外表積；Cs──藥物的溶解度。根據(jù)Noyes-Whitney溶出公式，可知藥物的溶解與比外表積有關(guān)，粒子越小，比外表積越大，溶解性能就好，能大大提高藥物的生物利用度。在對(duì)狗的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，粒度為169nm的達(dá)那唑混懸劑與粒經(jīng)為10μm的普通混懸劑比較說(shuō)明，Cmax高〔3.01:0.20μg/ml)，藥時(shí)曲線下面積〔AUC〕大。納米混懸劑的生物利用度與環(huán)糊精溶液制劑相近，說(shuō)明前者克服了溶出速率的限制。其絕對(duì)生物利用度是靜脈注射的〔82.3±10.1〕％。3.1.2改變藥物吸收①控釋制劑控緩釋制劑技術(shù)的理論已較成熟，分為定時(shí)，定位，定速三種，常是三種技術(shù)相互結(jié)合。減小粒度和增加外表積可增加黏膜黏附性，延長(zhǎng)胃腸道內(nèi)輸送時(shí)間，使生物利用度增加，并且通過(guò)胃腸道淋巴樣組織的集合淋巴結(jié)內(nèi)M細(xì)胞機(jī)制，此攝取途徑與腸系膜淋巴導(dǎo)管相聯(lián)通，經(jīng)胸導(dǎo)管排空進(jìn)入全身性血液循環(huán)，防止了首過(guò)代謝。納米粒載體因其超微小體積，可以直接作用于細(xì)胞，通過(guò)靶向給藥控制藥物與靶基因的持續(xù)緩慢釋放可有效延長(zhǎng)作用時(shí)間，維持有效的產(chǎn)物濃度。因而在保證療效的前提下，可減少給藥劑量，減輕或防止毒副反響，并可提高藥物及基因的穩(wěn)定性，形成較高的局部濃度。DARAGE將胰島素制成聚氰基丙烯酸異酯納米囊，以50國(guó)際單位/kg為計(jì)錄，用于臨床，降糖效果持續(xù)(6~8d)，是胰島素非注射途徑最具實(shí)用價(jià)值的突破.每人要注射1~3次胰島素的糖尿病患者，現(xiàn)在不用打針，只需每6~8d服用1粒丸藥，就可以到達(dá)降糖效果。②改變藥物吸收方式透皮吸收給藥：近年來(lái)皮膚給藥不僅僅用于局部給藥，作為全身給藥的途徑因其方便無(wú)損傷得到開(kāi)展。藥物經(jīng)皮吸收受皮膚的滲透性，藥物的分子大小的影響。脂質(zhì)體作為一種透皮吸收促進(jìn)劑，將藥物制成脂質(zhì)體可更好地讓藥物通過(guò)角質(zhì)層，增強(qiáng)藥物的透皮吸收并將藥物送入真皮層提高藥效,有更好的毛囊皮脂腺靶向性，在毛囊局部到達(dá)高濃度聚集，從而減少藥物進(jìn)入全身血液循環(huán)系統(tǒng)所引起的毒副作用和對(duì)皮膚的刺激。米諾地爾脂質(zhì)體外觀電鏡圖，1：15000③中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥：

納米混懸劑提供了增加水難溶性藥物釋至大腦的濃度而降低全身性藥物濃度的方法。以抗腫瘤藥白消安微粒對(duì)小鼠靜脈注射顯示顯著有效。此研究已進(jìn)入對(duì)腫瘤性腦膜炎病人的Ⅰ期臨床研究階段，通過(guò)腦室和腰椎穿刺給藥。結(jié)果顯示，病人對(duì)藥物耐受性好，延緩了疾病的惡化。④提高藥物在胃的穩(wěn)定及減少刺激：某些藥物由于胃腸道的PH值或者消化道中的細(xì)菌及其內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)降解或失去活性。而且某些藥物對(duì)胃黏膜有刺激性，尤其對(duì)胃潰瘍患者，導(dǎo)致潰瘍加重，不能耐受而終止治療。在納米化萘普生實(shí)例說(shuō)明可減少藥物對(duì)胃部的刺激，將粒徑從20～30μm減小至270nm，使藥物吸收加快〔tmax=23.7∶33.5〕。此意味著萘普生納米粒在局部濃度升高和時(shí)間延長(zhǎng)，而減少了藥物在整個(gè)胃內(nèi)的潴留時(shí)間，減少了對(duì)整個(gè)胃部刺激。3.2納米藥物的分布人的體液組成：細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞間液、血漿藥物在向體內(nèi)各組織分布時(shí)主要包括兩個(gè)步驟：①血液組織間液②組織間液細(xì)胞內(nèi)值得注意的是，人體中的腫瘤組織也往往具有不連續(xù)的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，這有助于提高藥物在腫瘤組織的滲透和滯留很多抗腫瘤藥物也是基于這一點(diǎn)，以納米顆粒作為藥物載體，到達(dá)向腫瘤組織靶向用藥的目的3.2.1納米藥物的靶向性

被動(dòng)靶向即物理化學(xué)導(dǎo)向，是指利用藥物載體的PH值、熱敏及磁性等特點(diǎn)，在外部環(huán)境作用下，如外加磁場(chǎng)，對(duì)病變組織實(shí)行靶向治療主動(dòng)靶向利用抗體、細(xì)胞膜外表受體或特定基因片段的專一性作用，將配體結(jié)合在載體上，與靶細(xì)胞外表的識(shí)別受體發(fā)生特異性結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)藥物或基因的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)。文獻(xiàn)舉例張良列等人成功制備了葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒，并選用人卵巢癌SKOV3細(xì)胞作為模型細(xì)胞，探討了其體外腫瘤細(xì)胞靶向性。證實(shí)了葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒可通過(guò)細(xì)胞膜上葉酸受體介導(dǎo)途徑，主動(dòng)靶向富集于葉酸受體豐富的腫瘤細(xì)胞。3.2.2通過(guò)體內(nèi)各屏障血腦屏障KREUTER等將Dalargin〔亮氨酸一腦啡肽類藥物〕裝載到經(jīng)過(guò)修飾的聚氰基丙烯酸丁醋納米?！睵BCA〕上，給小鼠靜脈注射，通過(guò)測(cè)定發(fā)現(xiàn)血漿、肺、心臟及腦等組織放射性比單純注射Dalargin時(shí)均有增強(qiáng)，腦組織增強(qiáng)明顯。

血前列腺屏障鐘惟德等用化學(xué)方法制備硅納米顆粒，在電鏡下觀察，可跨越血前列腺屏障和細(xì)胞生物膜屏障，可能成為前列腺疾病治療一種很有應(yīng)用前景的給藥載體。3.3納米藥物的代謝理想的納米粒載體是無(wú)毒和可生物降解的，藥物或靶基因片斷與載體形成的復(fù)合物定向進(jìn)入靶細(xì)胞之后，載體被生物降解，藥物或靶基因被定向釋放出來(lái)發(fā)揮療效，防止在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中在其他組織釋放，產(chǎn)生毒副作用或過(guò)早被滅活。用于納米粒載體研究的生物可降解聚合物，聚乳酸(PLA)是目前使用最多的納米材料之一。它在體內(nèi)外的降解受其共聚物單體的比例、分了質(zhì)量、粒了大小及降解環(huán)境pH值、離了強(qiáng)度、外表電荷等的影響。文獻(xiàn)舉例PLA在體內(nèi)有較好的生物相容性，在體內(nèi)降解是非酶與酶解共同作用，分解成乳酸，再經(jīng)下梭酸循環(huán)代謝生成CO2和H2O。PACA-NP的體內(nèi)降解部位在溶酶與酯酶的作用有關(guān)。主要是烷基側(cè)枝鏈的水解。其產(chǎn)物為聚氯基丙烯酸和乙醇，另外少局部降解為甲醛和氰基乙酸醋。3.4納米藥物的排泄RenalclearanceofquantumdotsHakSooChoi1,WenhaoLiu2,PreetiMisra1,EiichiTanaka1,JohnPZimmer2,BinilIttyIpe2,MoungiGBawendi2&JohnVFrangioni1,3

Received13April;accepted16August;publishedonline23September2007;doi:10.1038/nbt1340前言納米技術(shù)存在診斷和治療人類疾病方面具有很大的應(yīng)用前景。但是大多數(shù)納米材料的大小和電荷阻礙了它們完整的從體內(nèi)有效地去除。沒(méi)有這樣的去除或?qū)⑵渖锝到獬缮锪夹栽?具有潛在的毒性放大和阻礙放射成像。當(dāng)考慮到許多被臨床使用的納米尺寸的目標(biāo)物，被提出含有重金屬,管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)這樣的粒子長(zhǎng)期用來(lái)參與臨床診斷是不可能的。本研究為有針對(duì)性的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)生物學(xué)上的目標(biāo)納米材料，并在醫(yī)學(xué)上對(duì)量子點(diǎn)在生物藥物分析方面的應(yīng)用提供一個(gè)根底。本文把嚙齒動(dòng)物作為模型系統(tǒng)，用靜脈注射讓其服用量子點(diǎn)，觀察特制的量子點(diǎn)在生物體內(nèi)的代謝情況。在本研究中,我們用熒光量子點(diǎn)作為模型系統(tǒng)去定義動(dòng)力直徑和外表電荷的組合,允許身體的快速排除毫微米尺寸的目標(biāo)物。實(shí)驗(yàn)局部Todefinetherenalfiltrationthreshold,aprecisesize-seriesofextremelysmallquantumdotswassynthesized.Figure1Designoffluorescentquantumdots,measurementofhydrodynamicdiameterandinteractionoftheorganiccoatingwithserumproteins.(a)ChemicalcompositionsofCdSe/ZnSquantumdotswithDHLA(anionic),cysteamine(cationic),cysteine(zwitterionic)andDHLA-PEG(neutral)coatings.Figure2InvivofluorescenceimagingofintravenouslyinjectedQD-Cys.(a)Kidneys(Ki),ureters(Ur;arrowheads)andbladder(Bl)eitherT=0(top)orT=2h(bottom)afterintravenousinjectionofQD515intotherat.Left,colorvideo;right,fluorescence.Scalebar,1cm.(b)SurgicallyexposedCD-1mousebladdersafterintravenousinjectionofQD515,QD534,QD554,QD564orQD574ofdefinedhydrodynamicdiameter.Shownarecolorvideo(top)andfluorescenceimages(bottom)foruninjectedcontrolbladderand4hafterinjection(middle)foreachquantumdot.A525±25-nmemissionfilterwasusedforQD515andQD534.A560±20-nmfilterwasusedforQD554,QD564andQD574.Theexposuretime(200ms)andnormalizationswerethesameforallfluorescenceimages.Scalebar,1cm.Figure3Bloodclearance,biodistributionandtotalbodyclearanceofnano-sizedobjects.(a)Bloodconcentration(%ID/g)of99mTc-labeledquantumdotsafterintravenousinjectionintoCD-1mice.Eachdatapointisthemean±s.d.fromN?5animals.(b)Bloodhalf-life(mean±95%confidenceintervals)asafunctionofhydrodynamicdiametercalculatedfromthedatainFigure3a.(c)Radioscintigraphicimagesof99mTc-QD515(4.36nm)4hafterintravenousinjection.Shownarethecolorvideo(left)andAngercameragamma-rayimages(middle)oftheintactanimalimmediatelyafteritwaskilled(toprow),andoforgansafterresection(bottomrow).Alsoshownarethemergedcolorvideoandgammaimages(topright)andthequantitativedistributionof99mTc-QD515inallorgansafterwellcounting(bottomright).Abbreviationsusedare:Sk,skin;Ad,adipose;Mu,muscle;Bo,bone;He,heart;Lu,lungs;Sp,splee