免疫抑制劑他克莫司

藥物匯報

他克莫司1整理ppt結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì)藥物開展史 藥理作用及作用機(jī)制不良反響分析藥物相互作用藥動學(xué)研究基因組學(xué)與個體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述 主要內(nèi)容2整理ppt結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì)藥物開展史 藥理作用及作用機(jī)制不良反響分析藥物相互作用藥動學(xué)研究基因組學(xué)與個體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述 主要內(nèi)容3整理ppt他克莫司〔FK506〕

他克莫司是從鏈霉菌屬別離出來的一種23元大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑高度脂溶性的藥物4整理ppt結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì)藥物開展史 藥理作用及作用機(jī)制不良反響分析藥物相互作用藥動學(xué)研究基因組學(xué)與個體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述 主要內(nèi)容5整理ppt藥物開展史

1984年，他克莫司的有效成分首次在日本從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取出來，實驗室命名為FK506，通用名為他克莫司。1993年，首先于日本上市，1994年在美國和英國等國家上市，1999年在中國上市，商品名為普樂可復(fù)——石炳毅等.中華器官移植雜志,2021,316整理ppt結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì)藥物開展史 藥理作用及作用機(jī)制不良反響分析藥物相互作用藥動學(xué)研究基因組學(xué)與個體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述 主要內(nèi)容7整理ppt他克莫司藥理作用免疫抑制作用促神經(jīng)再生作用抗特應(yīng)性皮炎作用抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療重癥肌無力治療腎病綜合征——張詠贊.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2021,368整理ppt他克莫司的免疫作用機(jī)制T細(xì)胞受體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞細(xì)胞核離子通道信號IL-2基因脫磷酸作用他克莫司免疫作用機(jī)制：FK506-FKBP12復(fù)合物通過抑制鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶，抑制活化T細(xì)胞核因子(NF-AT)活性，從而降低IL-2的轉(zhuǎn)錄水平，抑制T細(xì)胞活化而發(fā)揮免疫抑制作用Lancet1997;349:330Drugs2003;63:1247-1297MacMillanD,Europeanjournalofpharmacology,2021,700FK506能抑制B細(xì)胞〔抑制IL-10、IL-8〕9整理ppt結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì)藥物開展史 藥理作用及作用機(jī)制不良反響分析藥物相互作用藥動學(xué)研究基因組學(xué)與個體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述 主要內(nèi)容10整理ppt

方法：檢索維普中文科技期刊數(shù)據(jù)、萬方數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(2000-2021年)的他克莫司不良反響相關(guān)文獻(xiàn)，對患者性別年齡他克莫司血藥濃度不良反響發(fā)生時間臨床表現(xiàn)處置及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行匯總最后對引起不良反響的誘發(fā)因素進(jìn)行分析和討論結(jié)果：共納入中文文獻(xiàn)37篇涉及病例59例主要包括：藥物性肝損傷、腎功能不全、認(rèn)知障礙、高鉀血癥、高血糖、貧血等23種不良反響類型,涉及的誘發(fā)因素主要有血藥濃度偏高、藥物相互作用、機(jī)體病理生理狀態(tài)、不同治療階段個體化差異等，其中他克莫司血藥濃度過高為不良反響發(fā)生的主要原因——中國藥理學(xué)會第三屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會不良反響臨床分析11整理ppt不良反響臨床分析在給予患者他克莫司免疫抑制治療的過程中應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度和相關(guān)生理生化指標(biāo)，一旦出現(xiàn)不良反響，應(yīng)及時調(diào)整藥物劑量或種類。并給予積極對癥處置，從而改善預(yù)后減少不可逆損害性毒副作用的發(fā)生率盡量使用藥者健康利益最大化藥源性損害最小化真正到達(dá)平安有效經(jīng)濟(jì)適當(dāng)?shù)乃幬镏委熌繕?biāo)?！袊幚韺W(xué)會第三屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會12整理ppt結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì)藥物開展史 藥理作用及作用機(jī)制不良反響分析藥物相互作用藥動學(xué)研究基因組學(xué)與個體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述 主要內(nèi)容13整理ppt藥物相互作用升高他克莫司血藥濃度1、唑類抗真菌藥物：氟康唑、伊曲康唑、

伏立康唑、克霉唑、曲康唑2、大環(huán)內(nèi)酯類藥物：紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素3、其它抗菌藥物：氯霉素、甲硝唑4、抗病毒藥物：利托那韋、奈韋拉平、齊多夫定、拉米夫定5、鈣拮抗劑：非二氫吡啶類地爾硫卓、維拉帕米6、中成藥：五酯膠囊、小檗堿7、消化系統(tǒng)藥物：西沙比利、西咪替丁——張世俊.他克莫司的臨床應(yīng)用評價.中國醫(yī)院用藥評價與分析,2021降低他克莫司血藥濃度肝藥酶誘導(dǎo)劑，如：利福平、異煙肼、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡泊芬凈、卡馬西平14整理ppt結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì)藥物開展史 藥理作用及作用機(jī)制不良反響分析藥物相互作用藥動學(xué)研究基因組學(xué)與個體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述 主要內(nèi)容15整理ppt藥代動力學(xué)—吸收脂溶性，經(jīng)胃腸道吸收；空腹時吸收速率和程度最大，高脂飲食降低其生物利用度，但膽汁不會影響其吸收；用藥1-3小時血藥濃度達(dá)峰值。生物利用度：兒童7-55%；成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%服用方法：宜空腹或至少進(jìn)食前1小時或進(jìn)食后2小時服用到達(dá)最大吸收。16整理ppt紅細(xì)胞85~95%白細(xì)胞血漿蛋白HDLLDLVLDL及游離他克莫司各占0.14%藥代動力學(xué)—分布17整理ppt分布對他克莫司不良反響的影響他克莫司常見不良反響血液系統(tǒng)常見：貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞分析異常；

神經(jīng)系統(tǒng)常見：癲癇發(fā)作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經(jīng)病變、眩暈、書寫障礙、神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。18整理ppt他克莫司口服吸收無明顯規(guī)律，主要經(jīng)由肝臟代謝，少量經(jīng)由腸肝循環(huán)代謝，經(jīng)腸代謝途徑可能的吸收部位是空腸和回腸，其中97%的代謝物隨膽汁排出，其余以藥物原型從尿或糞中排泄。他克莫司的首過效應(yīng)顯著，口服生物利用度介于4%～89%，平均生物利用度為20%，個體間變異非常顯著。藥代動力學(xué)—代謝與排泄19整理ppt結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì)藥物開展史 藥理作用及作用機(jī)制不良反響分析藥物相互作用藥動學(xué)研究基因組學(xué)與個體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述 主要內(nèi)容20整理ppt年齡老年人兒童新生兒

性別身高/體重

并發(fā)癥病程

臟器功能肝,腎,心環(huán)境因素飲食

/吸煙/合并用藥藥物反響個體差異基因多態(tài)性藥物個體差異的影響因素21整理ppt他克莫司的藥物基因組學(xué)與個體化用藥

——朱琳.他克莫司的藥物基因組學(xué)與個體化用藥

22整理ppt他克莫司代謝相關(guān)基因位點他克莫司主要在肝臟和腸粘膜被CYP3A酶系代謝，原形藥物在尿液和糞便中的排泄不到0.5％。雖然文獻(xiàn)報道CYP3A4和CYP3A5基因型差異，是造成他克莫司代謝差異的主要原因。CYP3A5的6986A>G發(fā)生從A到G〔即從CYP3A5*1到*3〕的基因突變后，酶活性缺失。CYP3A5*1/*3

的酶功能缺失一半，CYP3A5*3/*3

的酶功能完全喪失。近期研究顯示，根據(jù)CYP3A5基因型，指導(dǎo)他克莫司給藥劑量，可以更快到達(dá)靶濃度。——ThervetE,ClinicalPharmacology&Therapeutics,2021,8723整理ppt結(jié)構(gòu)特點、性質(zhì)藥物開展史 藥理作用及作用機(jī)制不良反響分析藥物相互作用藥動學(xué)研究基因組學(xué)與個體化給藥血藥濃度監(jiān)測方法概述 主要內(nèi)容24整理ppt血藥濃度監(jiān)測(TDM)酶放大免疫檢測技術(shù)(EMIT)原理:血樣中的他克莫司與酶試劑中的標(biāo)記有重組酶葡萄糖6-磷酸脫氫酶〔rG6PDH〕的他克莫司發(fā)生競爭。游離的rG6PDH酶將抗體試劑中的氧化型煙酰胺嘌呤二核苷酸轉(zhuǎn)化為復(fù)原型煙酰胺嘌呤二核苷酸，所導(dǎo)致的動態(tài)吸光度的改變通過分光光度測量法進(jìn)行測量。KonishiH,DrugTestAnal.2021,625整理ppt他克莫司在腎小球疾病中的個體化治療指南疾病經(jīng)驗治療起始劑量CYP3A5*3/*3(GG)CYP3A5*1/*3(GA)CYP3A5*1/*1(AA)目標(biāo)濃度ng/mL療程原發(fā)性FSGS0.15mg/kg/d0.09mg/kg/d0.15mg/kg/d0.18mg/kg/d5~1012個月兒童FSGS0.2-0.4mg/kg/d0.2mg/kg/d0.34mg/kg/d0.4mg/kg/d7-1512個月膜性腎病0.05mg/kg/d0.03mg/kg/d0.05mg/kg/d0.06mg/kg/d3-518個月膜性腎病0.05mg/kg/d0.03mg/kg/d0.05mg/kg/d0.06mg/kg/d4-86個月原發(fā)性腎小球疾病0.05mg/kg/d0.03mg/kg/d0.05mg/kg/d0.06mg/kg/d4-8（3-6腎功不全）系膜增生性腎小球腎炎2mg/d1.2mg/d2mg/d2.4mg/d4~7ng/mL6個月Ⅴ型狼瘡性腎炎0.1-0.2mg/kg/d0.1mg/kg/d0.17mg/kg/d0.2mg/kg/d3-8ng/mL6個月難治性狼瘡性腎炎4mg/d2mg/d3.4mg/d4mg/d5-7n