新藥的非臨床安全性評(píng)價(jià)

新藥的非臨床平安性評(píng)價(jià)1/28/20241精選ppt新藥的平安性及有效性藥理學(xué)研究主要藥效學(xué)一般藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)毒理學(xué)研究1/28/20242精選ppt毒理學(xué)研究急性毒性長(zhǎng)期毒性局部特殊毒性免疫毒性遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴(lài)性復(fù)方制劑1/28/20243精選ppt評(píng)價(jià)目的確定潛在的毒性靶器官和毒性反響出現(xiàn)的時(shí)間、性質(zhì)、程度及其可逆性確定臨床監(jiān)測(cè)的平安性參數(shù)推算人體使用的平安起始劑量以及隨后的劑量遞增方案1/28/20244精選ppt具體問(wèn)題具體分析——品種特點(diǎn)最大限度暴露毒性〔如果臨床上存在某些方面的平安性擔(dān)憂時(shí)那么應(yīng)進(jìn)行該方面的非臨床平安性研究〕執(zhí)行GLP毒性暴露結(jié)果向臨床過(guò)渡，利弊權(quán)衡——重在“評(píng)價(jià)〞藥理毒理研究的整體性、綜合性、階段性說(shuō)明書(shū)：“嚴(yán)進(jìn)〞、“寬進(jìn)〞一般原那么1/28/20245精選ppt何謂具體問(wèn)題具體分析？研究?jī)?nèi)容〔重點(diǎn)〕研究階段性試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果評(píng)價(jià)CASE〔要素〕CASE〔評(píng)價(jià)〕產(chǎn)品的設(shè)計(jì)思路分子結(jié)構(gòu)作用機(jī)制、活性特點(diǎn)平安性擔(dān)憂相關(guān)動(dòng)物免疫原性臨床適應(yīng)癥、用藥人群臨床用藥周期已有相關(guān)平安性信息技術(shù)、經(jīng)濟(jì)可行性等等1/28/20246精選ppt藥理學(xué)研究1/28/20247精選ppt主要藥效學(xué)研究體內(nèi)和體外兩種以上實(shí)驗(yàn)方法，其中一種必須是整體的正常動(dòng)物或模型動(dòng)物空白對(duì)照及陽(yáng)性藥物對(duì)照作用機(jī)制研究1/28/20248精選ppt一般藥理學(xué)〔GeneralPharmacology〕研究對(duì)主要藥效學(xué)〔PrimaryPharmacodynamic〕作用以外的廣泛的藥理學(xué)研究次要藥效學(xué)〔SecondaryPharmacodynamic〕平安藥理學(xué)〔SafetyPharmacology〕中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)1/28/20249精選ppt追加的補(bǔ)充的

可免做的一般藥理研究的特殊情況1/28/202410精選ppt藥物在體內(nèi)的處置，ADME的過(guò)程及特點(diǎn)吸收〔Absorption〕分布〔Distribution〕代謝〔Metabolism〕排泄〔Excretion〕藥代動(dòng)力學(xué)研究1/28/202411精選ppt血藥濃度－時(shí)間曲線藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算〔見(jiàn)后〕藥物的吸收藥物的分布藥物的排泄尿糞排泄膽汁排泄物料平衡〔MassBalance〕藥物與血漿蛋白的結(jié)合代謝轉(zhuǎn)化試驗(yàn)對(duì)藥物代謝酶活性的影響具體研究工程1/28/202412精選ppt血藥濃度－時(shí)間曲線下面積〔AUC〕半衰期〔t1/2〕吸收速率常數(shù)〔Ka〕消除速率常數(shù)〔Ke〕峰濃度〔Cmax〕達(dá)峰時(shí)間〔Tmax〕表觀分布容積〔Vd〕去除率〔CL〕生物利用度〔F〕主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)1/28/202413精選ppt藥代動(dòng)力學(xué)研究動(dòng)物劑量屢次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究組織分布研究生物樣本的藥物測(cè)定方法色譜法放射性核素標(biāo)記法免疫學(xué)方法微生物學(xué)方法1/28/202414精選ppt藥代動(dòng)力學(xué)研究方法學(xué)確證選擇性靈敏度準(zhǔn)確度精密度重現(xiàn)性穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)曲線——質(zhì)控樣品1/28/202415精選ppt毒理學(xué)研究1/28/202416精選ppt一次或24小時(shí)內(nèi)屢次給予動(dòng)物給藥途徑陰性對(duì)照組判斷平安范圍急性毒性研究1/28/202417精選ppt急性毒性研究最大無(wú)反響劑量未見(jiàn)反響劑量〔NOEL〕：NoObservedEffectLevel未見(jiàn)不良反響劑量〔NOAEL〕：NoObservedAdverseEffectLevel最小毒性反響劑量最大耐受量〔MTD〕：MaximalToleranceDose最小致死劑量〔MLD〕：MinimalLethalDose半數(shù)致死量〔LD50〕：MedianLethalDose1/28/202418精選ppt急性毒性研究試驗(yàn)方法最大耐受量法最大給藥量法半數(shù)致死量〔ＬＤ５０〕法固定劑量法上下法〔階梯法，序貫法〕近似致死劑量法累積劑量設(shè)計(jì)法〔金字塔法〕1/28/202419精選ppt相關(guān)動(dòng)物給藥途徑劑量毒代動(dòng)力學(xué)——藥代研究在毒理學(xué)研究的延伸階段性——以不同給藥期限的長(zhǎng)期毒性研究來(lái)分別支持藥物進(jìn)入Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)〔生產(chǎn)〕長(zhǎng)期毒性研究1/28/202420精選ppt支持臨床療程超過(guò)2周的藥物II期和III期臨床試驗(yàn)所需動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究的最短給藥期限1/28/202421精選ppt檢測(cè)指標(biāo)

常規(guī)指標(biāo)〔一般病癥、體重、攝食量〕血液學(xué)指標(biāo)：10項(xiàng)血液生化學(xué)指標(biāo)：12項(xiàng)〔非嚙齒類(lèi)16項(xiàng)〕尿液分析指標(biāo)：9項(xiàng)〔非嚙齒類(lèi)〕體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查〔非嚙齒類(lèi)〕組織病理學(xué)檢查臟器系數(shù)：12項(xiàng)組織病理學(xué)檢查：30項(xiàng)〔非嚙齒類(lèi)33項(xiàng)〕恢復(fù)期1/28/202422精選ppt局部用藥特殊毒性研究刺激性給藥部位的可逆性炎癥改變過(guò)敏性〔變態(tài)反響或超敏反響〕特異性免疫反響，表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂，異常或病理性的Ⅰ型，快發(fā)或速發(fā)過(guò)敏型，IgE介導(dǎo)Ⅱ型，細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型，IgG介導(dǎo)Ⅲ型，免疫復(fù)合物型或血管炎型，IgG、IgM介導(dǎo)Ⅳ型，遲發(fā)型或結(jié)核菌素型，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)光敏性光毒性〔光刺激性〕光過(guò)敏性〔光變態(tài)反響〕——Ⅳ型變態(tài)反響溶血性溶血及紅細(xì)胞凝聚免疫性溶血——Ⅱ型和Ⅲ型過(guò)敏反響非免疫性溶血1/28/202423精選ppt刺激性制劑陰性對(duì)照皮膚刺激性注射給藥部位刺激性眼刺激性其他途徑給藥部位刺激性1/28/202424精選ppt過(guò)敏性注射給藥全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)〔ASA〕皮膚被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)〔PCA〕經(jīng)皮給藥豚鼠最大化試驗(yàn)〔GPMT〕Buehler試驗(yàn)〔BT〕吸入給藥豚鼠吸入誘導(dǎo)刺激試驗(yàn)皮膚光毒性試驗(yàn)皮膚光過(guò)敏性試驗(yàn)陽(yáng)性和陰性對(duì)照1/28/202425精選ppt溶血性體外試管法〔肉眼觀察〕分光光度法陰性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照〔視情況〕1/28/202426精選ppt免疫毒性研究評(píng)價(jià)潛在的免疫原性檢測(cè)血清抗體滴度免疫復(fù)合物形成間接引起生物活性分子釋放病理毒性〔結(jié)合在長(zhǎng)毒中觀察〕淋巴器官稱(chēng)重血液學(xué)，血細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)免疫器官組織病理學(xué)檢查1/28/202427精選ppt免疫毒性研究對(duì)免疫功能的影響對(duì)脾抗體形成細(xì)胞〔PFC〕的影響〔體液免疫功能HMI〕——溶血空斑試驗(yàn)對(duì)小鼠遲發(fā)性變態(tài)反響的影響〔DTH，細(xì)胞免疫功能CMI〕——放免/DNFB二硝基氟苯淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)：有絲分裂原〔PHA，ConA，LPS，PWM〕刺激成淋巴細(xì)胞化作用NK細(xì)胞活性測(cè)定：乳酸脫氫酶〔LDH〕釋放法過(guò)敏反響-人源蛋白豚鼠價(jià)值很小，尚無(wú)可靠手段1/28/202428精選ppt鼠傷寒沙門(mén)氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn)〔Ames試驗(yàn)〕陰性及陽(yáng)性對(duì)照S9代謝激活中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞〔CHL〕染色體畸變?cè)囼?yàn)空白、溶劑、陽(yáng)性對(duì)照S9代謝激活嚙齒動(dòng)物〔小鼠〕微核試驗(yàn)陰性及陽(yáng)性對(duì)照遺傳毒性〔致突變〕研究1/28/202429精選pptⅠ段一般生殖毒性試驗(yàn)雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等雄性生育能力Ⅱ段致畸敏感期毒性試驗(yàn)胚胎毒性和潛在的致畸性Ⅲ段圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)子代動(dòng)物生殖毒性研究1/28/202430精選ppt致癌性研究

創(chuàng)新藥

短期致癌試驗(yàn)哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)小鼠腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)

長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)1/28/202431精選ppt具有精神神經(jīng)作用的藥物需要提供

身體依賴(lài)性試鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥催促試驗(yàn)誘導(dǎo)試驗(yàn)自然戒斷試驗(yàn)或替代試驗(yàn)

精神依賴(lài)性試驗(yàn)自身給藥藥物依賴(lài)性研究1/28/202432精選ppt科學(xué)的，“case-by-case〞的設(shè)計(jì)思路通過(guò)藥理作用來(lái)選擇相關(guān)動(dòng)物可采用一種動(dòng)物免疫原性非常重要遺傳毒性通常不要求代謝研究通常不要求兩年的致癌性試