藥物性肺損傷

藥物性肺損傷.淋巴瘤治療中肺部常見問題腫瘤感染細(xì)菌真菌病毒肺孢子藥物性肺損傷結(jié)核.我科淋巴瘤患者的肺部改變藥物性肺損傷真菌淋巴瘤.內(nèi)容病例介紹藥物性肺損傷經(jīng)驗(yàn)問題.病情介紹患者任X，男，43歲，既往史〔-〕，無結(jié)核史主因“雙下肢腫脹17個月〞于2021-5-19日入院。17個月前〔2021-4〕雙下肢腫脹，隨后右下腹包塊，伴盜汗、消瘦，檢查發(fā)現(xiàn)腹腔、盆腔巨大腫物，穿刺活檢考慮惡性腫瘤，左腹股溝淋巴結(jié)切除活檢病理：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。一般狀況可，體溫正常，心肺〔-〕，雙腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)3~4cm一般情況病史查體.病情介紹入院分期檢查胸CT〔-〕，腹腔盆腔CT：腹腔、腹膜后、盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)13.6X9.3cm，脾大血常規(guī)Hb80g/L，余正常，SR120mm/h，感篩〔-〕，CRP116mg/L，LDH367IU/L，余〔-〕骨髓細(xì)胞學(xué)及流式細(xì)胞學(xué)〔-〕.入院時胸腹CT.

一線治療〔2021-5-27至2021-8-26〕NCCN指南DLBCL一線治療標(biāo)準(zhǔn)：R-CHOP符合國產(chǎn)CD20單抗臨床試驗(yàn)給予國產(chǎn)CD20單抗+CHOP方案化療5周期.2021-8-24病情PR2、4周期評效PR2021-8-24腹腔最大淋巴結(jié)7.5x4.5cm不良反響：骨髓抑制II°肝功能I°，心腎功能0°，.本次住院第5周期化療后2周〔2021-9-10〕無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39℃，伴畏寒、咳嗽、少痰，活動時喘憋，自服退熱藥物治療，近2天來體溫正常，但仍咳嗽、喘憋，于2021-9-17入院。查體：雙肺〔-〕血常規(guī)：WBC7.35X109/L,N79%，Hb130g/L,PLT378X109/L,血生化:LDH1482IU/L，余正常胸CT：雙肺片絮影及毛玻璃影藥物性肺損傷非霍其金淋巴瘤.治療暫?；熒涎跫に丶讖?qiáng)龍80mg，Qd不除外感染利復(fù)星抗感染.治療3天后好轉(zhuǎn)到2021-9-19體溫正常，咳嗽及喘憋好轉(zhuǎn)，考慮診斷正確，治療有效，激素減量甲強(qiáng)龍從80mg減至40mg，Qd甲強(qiáng)龍40mg，Qd共10天到2021-9-28臨床病癥及胸CT無繼續(xù)好轉(zhuǎn)〔困惑〕提高激素甲強(qiáng)龍80mg×5天，Qd至2021-10-3.病情加重〔2021-10-3〕？咳嗽、呼吸困難較前加重，雙肺少許細(xì)濕羅音，心〔-〕；血常規(guī)白細(xì)胞20x109/L，N94%，PLT232x109/L；吸氧時指尖氧飽和度84%，血?dú)庋醴謮?7mmHg，I型呼衰胸CT：雙肺滲出性毛玻璃病變.抗感染2021-10-3二線值班腫瘤性淋巴管炎，病情進(jìn)展ICU會診抗感染治療：細(xì)菌、真菌、病毒、卡肺、其他我院呼吸科會診雙肺病變以背側(cè)為主，與體位有關(guān)，繼續(xù)抗感染我科：考慮診斷I型呼衰明確，按藥物性肺損傷治療，激素量可，已經(jīng)2周余，療效不好，且長期使用激素，可能并發(fā)肺部感染〔細(xì)菌、真菌、病毒、卡式肺囊蟲、病毒〕，淋巴瘤侵及肺可能性不大治療方案調(diào)整：泰能、麗科偉、卡泊芬凈、SMZ，繼續(xù)甲強(qiáng)龍80mg,qd(從2021-9-28號開始).病情加重于2021-10-9轉(zhuǎn)ICU病房上述治療6天后病癥加重，血?dú)釶O230mmHg，PCO239mmHg，雙肺呼吸音粗，呼吸40次/分入住ICU：繼續(xù)原治療+無創(chuàng)呼吸機(jī)+甲強(qiáng)龍160mg,qd+泰能改為特治星+SMZ+麗科偉+卡泊芬凈，加用丙球，院外呼吸科會診：考慮細(xì)菌、病毒、真菌感染，同時檢測CMV、G、GM.ICU：2021-10-9至2021-10-18咳嗽、呼吸困難好轉(zhuǎn)，雙肺較粗濕羅音，間斷使用呼吸機(jī)，血?dú)釶O290mmHg，于2021-10-18甲強(qiáng)龍減量為80mg，qd〔原160mg，qd，已用10天〕，轉(zhuǎn)回我科，4天后2021-10-22出院，激素減量至2021-1月停止，患者現(xiàn)在情況。可能的診斷？.入院后體溫變化.最后診斷

非霍奇金淋巴瘤Ⅳ期B彌漫大B細(xì)胞型，侵及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)，侵及腹腔、腹膜后、盆腔淋巴結(jié)，侵及右腰大肌、右髂腰肌、閉孔內(nèi)肌藥物性肺損傷.藥物性肺損傷〔Drug-inducedlunginjury〕

藥物性肺損傷指在正常使用藥物進(jìn)行診斷、治療和預(yù)防疾病時,由所用藥物直接或間接引起的肺部疾病。屬藥物不良反響的一種。近年來，抗腫瘤藥物或靶向藥物所致肺損傷在臨床上逐漸增多，但其臨床表現(xiàn)不典型，診斷和治療較困難，且對它認(rèn)識缺乏。.藥源性肺損傷包括

藥源性肺損傷包括①彌漫性間質(zhì)性肺損傷：肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤綜合癥、間質(zhì)性肺炎、肺纖維化；②非心源性肺水腫：由于肺血管內(nèi)皮損傷，血管通透性升高引起，臨床少見。.流行病學(xué)化療后發(fā)病率為3-15%引起肺損傷藥物：細(xì)胞毒性藥物、抗生素、心血管藥物、中樞神經(jīng)藥物、神經(jīng)節(jié)阻滯劑、非甾體類抗炎藥、口服降糖藥。淋巴瘤治療方式與肺損傷治療類型不良反應(yīng)參考文獻(xiàn)放療放射性肺炎，進(jìn)行性纖維化Hoppe化療博萊霉素，甲氨蝶呤，粒細(xì)胞集落刺激YokoseN

大劑量化療BCNU，BCNU+環(huán)磷酰胺毒性增加Matthews.方案發(fā)生率參考文獻(xiàn)美羅華單藥0.03%WagnerSACHOP11%（Ⅲ°、Ⅳ°）BERTRANDR-CHOP8%（Ⅲ°、Ⅳ°）BERTRANDABVD2.6%（Ⅲ°、Ⅳ°）E.BoletiR-ABVD21%（呼吸困難）AnasYounesCBV預(yù)處理CBV其中BCNU600mg/m2，約50%Kalaycioglu注：環(huán)磷酰胺與BCNU聯(lián)合使用時，通過消耗復(fù)原型谷胱甘肽及損害抗氧化層而發(fā)揮協(xié)同作用，主要致肺彌散功能下降注：CHOP與R-CHOP的肺毒性分別為30%及33%，Ⅲ°、Ⅳ°見上

淋巴瘤治療中常用治療方案與肺損傷發(fā)生率BERTRANDCOIFFIER，NEnglJMed,2002，LNH98.5.JpnJClinOncol2006;36(5)269–273藥物性肺損傷的可能機(jī)制

藥物直接損害肺泡、氣管及毛細(xì)血管。因?yàn)榉窝軆?nèi)皮面積大，藥物在肺組織高濃度積聚過敏性損害，表現(xiàn)為I、III、IV過敏反響肺損傷的危險因素：男性，吸煙，遺傳、既往肺部疾病如先天性肺纖維化，曾患間質(zhì)性肺炎.

藥物性肺損傷發(fā)生時間①即刻反響：患者可呼吸困難、休克而死亡，多見于抗生素類抗癌藥，如平陽霉素②數(shù)日或數(shù)周：甲氨蝶呤、絲裂霉素、卡莫司汀、博萊霉素，一般認(rèn)為屬過敏反響③數(shù)月或數(shù)年：常為肺纖維化，如環(huán)磷酰胺、博萊霉素、馬利蘭、卡莫司汀.臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)無或無特異性。主要為不明原因發(fā)熱、咳嗽、干咳或白色泡沫痰，咯血，急性或慢性呼吸困難。肺部體征不明顯或出現(xiàn)少許干濕啰音。如為非心源性肺水腫，其病癥及體征類似肺水腫，如氣促、呼吸困難、雙肺濕羅音。胸片或胸CT：雙肺彌漫性、不均勻毛玻璃狀、顆粒狀、斑片狀、網(wǎng)狀陰影，肺纖維化。外帶多見。胸CT較胸片更為敏感。重者血?dú)夥治鰹榈脱跹Y。抗生素治療無效在肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤綜合癥患者，血常規(guī)可見嗜酸性粒細(xì)胞增多.輔助檢查支氣管肺泡灌洗〔BAL〕：見淋巴、嗜酸性或中性粒細(xì)胞肺組織活檢-間質(zhì)性肺炎：最常見，表現(xiàn)為泡間隔增寬，慢性炎癥細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞)浸潤-過敏性肺炎-肺纖維化-肺泡出血-嗜酸性細(xì)胞肺炎.R-CHOP肺損傷治療后移植后我科常見化療方案所致肺損傷.美羅華肺損傷.診斷及鑒別診斷用藥史，臨床表現(xiàn)胸片或胸部CT支氣管肺泡灌洗〔BAL〕肺組織活檢藥物性肺損傷是一個除外性診斷，需要與感染、腫瘤浸潤、心源性肺水腫相鑒別，臨床上很困難.鑒別診斷1：肺孢子蟲病是由卡氏肺孢子蟲引起的呼吸系統(tǒng)時機(jī)感染，主要寄生在肺泡內(nèi)，有2種形態(tài)：包囊、滋養(yǎng)體，包囊是確診依據(jù)臨床表現(xiàn)：干咳、發(fā)熱、呼吸困難，起病1周后出現(xiàn)影像學(xué)改變典型組織學(xué)病變：肺泡間隙細(xì)胞侵潤，淋巴細(xì)胞為主，還有巨噬細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞，中性粒細(xì)胞少；纖維化和水腫；肺泡間隙上皮增生、增厚；肺泡腔內(nèi)充滿蜂窩狀嗜伊紅物質(zhì)，內(nèi)含蟲體.雙肺彌漫毛玻璃改變從肺門向外周擴(kuò)散，在內(nèi)帶、中帶多還可條索狀、斑點(diǎn)狀、顆粒狀結(jié)節(jié)狀陰影確診：找到病原菌痰液涂片：檢出率低支氣管肺泡灌洗：陽性率85%~90%經(jīng)皮穿刺或支氣管鏡：90%~95%鑒別診斷1：肺孢子蟲病.鑒別診斷2：CMV感染為時機(jī)性致病微生物，當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時，病毒激活致??；同時增加其他時機(jī)性病原菌的二重感染如肺孢子蟲病特征：主要侵犯肺泡壁中的成纖維細(xì)胞，引起彌漫性肺泡損傷、間質(zhì)性充血水腫及炎癥細(xì)胞侵潤。受染細(xì)胞體積增大3~4倍，胞質(zhì)、胞核內(nèi)可見包涵體。除肺外，受染細(xì)胞可見于全身各組織器官健康人群CMV抗體陽性率為80%~100%，男女相同，CMV感染是普遍的臨床無病癥或病癥多樣，常見為單核細(xì)胞增多癥或器官的損害：肺炎、肝炎、胃腸道病變或大腦病變等.鑒別診斷2：CMV性肺炎臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難胸片或胸CT：多發(fā)磨玻璃密度改變、細(xì)小結(jié)節(jié)、斑片確診：檢出病毒CMV培養(yǎng)：陽性率低，需要1~4周CMV血清學(xué)檢查：抗體通常在1~4周后產(chǎn)生，維持多年，意義不大BALF液中胞漿或胞核中CMV陽性率50-70%PCR檢測CMV滴度增高在103以上.CMV性肺炎：沈鳳芹2021-10-30.鑒別診斷3：真菌.鑒別診斷3：肺曲霉菌近年來真菌感染的發(fā)病率逐漸增加。臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、咳嗽、咳血、胸痛、呼吸困難胸CT：暈征、空氣支氣管征、空氣新月征診斷微生物學(xué)：分泌物或肺泡灌洗液涂片及培養(yǎng)，陽性率低痰培養(yǎng)12%，血培養(yǎng)5%，BALF40~50%病理學(xué)：確診依據(jù)，但受條件限制非培養(yǎng)檢測〔G、GM實(shí)驗(yàn)、PCR〕.圖1d0圖3d10圖2d3肺部CT的演變Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9.鑒別診斷4：肺泡出血楊xx，男，40歲，T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤IV，在DVLP1周期及CAT1次后出現(xiàn)咳嗽，咯血，發(fā)熱為藥物過敏誘發(fā)的小血管炎，治療不及時死亡率高，主要是給予激素及免疫抑制劑，嚴(yán)重者血漿置換胸CT：磨玻璃影，、肺泡充填性、融合性實(shí)變陰影，胸腔積液病理：血管壁增厚，肺泡內(nèi)有含鐵血紅素以咯血、貧血和低氧血癥三聯(lián)征為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥.鑒別診斷5：金黃色葡萄球菌感染非霍奇金淋巴瘤IV，彌漫大B細(xì)胞，侵及縱膈、雙肺、胰腺、腎、肝、梗阻性黃疸。在美羅華聯(lián)合化療9周期后出現(xiàn)高熱、39°，肺部陰影。頭孢曲松、泰能及卡泊芬凈抗感染無效〔臧紅燕〕。.鑒別診斷6：淋巴瘤侵犯王振民，男，71歲，非霍奇金淋巴瘤IV，彌漫大B細(xì)胞，侵及上腭、左眼內(nèi)眥、鼻咽、縱膈、肺門淋巴瘤，冠心，支架植入術(shù)后。在美羅華聯(lián)合化療8周期后CR，3個月后復(fù)發(fā)，再次美羅華聯(lián)合GEMOX2周期，常規(guī)復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部陰影，原有病灶好轉(zhuǎn)，調(diào)整化療方案為DICE后病灶好轉(zhuǎn)特點(diǎn)：高密度團(tuán)塊影或肺實(shí)變，對稱，空氣支氣管征或斑片影.藥物性肺損傷：治療原那么停用肺損傷藥上氧糖皮質(zhì)激素：劑量、療程、如何減量少數(shù)激素不敏感型的患者，死亡率較高原有肺部疾病如肺纖維化、間質(zhì)性肺損傷的患者因防止應(yīng)用肺損傷明顯的藥物：博萊霉素、吉西他濱、依立替康、酪氨酸酶抑制劑.