藥物基因組學(xué)

藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展藥物相關(guān)基因的分類藥物基因組學(xué)的研究方法藥物基因組學(xué)的應(yīng)用基因芯片技術(shù)在藥物基因組學(xué)研究中的應(yīng)用

1.藥物基因組學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展藥物療效和毒副作用的個(gè)體間差異一直是困擾臨床治療的一個(gè)重大問(wèn)題病因、病情、藥物相互作用、年齡、營(yíng)養(yǎng)、肝腎功能;藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物代謝酶、藥物作用靶標(biāo)等藥物效應(yīng)基因多態(tài)性是影響藥物代謝與療效的關(guān)鍵因素。20世紀(jì)50年代，遺傳藥理學(xué)(pharmcogenetics)

正式提出,主要研究藥物代謝酶的基因多態(tài)性及其對(duì)藥物作用的影響；80年代,發(fā)現(xiàn)基因序列的差異對(duì)藥物效應(yīng)有不同的影響?；蚪M中每500-1000bp就有1個(gè)呈現(xiàn)變異，這些差異引入藥物遺傳學(xué)；發(fā)現(xiàn)了許多具有基因多態(tài)性的酶，在此基礎(chǔ)上建立了藥物基因組學(xué)。遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）藥物基因組學(xué)（Pharmacogenomics）藥物不良反應(yīng)候選基因疾病候選基因功能性多態(tài)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床標(biāo)識(shí)藥物代謝和作用體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)作用靶點(diǎn)體外毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)藥物代謝和作用體外實(shí)驗(yàn)體內(nèi)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)基因組序列數(shù)據(jù)庫(kù)蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)表達(dá)序列數(shù)據(jù)庫(kù)SNP數(shù)據(jù)庫(kù)4藥物基因組學(xué)基礎(chǔ)遺傳多態(tài)性藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物受體藥物靶標(biāo)

內(nèi)容揭示差異的遺傳特征鑒別基因序列的差異研究藥物作用的差異研究基因突變與藥效及安全性的關(guān)系

目的改善病人用藥提高用藥安全性有效性減少藥物不良反應(yīng)基因多態(tài)性藥物作用多樣性個(gè)體差異基因水平個(gè)體化用藥5藥物基因組學(xué)的概念藥物基因組學(xué)以提高藥物的療效及安全性為目標(biāo),研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性,以及基因變異所致的不同病人對(duì)藥物的不同反應(yīng);以此為平臺(tái)開發(fā)新藥、指導(dǎo)合理用藥,提高藥物作用有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的科學(xué)。62008-4-20中英聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室藥物基因組學(xué)與基因組學(xué)的關(guān)系：基因組學(xué)的開展與深入；基因功能學(xué)與分子藥理學(xué)的有機(jī)結(jié)合；不以發(fā)現(xiàn)人體基因組基因?yàn)橹饕康?；相?duì)簡(jiǎn)單運(yùn)用已知的基因理論改善臨床疾病治療效果。7基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)和重要研究?jī)?nèi)容藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白藥物作用靶點(diǎn)藥物基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容8藥物代謝酶多態(tài)性由同一基因位點(diǎn)上具有多個(gè)等位基因引起,其多態(tài)性決定表型多態(tài)性和藥物代謝酶的活性,并呈顯著的基因劑量-效應(yīng)關(guān)系,造成不同個(gè)體間藥物代謝反應(yīng)的差異,是產(chǎn)生藥物毒副作用、降低或喪失藥效的主要原因之一。藥物基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容9轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：在藥物的吸收、排泄、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)等方面起重要作用,其變異對(duì)藥物吸收和消除具有重要意義；靶蛋白：大多數(shù)藥物與其特異性靶蛋白相互作用產(chǎn)生效應(yīng),藥物作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性使靶蛋白對(duì)特定藥物有不同親和力,導(dǎo)致藥物療效的不同。藥物基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容102008-4-20中英聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室1997年6月,Abbott-Geneset

兩大制藥公司共同發(fā)起了藥物基因組計(jì)劃,Abbott-GenesetAlliance的誕生,標(biāo)志著藥物基因組學(xué)時(shí)代的到來(lái);1998年6月,美國(guó)國(guó)立普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS)建議啟動(dòng)藥物基因組學(xué)計(jì)劃,即從表現(xiàn)型到基因型藥物反應(yīng)的個(gè)體多樣性的研究,重點(diǎn)研究對(duì)藥物反應(yīng)表現(xiàn)型相關(guān)的基因型;美國(guó)Incyte公司投資藥物基因組學(xué)研究超過(guò)2億美元;deCODE基因組學(xué)研究公司與瑞士F.Hoffmann-LaRoche制藥公司合作，是人類基因組學(xué)和藥物基因組學(xué)研究方面第一個(gè)最大的合作項(xiàng)目，研究經(jīng)費(fèi)超過(guò)2億美元;11Nanogen向芬蘭藥物基因組學(xué)公司Jurilab投資300萬(wàn)美元，獲得Jurilab近40％的股份，利用Jurilab發(fā)現(xiàn)的心血管疾病和消化系統(tǒng)疾病基因和基因標(biāo)記開發(fā)診斷產(chǎn)品；日本SNPs的戰(zhàn)略計(jì)劃：由政府、企業(yè)和大學(xué)合作，在兩年時(shí)間內(nèi)完成100,000--150,000個(gè)SNPs的開發(fā)，計(jì)劃總投資為200億美元；英國(guó)皇家科學(xué)院：個(gè)性化醫(yī)藥研究計(jì)劃，采集5萬(wàn)多人的樣本，用于研究基因與藥物的個(gè)性化。重點(diǎn)領(lǐng)域癌癥、心血管、肥胖、糖尿病安全性與有效性療效的作用機(jī)制毒副作用的作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)室/公司研究領(lǐng)域

1.AeiveosSciencesGroup年齡相關(guān)的基因及基因作用(Seattle,WA)2.AvitechDiagostics(Malvern,PA)酶基因突變檢測(cè)方法

3.EuronaMedical,AB(Upsala瑞典)

藥物效應(yīng)與遺傳學(xué)關(guān)系

4.GeminiResearch,Ltd根據(jù)表型發(fā)現(xiàn)新的基因，孿生子研究(Cambridge,英國(guó))5.Genaissance遺傳多態(tài)性、發(fā)現(xiàn)相關(guān)同源基因、

Pharaceeuticals,Inc乳腺癌基因、血管損傷基因等6.GenomeTherapeutics人類高分辨率基因多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)Crop,(Waltham,MA)7.Genset高密度的等位基因圖，6萬(wàn)個(gè)標(biāo)識(shí)物8.Variagenics,Inc根據(jù)雜合型缺失型設(shè)計(jì)的抗癌治療，(Gambrige,MA)抗癌藥物基因組學(xué)

實(shí)驗(yàn)室/公司研究領(lǐng)域9.LionBioscience,AG以藥物為目標(biāo)的個(gè)人基因序列鑒定、(Aeidelberg,德國(guó)）分析軟件、不同情況下的表達(dá)數(shù)據(jù)10.策內(nèi)卡人類基因多態(tài)性分析SmithKineBeecham診斷與藥物基因組學(xué)試劑盒、人類基因圖譜12.GuraGen

整合基因與藥物基因組學(xué)的平臺(tái)多樣性分析13.Epidauros

Biotechnologie

目的基因多態(tài)性分析14.Hexagen

單鏈核苷酸多態(tài)性分析15.JanssenPharmaceutica

線粒體基因多樣性分析16.Millenium

預(yù)防醫(yī)藥公司用于藥物基因組學(xué)的單鏈核苷酸17.NovaMollecular

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病圖18.MitoKor

線粒體的基因分析19.RosettaInpharmatics

基于核苷酸研究的試劑盒20.SequannaTherapeutics高通量基因型

back藥物相關(guān)基因的分類過(guò)程：進(jìn)入機(jī)體、發(fā)揮作用、被清除；藥物作用差異：藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)差異。藥代動(dòng)力學(xué)差異關(guān)鍵因素藥物代謝酶：細(xì)胞色素P450酶超家族成員；藥物轉(zhuǎn)運(yùn)分子：介導(dǎo)藥物攝入和排出。

藥效學(xué)差異：等量藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位，呈現(xiàn)不同療效。靶分子功能差異：藥物與分子靶位間的相互作用存在的病理生理上的差異。

藥物相關(guān)基因--四類編碼基因：1）藥物代謝相關(guān)的酶；2）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的膜通道；3）藥物結(jié)合相關(guān)的受體；4）信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)。191.藥物代謝酶相關(guān)基因水解酶類：曼陀羅、家兔、阿托品水解酶；氧化還原酶類：CYP細(xì)胞色素P450酶，藥物代謝的主要酶系，血紅蛋白超級(jí)家族；共軛結(jié)合酶類藥物經(jīng)過(guò)氧化還原或水解反應(yīng)后極性和水溶性增加才可進(jìn)入第二階段即相2反應(yīng)；相2反應(yīng)：與葡萄糖醛酸、乙酚基、甘氨酸、谷胱甘肽、硫酸等共軛結(jié)合后完全滅活；硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶

TPMT與一氧化碳結(jié)合和還原時(shí)，分光光度法測(cè)得的吸收峰在450nm附近；普遍存在于細(xì)菌、真菌及動(dòng)植物中；內(nèi)外源性物質(zhì)代謝的單加氧酶，代謝產(chǎn)物可能有毒性或致癌；人體內(nèi)有35種CYP450基因，分為14個(gè)家族；1～3家族與外源性物質(zhì)代謝有關(guān)；個(gè)體CYP450表型的不同會(huì)影響到CYP450代謝藥物在體內(nèi)的清除率；許多因素會(huì)影響CYPP450的活性：基因型、種族、環(huán)境、疾病等CYP450酶系212024/1/262222CYP450闡明分子結(jié)構(gòu)與分布提高用藥安全性、有效性預(yù)測(cè)藥物作用強(qiáng)弱根據(jù)病人基因型選擇藥物藥物篩選調(diào)整用藥劑量23藥物基因組學(xué)研究的主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等過(guò)程相關(guān)的候選基因,尋找變異基因序列,確定基因?qū)λ幬镄?yīng)的多態(tài)性。方法學(xué)上依賴于藥理學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)及基因組學(xué),其中特別需要高效的基因變異檢測(cè)方法,即從眾多的個(gè)體中獲得某等位基因產(chǎn)物,檢查其變異,并確定變異基因的序列變化。CYP450基因多態(tài)性研究方法24基因型代謝表型（探針?biāo)幬铮〤YP450基因多態(tài)性研究方法25基因型的測(cè)定基因芯片法等位基因特異性PCR擴(kuò)增法PCR-RFLP法DNA測(cè)序法26單一探針?biāo)幬锓ㄟx用只被一種特定的酶亞型催化或者即使被幾種亞型催化但已確知其代謝途徑及其產(chǎn)物的物質(zhì)，通過(guò)測(cè)定其體內(nèi)的代謝速率，如在尿中、血中或者唾液中的原型物與代謝產(chǎn)物濃度的比值來(lái)作為評(píng)價(jià)該酶的活性的指標(biāo)。27CYP2家族

亞家族：

2A、2B、2C、2D、2ECYP2C亞家族：使安定、三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林、丙米嗪）去甲基，氧化奧美拉唑；2C9的底物：苯妥英、甲苯磺丁脲（tolbutamine）和雙氯芬酸(diclofenec)；2C10酶參與甲苯磺丁脲和環(huán)己巴比妥的羥化；苯磺唑酮(sulfinpyrazone)和硫苯拉唑(sulfaphenaxole)可抑制這兩種酶；2C19參與環(huán)己巴比妥、安定和S-美芬妥英(S-mephenytoin)的代謝。

CYP2D6：異喹胍(debrisoquine)羥化酶，研究很多，參與大量藥物的代謝，如異喹胍（抗高血壓）、三環(huán)類抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥(可待因、右美沙芬)、抗心律失常藥。奎尼丁和選擇性5－羥色胺為抑制劑CYP2E1（二甲基亞硝胺、N－去甲基酶）：負(fù)責(zé)許多揮發(fā)性麻醉藥（如七氟醚、安氟醚、甲氧氟烷、異氟醚、乙醚、三氯乙烯和氯仿、乙醇及芳香類化合物，如苯、撲熱息痛及亞硝基二甲胺）的代謝

CYP3A4酶：參與多種麻醉藥物的代謝

CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19對(duì)許多藥物的效應(yīng)非常重要作用于神經(jīng)系統(tǒng)/需要通過(guò)血腦屏障的親脂性藥物，腎臟排出的方式只有分泌，而且分泌量很??；異喹呱、美托洛爾、去甲替林、普羅帕酮；CYP的代謝作用尤為重要。CYP2D6非功能性等位基因純合子：不能代謝和分泌許多藥物，如異喹呱、美托洛爾、去甲替林、普羅帕酮；攜帶者：對(duì)這些藥物不能進(jìn)行正常代謝，非常敏感，臨床用藥中要特別注意藥物的用量。

CYP2C19基因缺陷的病人對(duì)于一些藥物如苯妥英（癲癇、抗心律失常）、環(huán)己烯巴比妥（鎮(zhèn)靜、催眠）等高度敏感；第５外顯子上單個(gè)堿基的突變（A→G）導(dǎo)致功能喪失；已制成生物芯片，投入臨床應(yīng)用。

CYP2C9：介導(dǎo)S-華法林Warfarin消除臨床用Warfarin5mg/day治療深靜脈血栓患者，不良反應(yīng)為出血,發(fā)生率為10%～24%，1.2%～7%

的患者發(fā)生嚴(yán)重威脅生命的大出血；Warfarin的消除依賴于CYP2C9，幾乎只限于CYP2C9的氧化作用；CYP2C9的變異削弱其催化能力，僅極少數(shù)變異體的純合子個(gè)體表現(xiàn)為S-Warfarin血濃度明顯升高，因此，在標(biāo)準(zhǔn)劑量下CYP2C9變異的個(gè)體，通常表現(xiàn)為Warfarin抗凝作用的顯著增強(qiáng)。

2007年,FDA批準(zhǔn)第一種遺傳分子檢測(cè),根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性預(yù)測(cè)抗凝藥Warfarin的敏感性；研究者已經(jīng)將影響Warfarin治療劑量的多個(gè)遺傳和非遺傳因子的作用進(jìn)行量化；非贏利的軟件和網(wǎng)站http://“高風(fēng)險(xiǎn)藥物動(dòng)力學(xué)”：有效濃度和中毒濃度相近的藥物經(jīng)單一途徑消除時(shí)，這條途徑的遺傳變異將導(dǎo)致藥物清除、血藥濃度和效應(yīng)的較大（有時(shí)大幾個(gè)數(shù)量級(jí)）改變。高風(fēng)險(xiǎn)藥物動(dòng)力學(xué)成為藥物相互作用致藥效大幅度變化的基礎(chǔ)奎尼丁加地高辛特非那丁加酮康唑

奎尼丁和地高辛：經(jīng)常合用，成功治愈了多種心臟疾患。地高辛的半衰期無(wú)明顯變動(dòng)特非那?。杭竟?jié)性、常年性過(guò)敏性鼻炎、急慢性蕁麻疹、過(guò)敏性花粉癥

酮康唑：治療淺表和深部真菌病，如皮膚和指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸真菌感染

特非那丁和酮康唑：頭暈加重，頭痛，繼而意識(shí)喪失，摔倒撞傷頭部，四肢抽搐，小便失禁

CYP2C19對(duì)質(zhì)子泵抑制劑影響質(zhì)子泵抑制劑：抗酸及抗?jié)兯帲瑠W美拉唑、蘭索拉唑和潘托拉唑等，由CYP代謝，主要由CYP2C19（S-美芬妥英羥化酶,

S-mephenytoin4’-hydroxylase）,部分由CYP3A4代謝。CYP2C19的基因多態(tài)性影響質(zhì)子泵抑制劑的藥動(dòng)學(xué)，影響后者治療相關(guān)疾病的臨床效果。CYP2C19分弱代謝型（poormetabolisher,PM）和強(qiáng)代謝型(extensivemetabolisher,EM)。白種人、美國(guó)黑人PM基因型約占3%～5%亞洲人為12%～100%，高于白種人中國(guó)人為15%、日本人19%～23%、朝鮮人13%最基本的PM基因型：在CYP2C19外顯子5的1個(gè)單堿基突變（CYP2C19m1）；另一種在外顯子4的突變（CYP2C19m2）可能只在亞洲人中出現(xiàn)PM3種基因型：m1/m1，m2/m2或m1/m2。EM2種基因型：純合子wt/wt和雜合子型wt/m1或wt/m2。奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑和雷貝拉唑（rabeprazole）的代謝酶基因多態(tài)性的影響程度：奧美拉唑>潘托拉唑>蘭索拉唑>雷貝拉唑。在低劑量給藥時(shí)，PM型患者質(zhì)子泵抑制劑的效果要優(yōu)于EM型。腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPMT

：嘌呤類抗腫瘤藥物體內(nèi)代謝關(guān)鍵酶。減少嘌呤類藥物在代謝中生成的巰基鳥嘌呤磷酸鹽(導(dǎo)致造血系統(tǒng)毒性)。TPMT活性降低或缺失的患者，在接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的嘌呤類藥物治療時(shí)，造成骨髓抑制。

對(duì)于治療白血病藥物巰嘌呤來(lái)說(shuō)，多數(shù)人可以通過(guò)藥物代謝酶腺嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）的作用很快將其代謝，常需要使用較高劑量；部分病人對(duì)此藥物的代謝較慢，其用藥量要相對(duì)減少，以降低其毒性作用；少數(shù)病人對(duì)此藥物的代謝率非常低，使用很小劑量治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或白血病亦會(huì)引起致死性粒細(xì)胞缺乏。TPMT至少存在四種等位基因的變異，導(dǎo)致藥物代謝的多態(tài)性。在治療前進(jìn)行藥物代謝類型檢測(cè)，對(duì)確定用藥劑量具有重要意義。St.Jude’s兒童醫(yī)院和梅奧診所等已將TPMT遺傳檢測(cè)列為對(duì)病人進(jìn)行急性淋巴細(xì)胞性白血病ALL化療前的常規(guī)檢測(cè),然后根據(jù)病人的基因背景調(diào)整劑量進(jìn)行個(gè)體化治療。藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)

藥物基因效應(yīng)1.華法林CYP2C9使抗凝作用增強(qiáng)2.氯沙坦、厄貝沙坦CYP2C9使降壓作用增強(qiáng)3.美托洛爾、噻嗎咯爾CYP2D6弱代謝者表現(xiàn)為普羅帕酮較弱的β阻斷作用4.奧美拉唑等質(zhì)子泵CYP2C19代謝加速，多差抑制劑異，療效變化

藥物代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性與藥物反應(yīng)藥物基因相關(guān)的報(bào)道5.巰嘌呤（6MP）二氧嘧啶脫氫酶毒性增加6.巰嘌呤（6MP）胸腺嘧啶甲基骨髓毒性，轉(zhuǎn)移酶肝臟損傷7.降脂藥物肝臟脂酶降脂作用不同8.普魯卡因胺NAT2慢性乙?；咚幵葱?，狼瘡的風(fēng)險(xiǎn)更大CYP2C19的底物44中國(guó)5個(gè)民族CYP2C19表型分布45CYP3A4的底物46續(xù)472．藥物受體相關(guān)的基因

藥物受體變異與藥物作用之間有著密切的關(guān)系。鴉片類藥物主要作用位點(diǎn)--μ鴉片受體，編碼基因的118位點(diǎn)具有多態(tài)性，其變異發(fā)生率達(dá)10％，不同種族多態(tài)性差異很大突變后的鴉片受體蛋白對(duì)β-內(nèi)啡肽的結(jié)合能力比天然受體的親和力大3倍。罌粟、鴉片、嗎啡、可卡因、海洛因、大麻；人工合成：安非它明（興奮劑）、杜冷丁（鎮(zhèn)痛

）安眠鎮(zhèn)靜劑：巴比妥藥物、安眠酮、安定49毒品作用于人中樞神經(jīng)抑制劑：抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有鎮(zhèn)靜和放松作用鴉片類；興奮劑：刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使人產(chǎn)生興奮苯丙胺類；致幻劑：使人產(chǎn)生幻覺，導(dǎo)致自我歪曲和思維分裂，麥司卡林。50受體基因突變受體基因調(diào)節(jié)部位的多態(tài)性對(duì)于應(yīng)激、疼痛的耐受以及對(duì)藥物的成癮性等方面均具有重要作用。51種族背景與醫(yī)學(xué)治療方案選擇血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI類藥物：臨床治療高血壓非裔美國(guó)人高血壓患者不象白人那樣對(duì)ACEI有效46歲非裔美國(guó)男性，血壓170mmHg/120mmHg，賴諾普列治療1周后，血壓沒有變化，說(shuō)明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI類藥物對(duì)非裔美國(guó)人高血壓患者不適合作為首選藥物。。爭(zhēng)論的焦點(diǎn)：種族因素是否可能或必須用于現(xiàn)代基因組學(xué)研究深入了解決定高血壓發(fā)病機(jī)理及其對(duì)藥物治療反應(yīng)的遺傳因素根據(jù)種族間特異多態(tài)性頻度的差異來(lái)選擇治療方法，而不僅僅按種族劃分病人ACE基因的第16位內(nèi)含子出現(xiàn)一種刪除突變后，其轉(zhuǎn)化活性明顯加強(qiáng)。病人攜帶插入突變的ACE等位基因，對(duì)6個(gè)月療程的依那普利治療有較好療效雜合子刪除突變的等位基因，對(duì)該藥幾乎不起反應(yīng)。受體基因的啟動(dòng)子影響藥物治療反應(yīng)哮喘由多種因素引起。臨床上通過(guò)5-脂氧酶ALOX-5途徑進(jìn)行治療依據(jù)病人對(duì)ALOX-5的反應(yīng)來(lái)判斷其所患哮喘是否為白三烯依賴性ALOX-5基因的啟動(dòng)子存在多態(tài)性：此區(qū)域序列變異可引起基因轉(zhuǎn)錄減慢，ALOX-5基因表達(dá)產(chǎn)物減少，以致病人對(duì)治療不敏感

3.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)基因

藥物進(jìn)入體內(nèi)方式：被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。某些藥物進(jìn)入細(xì)胞必須經(jīng)過(guò)膜載體的轉(zhuǎn)運(yùn)。腸道吸收、進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)，如重新分泌至腸道、膽汁或尿液，進(jìn)入腦內(nèi)和睪丸分布到靶組織，如心血管組織、腫瘤細(xì)胞及感染病原體的組織中與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有著密切關(guān)系鹽敏感性高血壓大鼠的發(fā)病與多種基因有關(guān)ADD1基因：編碼骨架蛋白，其表達(dá)出的蛋白質(zhì)異源二聚體存在于腎小管中，調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)基因突變?cè)鰪?qiáng)細(xì)胞對(duì)離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓人類中存在此類高血壓ADD1基因突變體所引起鹽敏感性高血壓，因而對(duì)利尿劑治療敏感?；蛲蛔儗?dǎo)致離子的轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)啟示：將某個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)基因進(jìn)行人工突變，利用這種突變后對(duì)某種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)能力增強(qiáng)而將某種藥物定向地集中到某一組織，如腫瘤組織、病原體感染組織及受傷組織，以加強(qiáng)藥物療效，同時(shí)降低藥物用量，減少發(fā)生藥物毒性的可能。4．疾病通路基因

除藥物代謝過(guò)程中出現(xiàn)的基因突變外，導(dǎo)致疾病的致病基因本身發(fā)生突變，同樣導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)發(fā)生變化。載脂蛋白E(ApolipoproteinE，APOE)基因多態(tài)性Alzheimer’s病（AD）病人的基因表型為ApoE4等位基因，出現(xiàn)這種基因通常預(yù)示著可能患AD，且預(yù)后很差。

研究表明，ApoE4基因也與機(jī)體對(duì)他可林tacrine的治療反應(yīng)相關(guān)攜帶ApoE4基因的患者，經(jīng)過(guò)tacrine治療后80％的病人的病情會(huì)得到改善不攜帶該基因的患者，經(jīng)過(guò)tacrine治療后有60％的病人病情出現(xiàn)惡化機(jī)制尚不清楚

APOE的基因多態(tài)性，影響絕經(jīng)后婦女用雌激素替代療法(Estrogenreplacementtherapy，ERT)時(shí)的血脂和脂蛋白濃度。人群中的APOE有3個(gè)等位基因：E2、E3、E4，ERT能使具有E2型基因的婦女血中總膽固醇含量大大高于E3和E4型。事先檢測(cè)患者的APOE基因，可提示醫(yī)生對(duì)具有E2型基因的患者在ERT治療過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)甘油三脂濃度E4型基因是ERT的靶點(diǎn)，具有E4型基因的婦女可能更適合此療法。APOE的基因型影響降血脂藥苯扎貝特的降脂作用，E4基因型患者用苯扎貝特治療時(shí)，降膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于E2和E3基因型

膽固醇酯酶轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）影響機(jī)體對(duì)降低血中膽固醇的藥物普伐他汀的反應(yīng)B1等位基因與高CETP濃度相關(guān)聯(lián)，脂肪沉積性動(dòng)脈硬化形成的速度很快的病人，對(duì)普伐他汀的治療也很敏感。

在對(duì)攜帶B1B2表型的病人進(jìn)行同樣的治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡管血液中的膽固醇水平下降的程度與B1等位基因攜帶者類似，但是其硬化血管的平均直徑卻沒有明顯的增加。目前人們認(rèn)為B1B2基因表型可能只是病人對(duì)該藥物反應(yīng)的一種中間類型。back藥物基因組學(xué)的研究方法

1．藥物基因組學(xué)研究的三個(gè)階段對(duì)相關(guān)基因進(jìn)行研究以期發(fā)現(xiàn)是否存在一些有害的等位基因，并對(duì)其可能造成的結(jié)果進(jìn)行預(yù)防；對(duì)相關(guān)基因進(jìn)行功能研究；在整個(gè)基因組范圍內(nèi)，研究相關(guān)基因的關(guān)系。

藥物基因組學(xué)的重點(diǎn)并不是疾病發(fā)生的內(nèi)在分子機(jī)理而是個(gè)體遺傳差異對(duì)藥物反應(yīng)的不同作用因此，藥物基因組學(xué)著重于遺傳差異（即基因多態(tài)性）的快速測(cè)定。

2．藥物基因組學(xué)的研究方法

構(gòu)建全基因組基因多態(tài)性圖譜；發(fā)現(xiàn)各種疾病和各種藥物反應(yīng)表現(xiàn)型差異與基因多態(tài)性的統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)；根據(jù)基因多態(tài)性對(duì)人群或患者進(jìn)行疾病易感性和藥物反應(yīng)分類，并開發(fā)診斷試劑盒；在臨床上，針對(duì)易感人群進(jìn)行疾病防治，針對(duì)不同藥物反應(yīng)的患者進(jìn)行個(gè)性化治療。3．藥物基因組學(xué)研究手段

--“候選基因”策略基因組范圍內(nèi)遺傳標(biāo)志物和藥物反應(yīng)表型之間的關(guān)聯(lián)研究?！昂蜻x基因”策略給定某一藥物的條件下，比較有反應(yīng)者及無(wú)反應(yīng)者靶基因多態(tài)性出現(xiàn)的頻率。局限性：明了給定藥物的作用機(jī)制、所治療疾病的病理生理學(xué)不能鑒定那些根據(jù)藥物作用或疾病生物學(xué)難以預(yù)測(cè)的新基因基因組范圍內(nèi)遺傳標(biāo)志物和藥物反應(yīng)表型之間關(guān)聯(lián)研究：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性SNP是基因組關(guān)聯(lián)研究最常用的標(biāo)志之一。

SNP可作為涵蓋整個(gè)基因組的有用標(biāo)志物用于發(fā)現(xiàn)與藥物反應(yīng)相關(guān)的全新基因藥物基因組學(xué)的應(yīng)用

合理用藥新藥開發(fā)藥物基因組學(xué)產(chǎn)品的預(yù)測(cè)一）在合理用藥中的應(yīng)用合理用藥的核心--個(gè)體化給藥personalizedmedicine，而非統(tǒng)一模式給藥。主要方法：測(cè)定血藥濃度，以藥代動(dòng)力學(xué)原理計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。前提：血液濃度與藥效相統(tǒng)一？？：對(duì)于血藥濃度與藥效不一致的藥物如何達(dá)到個(gè)體化給藥臨床上經(jīng)常出現(xiàn)的現(xiàn)象：患者診斷相同、一般癥狀相同、同一藥物治療、血藥濃度相同，但療效卻大相徑庭。傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)原理無(wú)法解釋與藥物作用相關(guān)的位點(diǎn)（如受體等）是否發(fā)生了變異？是什么水平的變異？基因水平，相對(duì)容易鑒定轉(zhuǎn)錄水平翻譯水平基因變異與藥物效應(yīng)的差異具有相關(guān)性藥物基因組學(xué)：研究基因變異與藥學(xué)關(guān)系，正是適應(yīng)了這一要求應(yīng)用前景彌補(bǔ)了只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥的不足為以前無(wú)法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案為臨床個(gè)體化給藥開辟了一個(gè)新途徑

根據(jù)藥物基因組學(xué)的原理，為特定人群設(shè)計(jì)最為有效的藥物，“價(jià)廉物美”提高療效縮短病程減少毒副反應(yīng)降低治療成本

“基因身份證”：詳細(xì)記錄了個(gè)體所有的遺傳信息和基因缺陷，預(yù)測(cè)將來(lái)可能會(huì)患上哪些疾病以及如何進(jìn)行防治。一二十年？？每個(gè)人都將擁有一張就診時(shí)，經(jīng)過(guò)系列檢查，確診后，只要把“基因身份證”插入電腦，同時(shí)輸入疾病和檢查的相關(guān)信息，電腦就會(huì)提示你該選擇什么藥物、什么劑型、最佳劑量和注意事項(xiàng)，快捷準(zhǔn)確。

藥物基因組學(xué)的根本目的運(yùn)用遺傳信息進(jìn)行個(gè)性化用藥，將正確藥物、正確劑量在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間給予合適的患者。

二）在新藥開發(fā)中的應(yīng)用

藥物基因組學(xué)根據(jù)不同的藥物效應(yīng)對(duì)基因分類，有可能大大加速新藥開發(fā)的進(jìn)程。

1.直接加速新藥的發(fā)現(xiàn)

2.增加新藥的通過(guò)率

3.重新估價(jià)未通過(guò)藥審的新藥

4.影響新化學(xué)實(shí)體的作用

5.減少參試人群數(shù)量

１．直接加速新藥的發(fā)現(xiàn)新一代遺傳標(biāo)記物的大規(guī)模發(fā)現(xiàn)，迅速應(yīng)用于群體，大大推進(jìn)多基因遺傳病和常見?。ㄍ嵌嗷虿。C(jī)理的基礎(chǔ)研究研究成果為制藥工業(yè)提供新的藥物作用靶點(diǎn)。

2.增加新藥的通過(guò)率對(duì)于每一個(gè)藥物來(lái)說(shuō)，大約有10%～40%對(duì)人無(wú)效，對(duì)百分之幾或更多的人有副作用。利用藥物基因組學(xué)理論，可事先預(yù)見結(jié)果，篩選試驗(yàn)人群，成功率就會(huì)高得多

３．重新估價(jià)未通過(guò)藥審的新藥所有在臨床試驗(yàn)中失敗的藥物都有可能“推倒重來(lái)”。已被淘汰的或未被批準(zhǔn)的藥物中，可能存在對(duì)某些病人有很好療效的藥物。對(duì)這類藥物配上基因標(biāo)簽，表明對(duì)某類人群有效應(yīng)用基因芯片技術(shù)對(duì)特定人群的前期基因診斷，有助于新藥的開發(fā)。歷史上在臨床試驗(yàn)中失敗的藥物中，即使一小部分獲得批準(zhǔn)的話，而且僅適用于選擇的人群，將顯著降低藥品開發(fā)費(fèi)用通過(guò)基因檢測(cè)鑒定一種特殊產(chǎn)品對(duì)某類病人將是安全而有效的，可能為該產(chǎn)品在市場(chǎng)上提供競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

４．在新藥臨床前研究中，由于遺傳的變異可能影響新化學(xué)實(shí)體（NewChemicalEntities,NCE）的作用。美國(guó)FDA已起草有關(guān)條款規(guī)定NCE臨床前的研究應(yīng)包括遺傳效應(yīng)對(duì)藥物代謝的影響。

５．減少參試人群數(shù)量設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)可以篩選代表性人群，甚至改變現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ健＂笃谂R床試驗(yàn)是新藥臨床試驗(yàn)過(guò)程中花銷最大的階段，上千人的臨床試驗(yàn)篩選病人，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用更少的病例數(shù)達(dá)到所需的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，極大節(jié)約時(shí)間和費(fèi)用三）藥物基因組學(xué)產(chǎn)品的預(yù)測(cè)據(jù)《MarketLetter》報(bào)道，全世界藥物基因組學(xué)產(chǎn)品和服務(wù)市場(chǎng)從1998年的4700萬(wàn)美元增至2005年的7.95億美元，年增長(zhǎng)率超過(guò)50%1997年6月愛博特與金賽特建立聯(lián)盟，該領(lǐng)域28個(gè)合作項(xiàng)目中已有20個(gè)將它用于藥物開發(fā)，其中大部分是在臨床開發(fā)后期。目前，利用