2 局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥d

麻醉藥的作用某些神經(jīng)〔中樞或外周〕的機(jī)能可暫時(shí)消失，以至意識(shí)、感覺、反射活動(dòng)消失抑制神經(jīng)系統(tǒng)選擇性可逆適于外科手術(shù)第二章局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥1846年前的外科手術(shù)為減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完切除乳房半分鐘膀胱取石一分鐘精選ppt麻醉藥的分類全身麻醉藥

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使意識(shí)、感覺、反射暫時(shí)消失，痛覺消失，骨骼肌松弛；局部麻醉藥

局部感覺消失，意識(shí)清醒；

局部麻醉藥

LocalAnesthetics局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物在口腔、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛局部麻醉藥作用機(jī)理降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性阻斷鈉離子傳導(dǎo),發(fā)揮作用精選ppt鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride鹽酸奴佛卡因一、酯類1、結(jié)構(gòu)與命名4-氨基苯甲酸-2-〔二乙氨基〕乙酯鹽酸鹽4-Aminobenzoicacid2-〔diethylamino〕ethylestermonohydrochloride苯甲酸氨基醇結(jié)構(gòu)特點(diǎn)構(gòu)成酯的兩局部精選ppt2、發(fā)現(xiàn)從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的經(jīng)典案例可卡因1860年Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為Cocaine1884年作為局部麻醉藥正式應(yīng)用于臨床精選ppt可卡因的缺點(diǎn)具有成癮性及其它一些毒副反響致變態(tài)反響性組織刺激性及水溶液不穩(wěn)定等價(jià)格高結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，尋找更好的局部麻醉藥可卡因的結(jié)構(gòu)剖析苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得愛康寧〔Ecgonine〕、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失精選ppt可卡因的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化甲氧羰基不是活性所必須的基團(tuán)由莨菪酮還原成酯的托哌可卡因具有局麻活性精選ppt簡(jiǎn)化愛康寧的結(jié)構(gòu)合成的a-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)非必要苯甲酸酯類的研究1890年證實(shí)對(duì)氨基苯甲酸乙酯〔苯佐卡因〕具有局部麻醉作用啟示人們Benzocaine和Cocaine在結(jié)構(gòu)上有某種聯(lián)系精選ppt氨基苯甲酸酯類的研究氨基羥基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局部麻醉作用奧索卡因〔Orthocaine〕和新奧索仿〔OrthoformNew〕溶解度較小，不能注射；假設(shè)制成鹽酸鹽又酸性太強(qiáng)，也不能使用苯甲酸酯類的研究合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考慮到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine精選ppt3、臨床應(yīng)用Procaine至今仍為臨床廣泛使用的局部麻醉藥具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性

用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法精選ppt4、合成氧化反應(yīng)鑒別反應(yīng)水解反應(yīng)5、理化性質(zhì)精選ppt1〕氧化反響氧化變色〔芳伯氨基〕影響因素：溫度、氧、紫外線、金屬離子；

2〕水解反響酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，PH3~3.5穩(wěn)定；

精選ppt6、體內(nèi)代謝水解成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇

前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出

7、Procaine的結(jié)構(gòu)改造水解后失效酯類局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短精選ppt各種普魯卡因的衍生物苯環(huán)上的變化碳鏈的變化氨基側(cè)鏈的變化苯環(huán)上的變化位阻酯基的水解減慢局部麻醉作用增強(qiáng)精選ppt酰胺類酰胺鍵代替酯鍵氨基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一局部鹽酸利多卡因1、結(jié)構(gòu)與命名N-〔2，6-二甲苯基〕-2-〔二乙氨基〕乙酰胺鹽酸鹽一水合物精選ppt2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻使Lidocaine的酸或堿性溶液均不易水解體內(nèi)酶解的速度比較慢Lidocaine較Procaine作用強(qiáng)，維時(shí)長(zhǎng)，毒性大3、作用

作用強(qiáng)，時(shí)間長(zhǎng)，具有局麻和抗心律失常作用

精選ppt利多卡因也是心血管系統(tǒng)藥物L(fēng)idocaine還具有抗心律失常作用，尤其對(duì)室性心律失常療效較好1960年以后，靜脈注射用于治療室性心動(dòng)過速和頻發(fā)室性早搏鈉離子通道阻滯劑4、合成精選ppt5、其它酰胺類局部麻醉藥丙胺卡因吡咯卡因甲哌卡因布比卡因（長(zhǎng)效、強(qiáng)效）硫卡因和普魯卡因胺〔Thiocaine〕的局部麻醉作用比Procaine大2倍〔Procainamide〕的局部麻醉作用僅為Procaine的1%，主要用于治療心律不齊精選ppt三、其它類用其它連接基代替酯鍵或酰胺鍵，有些也具有局麻活性氨基酮類氨基醚類氨基甲酸酯類脒類〔一〕氨基酮類

鹽酸達(dá)克羅寧精選ppt法立卡因〔二〕氨基醚類二甲異喹和普莫卡因精選ppt〔三〕氨基甲酸酯類地哌冬和卡比佐卡因〔四〕脒類非那卡因精選ppt鎮(zhèn)痛藥對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響意識(shí)不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等第2節(jié)鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥〔NarcoticAnalgesics)麻醉作用及成癮性聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品〔嗎啡、可卡因、大麻〕精選ppt一、嗎啡及其衍生物

典型藥物結(jié)構(gòu)改造及衍生物構(gòu)效關(guān)系〔一〕典型藥物

嗎啡Morphine1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1)母核為多氫菲；2)由五個(gè)環(huán)組成；3)兩個(gè)羥基；4)有五個(gè)手性碳；〔5，6，9，13，14〕,天然品為左旋.精選ppt環(huán)的并合B/C環(huán)順式C/D環(huán)反式C/E環(huán)順式1〕酸堿性(1)Morphine為兩性物質(zhì)叔氮原子呈堿性，pKa(HB+)8.0

(能與酸生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等，臨床上常用鹽酸鹽)(3)位酚羥基顯弱酸性

(3.1)pKa9.9(3.2)可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解3、理化性質(zhì)精選ppt2〕氧化反響含酚及氮雜環(huán)易被氧化嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化變色生成毒性較大的偽嗎啡〔雙嗎啡〕和N-氧化嗎啡空氣中的氧、日光和紫外線照射或鐵離子可促進(jìn)此反響

4、代謝N脫甲基變?yōu)槿ゼ谆鶈岱?/p>

去甲基嗎啡活性低、毒性大

20%為游離型主要經(jīng)腎臟排出精選ppt5、作用作用阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用；用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥；缺點(diǎn)：中樞抑制，成癮性，耐受性；

〔二〕結(jié)構(gòu)改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用精選ppt1〕羥基的改造(1)C3OH甲基化可待因鎮(zhèn)痛作用弱，臨床最有效的鎮(zhèn)咳藥之一，輕度成癮性；(2)C3、C6OH乙?；Ｂ逡蜴?zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，成癮性毒性更嚴(yán)重；(2)C7、C8雙鍵復(fù)原氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，成癮性毒性更嚴(yán)重；可待因海洛因(3〕氮上甲基被烯丙基、環(huán)丙甲基、丙基、環(huán)丁甲基等取代，拮抗活性增加；〔3-5碳取代基〕(4)烯丙嗎啡〔納洛啡〕，雙重作用，鎮(zhèn)痛作用較弱，主要用于解救嗎啡中毒；(5)納洛酮，阿片受體的純拮抗劑，用于麻醉藥過量解毒；精選ppt4〕C6、C14之間引入橋基作用增強(qiáng)埃托啡、二氫埃托啡鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)；丁丙諾啡〔叔丁啡〕長(zhǎng)效拮抗性鎮(zhèn)痛藥，無成癮性和明顯副作用二丙諾啡〔二甲啡〕純拮抗劑；二氫埃托啡丁丙諾啡總結(jié)：沖動(dòng)劑：有鎮(zhèn)痛作用，有成癮性；鎮(zhèn)痛藥、嗎啡、海洛因、埃托啡；拮抗劑：無鎮(zhèn)痛作用，無成癮性；解救嗎啡類中毒，納洛酮、二甲啡；雙重作用藥物〔拮抗性鎮(zhèn)痛藥，局部沖動(dòng)劑,混合型沖動(dòng)-拮抗劑〕：有鎮(zhèn)痛作用，成癮性無或很低；非成癮性鎮(zhèn)痛藥烯丙嗎啡、丁丙諾啡；

精選ppt〔三〕鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征〔構(gòu)效〕分子中有一平坦的芳環(huán)；有一堿性中心，能在生理pH下大局部電離為陽離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上；有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方。受體平坦的結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)痛藥平坦的芳環(huán)

陰離子部位方向適宜的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)堿性中心，能在生理pH下大局部電離為陽離子，

有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu)。而烴基突出于平面的前方三點(diǎn)結(jié)合的受體圖象精選ppt鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮精選ppt二、合成鎮(zhèn)痛藥分類哌啶類哌替啶，芬太尼氨基酮類〔開鏈〕美沙酮，右丙氧芬嗎啡烴類布托啡諾苯嗎喃類噴他佐辛其他布桂嗪，曲馬多〔一〕哌啶類

鹽酸哌替啶〔杜冷丁〕1、結(jié)構(gòu)和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽精選ppt結(jié)構(gòu)特點(diǎn)相當(dāng)于MorphineA、D環(huán)類似物2、合成

精選ppt水解性〔酯〕酸催化下易水解在pH4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞3、理化性質(zhì)4、代謝N去甲基，酯水解主要代謝物為哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的鎮(zhèn)痛活性是為哌替啶的一半，驚厥作用較大精選ppt5、作用本品為阿片受體沖動(dòng)劑用于各種劇烈疼痛的止痛，鎮(zhèn)痛活性僅為Morphine的1/4成癮性亦弱，不良反響少起效快，作用時(shí)間短口服效果較Morphine好具解痙作用6、同類藥物氮原子上基團(tuán)改變

酯基的改變

環(huán)上取代基的引入等阿尼利定芬太尼精選ppt〔二〕氨基酮類

鹽酸美沙酮鹽酸美散痛、鹽酸非那酮、鹽酸阿米酮或鹽酸芬那酮1、結(jié)構(gòu)命名4，4-二苯基-6-〔二甲氨基〕-3-庚酮鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)開鏈化合物具與Morphine的哌啶環(huán)(D)相似構(gòu)象羰基碳帶局部正電荷與氮上獨(dú)電子對(duì)有親核性精選ppt2、旋光性一個(gè)手性碳鎮(zhèn)痛活性：左旋體〔[]-145°〕>右旋體用外消旋體3、作用為阿片受體沖動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果比Morphine、哌替啶強(qiáng)左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用作用特點(diǎn)：毒性較大有效劑量與中毒劑量比較接近，平安度小成癮性較小臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療〔脫癮療法〕精選ppt〔三〕嗎啡烴類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：保存嗎啡的A,B,C,D環(huán)左啡諾〔左啡烷〕鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡；布托啡諾(丁啡喃)第二代混合型沖動(dòng)拮抗劑；(四)苯嗎喃類

噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新精選ppt母環(huán)3-苯并吖辛因1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)保存嗎啡結(jié)構(gòu)中的A，B，D三環(huán)精選ppt2、光學(xué)活性三個(gè)手性碳，具旋光性〔1〕左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍〔2〕環(huán)上6，11位甲基呈順式構(gòu)型用消旋體3、作用阿片受體局部沖動(dòng)劑大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine的作用用于鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一，為Pethidine的三倍副作用小，成癮性小第一個(gè)用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥精選ppt4、結(jié)構(gòu)改造變換氮原子上的取代基三、內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì)阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內(nèi)可能存在著內(nèi)源性鎮(zhèn)痛性物質(zhì)腦啡肽1974年從哺乳動(dòng)物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了二個(gè)腦啡肽〔Enkephalins〕亮氨酸腦啡肽〔L-enkephalin〕甲硫氨酸腦啡肽〔M-enkephalin〕精選ppt內(nèi)啡肽〔Endorphins〕拮抗劑Naloxaone能拮抗腦啡肽作用隨后又在垂體中別離出-內(nèi)啡肽〔-endorphin〕和強(qiáng)啡肽A〔DynorphinA〕現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與Morphine作用相似的肽類20多種結(jié)構(gòu)分析腦啡肽具有類似嗎啡的部份立體結(jié)構(gòu)精選ppt鎮(zhèn)痛藥研究方向?qū)ふ腋咝А⒌投?、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)新鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn)的研究谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn)可望得到新型無成癮性的鎮(zhèn)痛藥減少阿片類的用量和副反響精選ppt解熱發(fā)熱：細(xì)菌病毒感染→中性粒細(xì)胞產(chǎn)生釋放內(nèi)熱原→CNS下丘腦→體溫調(diào)節(jié)中樞→PG合成釋放↑→體溫調(diào)定點(diǎn)提高→產(chǎn)熱增加散熱減少→體溫↑發(fā)熱第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥解熱作用：作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制PG合成，使發(fā)熱的體溫降至正常鎮(zhèn)痛疼痛：組織受損或炎癥時(shí)，局部產(chǎn)生釋放緩激肽，作用于痛覺感受器，引起疼痛。PG顯著增加痛覺感受器對(duì)緩激肽敏感性，對(duì)炎性疼痛起到放大作用精選ppt鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛作用：作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)，抑制炎癥局部PG合成,降低痛覺感受器對(duì)致痛物質(zhì)敏感性，緩解炎性疼痛對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用不能代替嗎啡類鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較精選ppt作用靶點(diǎn)前列腺素〔Prostaglandine，PG〕作用機(jī)理：抑制Prostaglandine的生物合成實(shí)驗(yàn)依據(jù)：在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行解熱鎮(zhèn)痛藥的分類水楊酸類阿司匹林解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝血苯胺類撲熱息痛解熱、鎮(zhèn)痛吡唑酮類安乃近解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎精選ppt代表藥物〔一〕水楊酸類阿司匹林Aspirin〔乙酰水楊酸〕1、化學(xué)名：2-〔乙酰氧基〕苯甲酸作用靶點(diǎn)不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2〔TXA2〕的合成-具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還說明：對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展精選ppt不良反響對(duì)胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥〔鹽、酰胺或酯〕3、結(jié)構(gòu)修飾：

成鹽藥物水溶性↑阿司匹林鋁〔腸吸收〕賴氨匹林〔可注射〕前藥成酯貝諾酯〔撲炎痛〕成酰胺乙氧苯酰胺〔中性對(duì)胃無刺激性〕精選ppt氟苯柳5位引入含氟取代基，增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，刺激小，作用時(shí)間長(zhǎng)；

精選ppt4、構(gòu)效關(guān)系羧基陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)酸性降低，保持鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。換成酚羥基可影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位精選ppt5、制備

雜質(zhì)SalicylicAcid：未反響的原料產(chǎn)品儲(chǔ)存水解產(chǎn)生

鑒別：與鐵鹽產(chǎn)生紫堇色限量檢查：硫酸鐵胺精選ppt過敏性雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐含量不超過0.003%〔W/W〕時(shí)，那么無影響限量檢查其他雜質(zhì)〔酯類雜質(zhì)〕藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物精選ppt6、代謝阿司匹林→水楊酸→水楊酰甘氨酸水楊酸葡萄糖醛酸精選ppt對(duì)乙酰氨基酚〔撲熱息痛〕Paracetamol

1、化學(xué)名：N-〔4-羥基苯基〕乙酰胺；2、發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺〔退熱冰，毒性大，高鐵血紅蛋白血癥和黃疸〕

對(duì)乙酰氨基苯乙醚〔非那西丁，毒副作用大，腎毒性胃癌視網(wǎng)膜毒性〕

對(duì)乙酰氨基酚〔毒性低，非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物〕精選ppt3、性質(zhì)1〕水解：生成對(duì)氨基酚2〕鑒別反響水溶液與三氯化鐵溶液反響，呈藍(lán)紫色其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反響后，再與堿性-萘酚反響，呈紅色。此為水解產(chǎn)物對(duì)氨基酚的重氮化偶合反響精選ppt3、代謝精選ppt毒性代謝物：乙酰亞胺醌精選ppt4、合成主要雜質(zhì)：對(duì)氨基酚與亞硝酰鐵氰化鈉試液呈色5、作用：解熱、鎮(zhèn)痛、無抗炎對(duì)Aspirin有過敏的患者，對(duì)Paracetamol有很好的耐受性精選ppt抗炎藥物的作用治療膠原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病第二節(jié)非甾體抗炎藥甾體抗炎藥精選ppt分類3，5-吡唑烷二酮類保泰松，羥布宗；鄰氨基苯甲酸〔芬那酸〕類甲芬那酸，吲哚乙酸類吲哚美辛，芳基烷酸類芳基丙酸類布洛芬苯乙酸類雙氯酚酸鈉1，2苯并噻嗪〔昔康〕類吡羅昔康，選擇性COX-2抑制劑精選ppt一、吡唑酮類羥布宗〔羥基保泰松〕1、化學(xué)名：4-丁基-1-〔4-羥基苯基〕-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮2、發(fā)現(xiàn)安替比林氨基比林安乃近保泰松羥布宗精選ppt3、理化性質(zhì)1〕酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液2〕鑒別酸水解后重排，呈芳伯氨反響〔重氮化偶合〕精選ppt4、構(gòu)效關(guān)系精選ppt二、鄰氨基苯甲酸〔滅酸〕類甲芬那酸

1、化學(xué)名：N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸2、發(fā)現(xiàn)采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物較Salicylicacid類藥物并無明顯的優(yōu)點(diǎn)精選ppt3、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更適合于抗炎藥物受體的要求4、構(gòu)效關(guān)系氮原子若以O(shè)，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置換，活性降低。若將氨基移到羧基的對(duì)位或間位，與SalicylicAcid結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失。精選ppt5、同類藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸6、臨床作用用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約為保泰松的1.5倍甲氯芬那酸作用最強(qiáng)，為甲芬那酸的25倍精選ppt三、吲哚乙酸類吲哚美辛〔消炎痛〕

Indometacin1、化學(xué)名：2-甲基-1-〔4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸精選ppt2、發(fā)現(xiàn)5-羥色胺〔Serotonin，5HT〕為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)5HT的體內(nèi)生物來源與色氨酸〔Tryptophan〕有關(guān)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高對(duì)吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究約300多個(gè)吲哚類衍生物中得到Indometacin精選ppt3、理化性質(zhì)1，酸性2，水解性1〕、酸性pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液2〕、水解性可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解水溶液在pH2~8時(shí)較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感精選ppt4、作用強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥藥效約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強(qiáng)于Aspirin和Paracetamol鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重5、衍生物齊多美辛〔Zidometacin〕為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比Indometacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低精選ppt四、芳基丙酸類

布洛芬1、化學(xué)名：2-〔4-異丁基苯基〕丙酸，又名異丁苯丙酸；精選ppt2、發(fā)現(xiàn)研究某些植物生長(zhǎng)刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)4-異丁基苯乙酸〔Ibufenac〕首先應(yīng)用于臨床大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即Ibuprofen精選ppt3、理化性質(zhì)1〕酸性〔pKa5.2)：易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉2〕鑒別反響：異羥肟酸鐵鹽反響3〕體內(nèi)消旋：S〔+〕異構(gòu)體活性強(qiáng)；R〔-〕異構(gòu)體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為S〔+〕異構(gòu)體，藥用外消旋體？精選ppt4、合成精選ppt5、衍生物

萘普生Naproxen

藥用S(+)異構(gòu)體萘丁美酮非酸性非甾體抗炎藥它的胃腸道刺激作用最小前藥，體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而激活精選ppt五、苯乙酸類

雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium〔雙氯滅痛〕作用：用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。機(jī)制：抑制花生四烯酸環(huán)氧酶抑制脂氧酶，白三烯減少作用于花生四烯酸，使其數(shù)量減少代謝：4-OH構(gòu)效：兩個(gè)間位氯原子迫使苯胺中的苯環(huán)與苯乙酸中的苯環(huán)非共平面精選ppt六、1，2苯并噻嗪〔昔康〕類吡羅昔康Piroxican〔炎痛喜康〕2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物精選ppt活性抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生強(qiáng)，與Indometacin相似鎮(zhèn)痛作用比Ibuprofen、萘普生、非諾洛芬、Phenylbutazone強(qiáng)。與Aspirin相似，低于Indometacin。作用靶點(diǎn)Piroxicam能抑制多核白細(xì)胞向炎癥部位遷移和抑制這些細(xì)胞中溶酶體酶的釋放，它也能抑制誘導(dǎo)血小板聚集的蝕原和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，從而抑制Prostaglandins的生物合成精選ppt構(gòu)效關(guān)系R1為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)此類藥物多顯酸性，其pka值在4~6之間。芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定。精選ppt類似藥物精選ppt七、選擇性COX-2抑制劑

1991年發(fā)現(xiàn)，COX至少有兩種亞型存在，即COX-1和COX-2，而現(xiàn)有的非甾體抗炎藥的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反響那么是抑制了COX-1COX-1與COX-2COX-1功能是合成前列腺素來維持機(jī)體的正常功能保持胃粘膜的完整性和穩(wěn)定性COX-2是一個(gè)誘導(dǎo)酶在正常生理狀態(tài)下，COX-2的水平很低或無；但在炎癥細(xì)胞中，受炎癥因子的誘導(dǎo)，COX-2可大量產(chǎn)生表達(dá)水平可升高10-80倍，引起炎癥部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促進(jìn)了炎癥反響和組織損傷。精選ppt特異性COX-2抑制劑塞來西布〔西樂葆〕

羅非昔布〔萬絡(luò)〕塞來昔布CelecoxibCelebrex塞來西布西樂葆精選ppt結(jié)構(gòu)與命名4-[5-〔4-甲基苯基〕-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺〔4-[5-〔4-Methylphenyl〕-3-trifluromethyl-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide〕精選ppt作用對(duì)COX-2的抑制作用是COX-1的400倍緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛胃腸道不良反響較傳統(tǒng)的非甾類抗炎藥少對(duì)磺胺過敏的病人禁用含磺胺結(jié)構(gòu)精選ppt第1節(jié)鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。2021年有2160萬美國(guó)人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬目前，我國(guó)的失眠人數(shù)已達(dá)120~140萬，發(fā)病率為10%~20%。催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉、抗驚厥）過量死亡（自殺）精選ppt鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三類巴比妥類異戊巴比妥，苯巴比妥苯二氮卓類地西泮，阿普唑侖其它唑吡坦水合氯醛一、巴比妥類藥物巴比妥類結(jié)構(gòu)通式典型藥物〔異戊巴比妥〕其他巴比妥類藥物巴比妥類構(gòu)效關(guān)系精選ppt〔一〕巴比妥結(jié)構(gòu)通式環(huán)丙二酰脲衍生物5位雙取代精選ppt〔二〕典型藥物異戊巴比妥Amobarbital1、結(jié)構(gòu)與命名5-乙基-5-〔3-甲基丁基〕-2，4，6-〔1H，3H，5H〕嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-〔1H，3H，5H〕-pyrimidinetrione在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的氫〔不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個(gè)〕。由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后面

精選ppt2、發(fā)現(xiàn)巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究約50種在市面上銷售3、合成反向合成法類型反響法精選ppt巴比妥類藥物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法R1,R2不同時(shí)，先引入較大取代基精選ppt4理化性質(zhì)-酸性

烯醇互變，顯弱酸性，與鈉成鹽，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液；異戊巴比妥弱酸性，不溶于水；異戊比妥鈉堿性，溶于水，有引濕性，可作注射用藥；異戊巴比妥鈉與酸反響水溶液與酸性藥物接觸或吸收空氣中CO2，可析出Amobarbital沉淀。-H2CO3的pKa值3.9，6.35-異戊巴比妥的pKa7.9精選ppt水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解為防止注射劑水解失效須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解5、作用作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能，使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用中等時(shí)效精選ppt6、藥物代謝多在肝臟代謝1〕5位取代基的氧化2〕環(huán)的水解氧化成5-(3-羥基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外〔三〕常見巴比妥類藥物〔分類〕 長(zhǎng)時(shí) 巴比妥苯巴比妥

t1/2=6~8hr鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇中時(shí) 異戊巴比妥環(huán)己巴比妥t1/2=3~6hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥短時(shí)司可巴比妥戊巴比妥t1/2=3hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥超短時(shí)己鎖巴比妥硫噴妥鈉t1/2數(shù)分鐘催眠、靜脈麻醉 精選ppt長(zhǎng)效巴比妥巴比妥苯巴比妥中效巴比妥異戊巴比妥環(huán)己巴比妥精選ppt短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥超短效巴比妥己鎖巴比妥硫噴妥鈉精選ppt〔四〕巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系解離常數(shù)〔pKa〕脂水分配系數(shù)〔lgP〕體內(nèi)的代謝過程理化性質(zhì)構(gòu)效關(guān)系作用強(qiáng)弱和快慢與藥物的理化性質(zhì)〔pKa,lgP〕有關(guān)作用時(shí)間長(zhǎng)短與藥物的體內(nèi)代謝速度(5位取代基)有關(guān)1〕氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；2〕氧以硫代替，脂溶性增加起效快；3〕5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)不易被氧化消除，作用時(shí)間長(zhǎng)；為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速作用時(shí)間短。精選ppt藥物的分子和離子形式應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度〔pKa〕以分子形式透過生物膜以離子形式產(chǎn)生作用在生理pH下，Pka越大，分子離子比越大，藥物越易吸收；脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系藥物具有一定的脂水分配系數(shù)

保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過細(xì)胞膜精選ppt巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位次甲基上的兩個(gè)氫原子被取代后才呈現(xiàn)活性起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在酰亞胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。HexobarbitalpKa為8.4，在生理pH值時(shí)，大約有90.91%未解離，因此起效快假設(shè)在2個(gè)氮原子上都引入甲基，那么產(chǎn)生驚厥作用ThiopentalSodium將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快速效、短效全麻藥精選ppt代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間易代謝

藥物作用時(shí)間短不易代謝

藥物作用時(shí)間長(zhǎng)中效短效超短效精選ppt短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短精選ppt法國(guó)停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥

自2001年4月9日起暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥。苯巴比妥用于癲癇的療效是沒有爭(zhēng)議的，但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應(yīng)癥。精選ppt〔一〕發(fā)現(xiàn)氯氮卓(利眠寧，Chlordiazepoxide〕第一個(gè)臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物；分子中氧和脒結(jié)構(gòu)，不是活性的必要局部。結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化發(fā)現(xiàn)地西泮二、苯二氮卓類藥物〔二〕典型藥物〔安定、苯甲二氮卓〕地西泮Diazepam精選ppt1、結(jié)構(gòu)與命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1H，3H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one指示氫〔標(biāo)氫〕-2H-置于環(huán)系前，表示環(huán)上飽和元素的位置2H-1,4二氮卓2H-1,4苯并二氮卓精選ppt標(biāo)氫〔指示氫〕Indicatedhydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯指示氫vs添加氫在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的氫由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)，緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后面

由定位號(hào)和H置于環(huán)系之前確定環(huán)上飽和元素位置精選ppt結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯二氮卓類苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核2、合成精選ppt3、理化性質(zhì)-水解性具酰胺及烯胺結(jié)構(gòu)1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；精選ppt可逆性水解〔4，5位〕在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)；在中性和堿性時(shí)，重新環(huán)合；胃內(nèi)水解，腸內(nèi)環(huán)和，不影響生物利用度；前體藥物RO-7355地西泮的水溶性前體藥物在體內(nèi)經(jīng)肽酶代謝成為1，4-苯并二氮卓而發(fā)揮作用精選ppt4、作用安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用

主要用于治療神經(jīng)官能癥作用特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，平安范圍大目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物5、作用機(jī)制中樞的苯二氮卓受體分布與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸〔GABA〕的GABA受體的分布根本一致增強(qiáng)GABA神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)還能增強(qiáng)GABA與GABA受體相結(jié)合的作用GABA受體是氯離子通道的門控受體當(dāng)GABA與受體結(jié)合時(shí)，Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流使神經(jīng)細(xì)胞超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)精選ppt6、代謝在肝臟進(jìn)行官能團(tuán)化反響代謝產(chǎn)物有活性N1去甲基〔NHCH3〕去甲地西泮C-3的羥基化替馬西泮〔去甲羥安定〕

奧沙西泮精選ppt其它苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物地西泮替馬西泮奧沙西泮精選ppt溴替唑侖三唑倫三唑侖Triazolam1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)〔三唑環(huán)等〕水解反響幾乎都在4，5位上進(jìn)行精選pptTriazolam結(jié)構(gòu)類似的藥物艾司唑侖（舒樂安定）阿普唑侖（佳靜安定）

〔四〕構(gòu)效關(guān)系1〕七員亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需的；2〕1位氮上以長(zhǎng)鏈烴基取代，可延長(zhǎng)作用時(shí)間〔氟托西泮〕；3〕7位引入吸電子基，活性明顯增強(qiáng)〔硝西泮〕；4〕2’位引入吸電子基，活性明顯增強(qiáng)〔氟地西泮〕；5〕1，2位并入三唑環(huán)穩(wěn)定性，藥物與受體親和力增加，活性增強(qiáng)〔三唑侖，阿普唑侖〕；6〕4，5位被雙鍵飽和或并入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用〔美沙唑侖〕；精選ppt三、其他鎮(zhèn)靜催眠藥左匹克隆Zopicloneψ1受體選擇性拮抗劑，無耐受性和成癮性第二節(jié)抗癲癇藥癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴(kuò)散癲癇的分類大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)抗癲癇藥的作用

用于防止和控制癲癇的發(fā)作精選ppt抗癲癇藥物分類〔化學(xué)結(jié)構(gòu)〕環(huán)內(nèi)酰脲類巴比妥類苯巴比妥氫化嘧啶二酮類撲米酮

乙內(nèi)酰脲類苯妥英鈉惡唑酮類三甲雙酮丁二酰亞胺類

乙琥胺

苯并氮卓類苯二氮卓類地西泮二苯并氮雜卓類卡馬西平其它類丙戊酸鈉、普羅加比

精選ppt一、環(huán)內(nèi)酰脲結(jié)構(gòu)類巴比妥類

苯巴比妥精選ppt苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉〔DilantinSodium〕1、結(jié)構(gòu)和命名5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodium2、理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反響精選ppt1〕酸性烯醇互變顯酸性，與鈉成鹽；

苯妥英弱酸性，不溶于水；苯妥英鈉堿性，溶于水；空氣中易吸收CO2，析出苯妥英2〕水解性水解〔環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)〕與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨?！部晒╄b別〕精選ppt3、體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝；是肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可使合并應(yīng)用的藥物代謝加快，血藥濃度降低；苯環(huán)羥化反響；約20%以原形由尿排出；精選ppt4、作用治療癲癇大發(fā)作和局部性發(fā)作的首選藥但對(duì)小發(fā)作無效卡馬西平Carbamazepine酰胺咪嗪二苯并氮雜卓類二、二苯并氮卓類1、結(jié)構(gòu)和命名5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide

精選ppt結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結(jié)構(gòu)2、合成精選ppt3、理化性質(zhì)穩(wěn)定性鑒別反響1〕穩(wěn)定性在枯燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來的1/3，可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致長(zhǎng)時(shí)間光照，固體外表由白變橙黃色，避光保存2〕鑒別反響乙醇溶液在235和285nm有最大吸收；

精選ppt4、體內(nèi)代謝5、作用用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作精選ppt6、相關(guān)藥物10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好三、其他類

丙戊酸鈉SodiumValproate廣譜抗癲癇藥精選ppt普羅加比ProgabideHalogabide；GabreneProgabide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)精選ppt載體聯(lián)結(jié)前藥由一個(gè)活性藥物〔原藥〕和一個(gè)可被酶除去的載體局部聯(lián)結(jié)的前藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥前藥的作用

二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用GABA精選ppt作用作用于GABA受體發(fā)揮作用對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速精選ppt血脂(Blood-Lipid)血漿或血清中所含的脂質(zhì)主要有膽固醇、甘油三酯和磷脂第1節(jié)降血脂藥物與載脂蛋白所形成脂蛋白

乳糜微?！睠M〕極低密度脂蛋白〔VLDL〕低密度脂蛋白〔LDL〕高密度脂蛋白〔HDL〕預(yù)防高脂血癥引起高脂血癥精選ppt血脂Blood-Lipid脂代謝失常高脂血癥血漿膽固醇>230mg/100ml甘油三酯>140mg/100ml加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理根底精選ppt調(diào)血脂藥物分類降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物羥甲戊二酰輔酶A復(fù)原酶抑制劑新伐他丁、洛伐他丁陰離子交換樹脂〔促進(jìn)膽酸排出〕消膽胺、降膽寧植物固醇類〔與膽固醇競(jìng)爭(zhēng)吸收位置〕β-谷固醇降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物煙酸類煙酸苯氧基烷酸類吉非羅齊羥甲戊二酰輔酶A復(fù)原酶抑制劑影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物一、苯氧烷酸類

吉非貝齊Gemfibrozil精選ppt1、結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2，2-二甲基-5-〔2，5-二甲基苯氧基〕戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid結(jié)構(gòu)特點(diǎn)羧基藥物降脂活性作用的必要條件戊酸的衍生物脂肪酸芳基精選ppt2、發(fā)現(xiàn)膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以到達(dá)降低膽固醇的目的最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用發(fā)現(xiàn)-篩選結(jié)果對(duì)數(shù)百個(gè)芳氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選作用最為顯著的是Clofibrate不良反響較多長(zhǎng)期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過改善冠心病的病死率目前臨床上已比較少用

氯貝丁酯精選ppt發(fā)現(xiàn)-Gemfibrozil應(yīng)用于臨床的約30個(gè)Gemfibrozil代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL。3、合成丙二酸二乙酯合成法精選ppt4、其他苯氧烷基酸類藥物利貝特、雙貝特二、煙酸及其衍生物煙酸Nicotinicacid，早期臨床應(yīng)用，但現(xiàn)在實(shí)際應(yīng)用不多。煙醇Nicotinicacid的復(fù)原產(chǎn)物生物前體前藥在體內(nèi)可被生物氧化為Nicotinicacid而起作用不適反響較少精選ppt其他同類藥物阿西莫司煙酸衍生物不適反響較少三、羥甲戊二酰輔酶A復(fù)原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇是由乙酸經(jīng)26步生物合成步驟在細(xì)胞質(zhì)中完成羥甲戊二酰輔酶A復(fù)原酶是合成全過程中的限速酶，為體內(nèi)合成膽固醇的關(guān)鍵一步洛伐他丁

Lovastatin精選ppt1、發(fā)現(xiàn)1976年從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了美伐他汀〔Compactin〕抑制HMGCoA復(fù)原酶，能明顯降低血漿膽固醇精選ppt從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatin1987，Merck公司將其上市Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin對(duì)藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究洛伐他丁辛伐他丁精選ppt年銷售額排行2辛伐他丁3976.1〔M$)7阿托伐他丁鈣2200.0〔M$)11普伐他丁鈉1643.0〔M$)33普伐他丁940.0〔M$)45洛伐他丁745.0〔M$)精選ppt2、代謝Lovastatin是前藥

在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物有抑酶活性Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物3、作用機(jī)制抑制HMG-CoA復(fù)原酶，使內(nèi)源性膽固醇合成受阻。4、其他同類藥物美伐他汀、辛伐他汀前藥普伐他汀非前體藥物阿托伐他汀、氟伐他汀全合成品精選ppt5、開展方向天然他丁類藥物降脂作用明顯，耐受性良好，無嚴(yán)重不良反響化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜異構(gòu)體多,合成不易開發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、平安有效的HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑氟伐他丁鈉鹽對(duì)氟苯基取代的吲哚環(huán)系統(tǒng)氟伐他丁能直接抑制肝臟的HMG-CoA復(fù)原酶精選ppt抗心律失常藥分類Ⅰ類鈉通道阻滯劑奎尼丁、利多卡因、普魯帕酮Ⅱ類β受體阻斷劑普萘洛爾Ⅲ類延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物〔鉀通道阻滯劑〕鹽酸胺碘酮Ⅳ類鈣拮抗劑鹽酸維拉帕米、地爾硫卓第2節(jié)抗心律失常藥物一、鈉通道阻滯劑膜穩(wěn)定劑〔Membrane-DepressenDrugs〕快通道阻滯劑分類Ⅰa奎尼丁、普魯卡因胺Ⅰb利多卡因、美西律Ⅰc普魯帕酮、氟卡尼精選ppt普魯卡因胺研究局麻藥是偶然發(fā)現(xiàn)1、發(fā)現(xiàn)局部麻醉藥和抗驚厥藥1972年發(fā)現(xiàn)抗心律失常作用屬于Ib抗心律失常藥鹽酸美西律MexiletineHydrochloride慢心律、脈律定精選ppt2、用途 用于各種室性心律失常如過早搏動(dòng)、心動(dòng)過速尤其是洋地黃中毒、心肌梗死或心臟手術(shù)所引起者。3、同類藥物利多卡因妥卡胺鈉通道阻滯劑治療各種室性心律失常也是局部麻醉藥

作用機(jī)制相似、作用部位不同精選ppt二、鉀通道阻滯劑抑制K+外流，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程

使心律失常消失，恢復(fù)竇性心律稱為延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥物又稱復(fù)極化抑制藥鉀離子通道廣泛存在的種類多而最為復(fù)雜的一大類離子通道鉀通道抑制劑很多無機(jī)物Cs+〔銫〕，Ba++，阻滯鉀通道后，能致人死亡動(dòng)物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒精選ppt代表藥物：溴芐銨N-乙酰普魯卡因胺三、β-受體阻滯劑分布

β1在心臟β2

在血管和支氣管平滑肌器官中可同時(shí)存在β1和β2亞型心房β1：β2為5：1人的肺組織β1：β2為3：7精選ppt一、非選擇性β-受體阻滯劑上世紀(jì)藥學(xué)進(jìn)展的里程碑之一廣泛應(yīng)用心絞痛、高血壓、心律失常鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride心得安1、結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1-異丙氨基-3-〔1-萘氧基〕-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-〔1-naphthyloxy〕-2-propanolhydrochloride精選ppt2、發(fā)現(xiàn)異丙腎上腺素是較強(qiáng)的β-受體興奮劑1950年，發(fā)現(xiàn)3，4-二氯腎上腺素β-受體阻滯劑〔具有局部沖動(dòng)作用〕丙奈洛爾〔Pronethalol〕-在動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致癌傾向1964年，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾合成路線精選ppt4、作用非選擇性β-受體阻滯劑β1和β2受體拮抗作用抗心絞痛，抗高血壓，抗心律失常副作用：誘發(fā)哮喘5、同類藥物長(zhǎng)效：納多洛爾、波引洛爾超短效：艾司洛爾、氟司洛爾Atenolol和Metoprolol目前世界上銷售最廣的β-受體阻滯劑沒有任何沖動(dòng)性質(zhì)兩者的結(jié)構(gòu)雖不同，物理性質(zhì)相似僅脂水分配系數(shù)相差較大，但與選擇性無關(guān)阿替洛爾美托洛爾精選ppt心絞痛心絞痛的發(fā)病原因心肌急劇地暫時(shí)性地缺血或缺氧.治療心絞痛增加供氧或降低耗氧第3節(jié)抗心絞痛藥物抗心絞痛藥β受體阻斷劑普萘洛爾鈣通道阻滯劑硝苯地平、維拉帕米NO供體：硝酸酯及亞硝酸酯類硝酸甘油，硝酸異山梨酯；硝酸酯及亞硝酸酯類屬于NO供體藥物精選ppt硝酸甘油的作用機(jī)制分解出一氧化氮〔NO〕擴(kuò)張氣管平滑肌〔穆拉德，1977〕NO即內(nèi)皮舒張因子NO，是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，可以有效地?cái)U(kuò)張血管降低血壓〔伊格納羅，1986〕在血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在一氧化氮合成酶〔NOS〕精選pptNO供體藥的分類硝酸酯類硝酸甘油、硝酸異山梨酯；其他嗎多明

硝酸甘油

Nitroglycerin治療心絞痛

也能治療哮喘、胃腸道痙攣但這種情況并不常用可能引起偏頭痛藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)吸收快，起效快經(jīng)口腔粘膜作用明顯精選ppt其他甘油酯藥物

丁四硝酯硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯

嗎多明

自發(fā)釋放出NO分子，具擴(kuò)張血管作用還有抗血小板聚集的作用可預(yù)防血栓的形成舌下給藥后2~4min即可起效持續(xù)有效時(shí)間為6~7hr，療效可靠，首過效應(yīng)較低精選ppt鈣通道阻滯劑抗高血壓、抗心絞痛、抗心律失常選擇性地阻滯Ca+經(jīng)鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)減少細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度曾被稱為鈣離子拮抗劑〔CalciumAntagonists〕鹽酸地爾硫卓DiltiazemHydrochloride代謝：較高的首過效應(yīng)，生物利用度低；脫乙?；?，N-脫甲基，O-脫甲基；作用：冠心病，心絞痛，心律失常；精選ppt高血壓世界衛(wèi)生組織建議的血壓判別標(biāo)準(zhǔn)：正常血壓

收縮壓≤140mmHg，舒張壓≤90mmHg典型成年人高血壓

收縮壓≥160mmHg，舒張壓≥95mmHg

高血壓的病因

外周血管阻力增加血容量增加第4節(jié)抗高血壓藥物抗高血壓藥分類中樞性降壓藥〔α2受體沖動(dòng)劑〕可樂定，甲基多巴；作用于交感神經(jīng)末梢的降壓藥利血平，胍乙啶；神經(jīng)節(jié)阻斷藥〔N1受體拮抗劑〕美卡拉明，六甲溴銨；直接作用于血管平滑肌的藥物肼屈嗪；鉀通道開放劑吡那地爾；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利，依那普利；血管Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦；鈣拮抗劑硝苯地平；利尿藥氫氯噻嗪；精選ppt一、作用于α腎上腺素能受體的藥物非選擇性α受體拮抗劑酚妥拉明、酚芐明選擇性α1受體拮抗劑哌唑嗪，特拉唑嗪α2受體沖動(dòng)劑可樂定，甲基多巴可樂定互變異構(gòu)，以亞胺型為主亞胺型氨基型二、作用于血管平滑肌和作用于交感神經(jīng)末梢藥物

直接作用于血管平滑肌藥物肼屈嗪、雙肼屈嗪作用于交感神經(jīng)末梢藥物利血平、胍乙啶精選ppt利血平

Reserpine2、作用機(jī)制耗竭交感神經(jīng)遞質(zhì)抑制腎上腺素、去甲腎上腺素等進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞囊泡中貯存，使其不能被再利用被MAO、COMT代謝失活精選ppt3、作用溫和持久的降壓作用，用于輕中度高血壓

能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)，可治療某些精神病其他藥物肼屈嗪第一個(gè)口服有效的降壓藥胍乙啶進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞囊泡中將去甲腎上腺素取代出來，耗竭神經(jīng)遞質(zhì)，具有降壓作用三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑〔ACEI〕根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE抑制劑可以抑制AngⅡ的生成減少緩激肽的失活

抗高血壓藥物

精選pptACE對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用精選ppt卡托普利Captopril開博通巰甲丙脯酸1、結(jié)構(gòu)和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid(EP)巰甲丙脯酸精選ppt結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個(gè)手性碳(S，S)脯氨酸為L(zhǎng)-型〔蛋白質(zhì)水解的氨基酸均是L-型〕2、理化性質(zhì)略帶大蒜氣味兩種晶型穩(wěn)定型mp105.2~105.9℃不穩(wěn)定型mp87~88℃水溶液氧化生成二硫化物精選ppt3、合成巰基保護(hù)去保護(hù)?；xppt4、作用機(jī)制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑〔ACEI〕5、作用第一個(gè)口服的ACE抑制劑，降壓藥舒張外周血管降低醛固酮分泌影響鈉離子的重吸收降低血容量的作用不良反響皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)精選ppt四、血管緊張素II受體拮抗劑直接作用于血管緊張素II受體降壓藥氯沙坦洛沙坦Losartan發(fā)現(xiàn)-結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的Losartan

精選ppt2、作用第一個(gè)非肽類的血管緊張素II受體拮抗劑

療效與常用的ACE抑制劑相似具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用可口服評(píng)價(jià)直接阻斷AngII分子與相應(yīng)受體的結(jié)合到達(dá)抗高血壓作用與ACE抑制劑減少血液的AngII分子數(shù)量不同精選ppt惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病人類因惡性腫瘤而引起的死亡率是第二位僅次于心腦血管疾病第六章抗腫瘤藥物

AntineoplasticAgents抗腫瘤藥簡(jiǎn)介自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤后，化學(xué)治療已經(jīng)有很大的進(jìn)展聯(lián)合化療和綜合化療的階段治愈病人明顯地延長(zhǎng)病人的生命精選ppt根底研究推動(dòng)藥物的開展對(duì)腫瘤特性的研究和分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的研究進(jìn)展-為藥物提供了新的方向和新的作用靶點(diǎn)

細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的研究-細(xì)胞周期中不同時(shí)期對(duì)藥物敏感性不同，為臨床采用聯(lián)合用藥和設(shè)計(jì)合理的治療方案提供了依據(jù)抗腫瘤藥分類-作用原理和來源烷化劑生物復(fù)原烷化劑抗代謝物抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物精選ppt定義在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物進(jìn)而與生物大分子〔如DNA、RNA或某些重要的酶類〕中含有豐富電子的基團(tuán)〔如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等〕發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂第1節(jié)生物烷化劑毒副反響屬于細(xì)胞毒類藥物對(duì)增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副反響如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等精選ppt鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride一、氮芥類1、化學(xué)名N-甲基-N-〔2-氯乙基〕-2-氯乙胺鹽酸鹽〔N-Methyl-N-〔2-chloroethyl〕2-chloroethylaminehydrochloride〕2、發(fā)現(xiàn)-芥子氣來源于芥子氣第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑發(fā)現(xiàn)芥子氣對(duì)淋巴癌有治療作用毒性太大，不可能作為藥用精選ppt3、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化局部〔雙-b-氯乙氨基〕載體局部〔本品為甲基〕載體局部改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布等載體局部為脂肪烴基時(shí)，稱為脂肪氮芥烷基化局部抗腫瘤活性的功能基分類脂肪氮芥鹽酸氮芥芳香氮芥苯丁酸氮芥氨基酸氮芥美法倫雜環(huán)氮芥環(huán)磷酰胺甾體氮芥

雌莫司汀

精選ppt4、作用機(jī)理脂肪氮芥的氮原子堿性比較強(qiáng)游離狀態(tài)和生理pH〔7.4〕時(shí)，氮原子可使b-氯原子離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子成親電性的強(qiáng)烷化劑極易與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用精選ppt脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反響〔SN2〕反響速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬強(qiáng)烷化劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣選擇性比較差，毒性比較大5、穩(wěn)定性水溶液中很不穩(wěn)定氮芥在pH7以上的水溶液將分解而失活水溶液pH為3~5，水溶液注射劑的pH必須保持在3.0~5.0精選ppt6、缺點(diǎn)只對(duì)淋巴瘤有效對(duì)其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效不能口服選擇性差毒性大〔特別是對(duì)造血器官〕結(jié)構(gòu)改造氮芥為先導(dǎo)化合物降低其毒性的作用減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反響性同時(shí)，也降低了氮芥的抗瘤活性精選ppt7、結(jié)構(gòu)改造鹽酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥精選ppt環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide癌得星〔Endoxan，Cytoxan)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子基團(tuán)磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档偷拥挠H核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低精選ppt2、作用機(jī)理無毒在正常組織中進(jìn)行酶催化反響生成無毒化合物腫瘤組織因缺乏正常組織所具有的酶，經(jīng)非酶促反響生成***具有較強(qiáng)的烷基化能力精選ppt3、抗瘤譜〔了解〕用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等對(duì)乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人觀察到有膀胱毒性可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)4、合成精選ppt5、類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺二、乙撐亞胺類

塞替派〔Thiotepa〕熟悉1、性質(zhì)：脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服；2、代謝：前藥，代謝生成替派，有活性；3、作用：治療膀胱癌的首選藥，可直接注入膀胱。4、衍生物：三乙撐三聚氰胺〔TEM〕,六甲嘧胺精選ppt三、亞硝基脲類卡莫司汀〔Carmustine,卡氮芥〕

1、命名：1，3-雙〔2-氯乙基〕-1-亞硝基脲；2、作用：親脂性強(qiáng)，適用于腦瘤；3、形成ClCH2CH2+，作用于DNA,引起鏈間交聯(lián)精選ppt四、甲基磺酸酯及鹵代多元醇類

白消安〔馬利蘭〕了解化學(xué)名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性質(zhì)：堿性水解，脫水生成四氫呋喃；作用機(jī)制：雙功能烷化劑作用：慢性粒細(xì)胞白血?。痪xppt第2節(jié)金屬配合物

順鉑〔掌握〕1、化學(xué)名：〔Z〕-二氨二氯鉑水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步水解為無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定可迅速完全轉(zhuǎn)化為Cisplatin臨床上不會(huì)導(dǎo)致中毒危險(xiǎn)2、性質(zhì)精選ppt3、作用機(jī)理擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而喪失復(fù)制能力相鄰兩個(gè)鳥嘌呤堿基螯合，相鄰鳥嘌呤和腺嘌呤螯合反式鉑配合物無此作用4、臨床作用用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用缺乏之處水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性精選ppt卡鉑Carboplatin碳鉑生化性質(zhì)，抗腫瘤活性，和抗瘤譜與Cisplatin類似但腎臟毒性、消化道反響和耳毒性均較低但仍需靜脈注射給藥精選ppt簡(jiǎn)介現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素——抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。

大多是在體內(nèi)復(fù)原活化成醌甲基化合物，再直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板：提出了生物復(fù)原概念。細(xì)胞周期非特異性藥物第3節(jié)生物復(fù)原烷化劑七十年代開展起來的抗腫瘤抗生素主要代表是阿霉素〔Doxorubicin〕和柔紅霉素〔Daunorubicin〕精選ppt鹽酸多柔比星〔鹽酸阿霉素〕DoxorubicinHydrochloride結(jié)構(gòu)特點(diǎn)易通過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，有很強(qiáng)的藥理活性。堿性氨基酸性酚羥基脂溶性蒽環(huán)配基水溶性柔紅糖胺精選ppt作用機(jī)制主要作用于DNA，產(chǎn)生抗腫瘤作用結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中每6個(gè)堿基對(duì)嵌入2個(gè)蒽醌環(huán)蒽醌環(huán)的長(zhǎng)軸與堿基對(duì)的氫鍵呈垂直取向氨基糖位于DNA的小溝處D環(huán)插到大溝部位嵌入作用使堿基對(duì)之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解應(yīng)用廣譜的抗腫瘤藥物主要用于治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實(shí)體瘤精選ppt米托蒽醌〔Mitoxantrone，Novantrone〕作用Mitoxatrone是細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成抗腫瘤作用是Doxorubicin的5倍，心臟毒性較小用于治療晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)其他抗癌新藥發(fā)現(xiàn)途徑：在天然藥有效成分上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾半合成一些衍生物尋找療效更好的藥物近年來開展較快已成為抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要組成局部精選ppt喜樹堿和羥基喜樹堿Camptothecin臨床用于腸癌，肝癌，白血病的治療水溶性差，應(yīng)用較困難作用靶點(diǎn)：DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I衍生物：伊立替康，托泊替康精選ppt長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿VinblastinVincristine精選ppt作用機(jī)制：與微管蛋白的生長(zhǎng)末端有較高親和力，從而阻止微管蛋白雙聚體聚合成微管，使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于M期。應(yīng)用：對(duì)淋巴瘤，絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效紫杉醇〔Taxol〕精選ppt作用機(jī)制：促進(jìn)微管形成并抑制微管的解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖。應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性卵巢癌，乳腺癌精選ppt抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物第4節(jié)抗代謝藥物抗代謝藥物PK烷化劑*抑制DNA合成,致腫瘤細(xì)胞死亡*與生物大分子中的富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合〔烷基化〕，使其喪失活性的藥物精選ppt抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等分類嘧啶類尿嘧啶類氟尿嘧啶；胞嘧啶類阿糖胞苷；嘌呤類巰嘌呤；

葉酸類

甲氨蝶呤；

精選ppt氟尿嘧啶〔掌握〕Fluorouracil，5-FU一、嘧啶類抗代謝藥物〔一〕尿嘧啶類1、化學(xué)名5-氟-2，4〔1H，3H〕-嘧啶二酮〔5-Fluoro-2，4〔1H，3H〕-pyrimidinedione〕精選ppt2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以鹵原子代替氫原子〔電子等排〕以5-FU抗腫瘤作用最好3、穩(wěn)定性亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定精選ppt4、作用機(jī)理胸腺嘧啶合成酶〔TS〕抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物FUDRP:氟尿嘧啶脫氧核苷酸TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脫氧核苷酸精選ppt5、抗瘤譜廣譜〔對(duì)絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎有顯著療效，對(duì)結(jié)腸癌，直腸癌，胃癌和乳腺癌有效〕治療實(shí)體腫瘤的首選藥物6、不良反響毒性較大引起嚴(yán)重的消化道反響和骨髓抑制等副作用7、Fluorouracil的前藥替加氟和雙呋氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶起效作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低精選ppt〔二〕胞嘧啶類鹽酸阿糖胞苷〔了解〕作用：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制ＤＮＡ多聚酶及少量摻入ＤＮＡ，阻止DNA合成。治療急性粒細(xì)胞白血?。豢诜詹?，靜脈連續(xù)滴注給藥；衍生物：依諾他濱，棕櫚酰阿糖胞苷；環(huán)胞苷〔合成阿糖胞苷的中間體〕二、嘌呤類抗代謝物腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物精選ppt巰嘌呤Mercaptopurine，6-MP1、化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物2、應(yīng)用用于各種急性白血病的治療對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效作用機(jī)理巰嘌呤結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸〔肌苷酸〕轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账徇€可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成精選ppt溶癌呤SulfomercapineSodium增加6-MP藥物的水溶性，和選擇性因?yàn)槟[瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸，影響DNA,RNA的合成用于各型白血病精選ppt

三、葉酸類抗代謝藥物

甲氨蝶呤〔了解〕

Methotrexate，MTX結(jié)構(gòu)和化學(xué)名L-〔+〕-N-[對(duì)-[[〔2，4-二氨基-6-喋啶基〕甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸葉酸精選ppt葉酸〔FolicAcid〕核酸生物合成的代謝物紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病作用機(jī)理圖親和力強(qiáng)1000倍精選ppt抗癌譜治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有效中毒解救-亞葉酸鈣Methotrexate大劑量引起中毒時(shí)，用亞葉酸鈣解救甲酰四氫葉酸鈣可提供四氫葉酸與Methotrexate合用可降低毒性，不降低腫瘤活性精選ppt簡(jiǎn)介磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元.使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說的建立，只有短短十幾年的時(shí)間作用機(jī)制的說明，開辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑從副作用發(fā)現(xiàn)新藥,發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的利尿藥(氫氯噻嗪),降血糖藥(格列齊特)第1節(jié)磺胺類藥物及甲氧芐啶第七章合成抗菌藥

ChemotherapeuticAgent現(xiàn)狀磺胺類藥是三十年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染的第一類化學(xué)治療藥物。在臨床上現(xiàn)已大部被抗生素及喹諾酮類藥取代，但由于磺胺藥有對(duì)某些感染性疾病〔如流腦、鼠疫〕、具有療效良好，使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，故在抗感染的藥物中仍占一定地位。精選ppt〔一〕發(fā)現(xiàn)磺胺對(duì)氨基苯磺酰胺〔Sulfanilamide〕1908年作為合成偶氮染料的中間體被合成，但無人注意到醫(yī)療價(jià)