多發(fā)骨髓瘤資料

多發(fā)性骨髓瘤（MM）多發(fā)性骨髓瘤（MM）為發(fā)生于B淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞病。好發(fā)于中老年，但近年發(fā)病率有增高及發(fā)病年齡有提前趨勢。本病誤診率很高，患者可因發(fā)熱、尿改變、腰腿痛被誤診為呼吸系統(tǒng)感染、腎炎、骨病而延誤病情。在診治中應(yīng)予足夠重視。1病因介紹\o"編輯本段"[1]病因與發(fā)病機(jī)制不清楚?？赡芘c電離輻射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相關(guān)的皰疹病毒感染誘發(fā)C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表達(dá)有關(guān)。也可能與一些細(xì)胞因子有關(guān)，IL-6為多發(fā)性骨髓瘤的生長因子。2臨床表現(xiàn)\o"編輯本段"[2]MM的臨床表現(xiàn)除貧血、感染、出血血液病的常見臨床表現(xiàn)外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒癥）、高凝狀態(tài)或靜脈血栓等其它臨床表現(xiàn)。臨床上MM的誤診率高達(dá)40-50%，引起誤診的常見臨床表現(xiàn)如下：一、感染[3]多發(fā)性骨髓瘤由于正常免疫球蛋白減少，異常免疫球蛋白增多但無免疫活性；白細(xì)胞減少、貧血及放化療等影響正常免疫功能，故易于反復(fù)感染?；颊呖梢园l(fā)熱作為首發(fā)癥狀就診。易發(fā)生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系統(tǒng)感染，女性患者更易于發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。故對(duì)于中老年患者反復(fù)發(fā)生感染，不應(yīng)僅局限于抗感染治療，應(yīng)在抗感染治療的同時(shí)，積極尋找是否有原發(fā)病。若患者合并有骨痛、貧血、出血等應(yīng)考慮到本病的可能。二、骨髓瘤骨病骨痛和溶骨性骨質(zhì)破壞是本病的突出臨床表現(xiàn)。骨痛部位以腰背部最多見，其次為胸骨、肋骨和下肢骨骼。由于本病患者常有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，常在稍用力或不經(jīng)意情況下即可發(fā)生病理性骨折，可造成的機(jī)械性壓迫引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者造成截癱。若截癱時(shí)間過久即使經(jīng)過有效治療，患者也很難恢復(fù)行走，極大地影響患者的生存質(zhì)量。也可出現(xiàn)骨骼腫物，瘤細(xì)胞由骨髓向外浸潤骨質(zhì)、骨膜及臨近組織形成腫塊。局限于一個(gè)部位的孤立性漿細(xì)胞瘤較少見，最終可演變?yōu)槎喟l(fā)性骨髓瘤。X線檢查在本病診斷中具有重要意義。陽性病變部位主要在顱骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可見于四肢骨。典型表現(xiàn)為以下三種：①穿鑿樣溶骨性病變，為多發(fā)性類圓形透亮區(qū)，為本病的特殊X線表現(xiàn)。以顱骨、骨盆最易發(fā)現(xiàn)。②彌胞或火焰狀細(xì)胞，即使不到30%，也應(yīng)考慮MM，進(jìn)行M蛋白定量檢測，結(jié)合M蛋白和溶骨性損害，也可以作出MM的診斷。（二）IMWG診斷MM標(biāo)準(zhǔn)（2003年）國際MM工作組（IMWG）在2003年按有無器官損害將MM重新定義為有癥狀、無癥狀MM。這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)更為強(qiáng)調(diào)的是骨髓瘤相關(guān)的器官損害，如果有器官的損害，惡性漿細(xì)胞的值并不成為診斷MM的障礙。MM相關(guān)的器官或組織損害（ROTI）

（IMWG2003年）1．血鈣水平：血清鈣>正常上限0.25mmol/L或>2.75mmol/L2．腎功能不全：肌酐>173mmol/L3．貧血：Hb<正常低限2g/dl或<10g/dl4．骨損害：溶骨性骨損害或合并壓縮性骨折的骨質(zhì)疏松5．其它：癥狀性高粘滯綜合癥、淀粉樣變性、反復(fù)細(xì)菌感染（12月內(nèi)發(fā)作>2次）表3

IMWG關(guān)于MM診斷標(biāo)準(zhǔn)（2003年）癥狀性MM1．血或尿中存在M-蛋白2．骨髓中有克隆性漿細(xì)胞或漿細(xì)胞瘤3．相關(guān)的器官或組織損害（終末器官損害，包括骨損害）無癥狀MM多發(fā)性骨髓瘤1．M-蛋白≥30g/L2．和/或骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥10%

3．無相關(guān)的器官或組織損害（終末器官損害，包括骨損害）或無癥狀二、分型：在臨床上，根據(jù)血清中M成分的特點(diǎn)可把本病分為IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈型、雙克隆型和不分泌型等8種類型，其中以IgG型最常見，其次為IgA型。三、分期：Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系(ISS)均可用。表1

ISS分期體系分期ISS分期標(biāo)準(zhǔn)中位生存期（月）Iβ2-MG<3.5mg/L，白蛋白≥35g/L62II不符合I和III期的所有患者45IIIβ2-MG≥5.5mg/L29表2

Durie-Salmon分期體系分期Durie-Salmon分期體系Ⅰ血紅蛋白>l00g/L血清鈣水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼X線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細(xì)胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低：IgG<50g/L；IgA<30g/L；本周氏蛋白<4g/24h瘤細(xì)胞數(shù)<0.6x1012/m2體表面積Ⅱ不符合I和III期的所有患者瘤細(xì)胞數(shù)0.6-1.2x1012/m2體表面積Ⅲ血紅蛋白<85g/L血清鈣>3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高：IgG>70g/L；IgA>50g/L；本周氏蛋白>12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細(xì)胞數(shù)>1.2x1012/m2體表面積亞型標(biāo)準(zhǔn)A腎功能正常（血清肌酐水平<176.8mol/L[2mg/dL]）B腎功能異常（血清肌酐水平≥176.8mol/L[2mg/dL]）鑒別診斷1．反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：見于結(jié)核、傷寒、自身免疫病等，一般骨髓漿細(xì)胞不超過10%，且均為成熟漿細(xì)胞。2．其他產(chǎn)生M蛋白的疾?。郝愿尾　⒆陨砻庖卟?、惡性腫瘤如淋巴瘤等可產(chǎn)生少量M蛋白。3．意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）：血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中漿細(xì)胞低于10%，無溶骨性病變、貧血、高鈣血癥和腎功能不全。M蛋白可多年無變化。約5%的患者最終發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤。4．骨轉(zhuǎn)移癌：多伴成骨形成，溶骨性缺損周圍有骨密度增加，且血清堿性磷酸酶明顯升高。有原發(fā)病灶存在。4疾病治療\o"編輯本段"治療原則無癥狀穩(wěn)定期骨髓瘤無須治療，定期隨訪；血或尿中M蛋白進(jìn)行性升高或出現(xiàn)臨床癥狀者，必須治療。年齡小于70歲的患者，若條件允許盡量進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。對(duì)于大多數(shù)治療有效的骨髓瘤患者，M蛋白等主要指標(biāo)在一定時(shí)間內(nèi)趨于穩(wěn)定，進(jìn)入平臺(tái)期，可給予免疫治療、動(dòng)態(tài)觀察等。一般治療1.健康宣教：①骨髓穿刺是診斷本病必不可少的檢查之一，骨穿對(duì)人體無傷害，高齡老年患者也可進(jìn)行；②本病發(fā)展不如急性白血病兇猛，大部分患者經(jīng)有效治療病情可得到控制；③用于治療本病的化療方案比較溫和，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)輕微，大部分患者均能耐受；④該病若不及時(shí)診治，發(fā)展至嚴(yán)重骨病甚至截癱或尿毒癥，將會(huì)給患者及家屬帶來極大的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故家屬及患者應(yīng)配合醫(yī)護(hù)人員積極治療。2.一般治療：①無脊柱溶骨性病變者可適當(dāng)活動(dòng)，有脊柱病變者應(yīng)限制活動(dòng)量，以免發(fā)生壓縮性骨折。②適當(dāng)補(bǔ)充蛋白質(zhì)（有腎功能不全者應(yīng)低蛋白、高熱量飲食）、維生素、電解質(zhì)等。③化療期間及間歇期注意漱口和清洗會(huì)陰，防止口腔感染、會(huì)陰感染及肛周膿腫的出現(xiàn)?；瘜W(xué)治療（一）．傳統(tǒng)化療方案：馬法蘭和環(huán)磷酰胺對(duì)骨髓瘤細(xì)胞化療療效較好，但單藥療效不如聯(lián)合化療。馬法蘭常由腎臟排泄，且易損傷造血干細(xì)胞。故若有腎臟病變或準(zhǔn)備行造血干細(xì)胞移植者，應(yīng)盡量避免含此藥的方案。常用以下化療方案：1.VAD方案：V（長春新鹼）：0.4mg/d,靜注，第1~4天；A（阿霉素）9mg/m2.d，靜注，第1~4天；D（地塞米松）40mg/d，靜注或口服，第1~4天，第9~12天，第17~20天。每4周一療程。多用于治療復(fù)發(fā)、難治性骨髓瘤的治療，有效率達(dá)30%左右。由于此方案有腎臟病變也可應(yīng)用，不損傷造血干細(xì)胞，對(duì)初發(fā)骨髓瘤患者有效率達(dá)60%，故得到廣泛應(yīng)用。2.M2方案：長春新鹼1.2mg/m2，靜注，第1天；卡氮芥20mg/m2，靜注，第1天；環(huán)磷酰胺400mg/m2，靜注，第1天；馬法蘭8mg/m2.d，口服，第1~4天；強(qiáng)的松20mg/m2.d，第1~14天。間歇5周重復(fù)1療程。初發(fā)骨髓瘤患者有效率達(dá)60-80%。3.MP方案：馬法蘭（M）5mg/m2.d，口服，第1~7天；強(qiáng)的松（P）40mg/m2.d，第1~7天。既往此方案被作為骨髓瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于強(qiáng)度較弱，僅用于年老體弱的患者。有效率達(dá)55-60%。（二）新的靶向治療藥物及方案：1.反應(yīng)停（又名沙利度胺，T）：具有調(diào)節(jié)免疫和抗血管新生作用，用于本病治療單藥有效率30%左右。劑量為100-200mg/d，2.蛋白酶體抑制劑（VelcadePs341或萬珂）：2003年5月美國FDA批準(zhǔn)用于臨床,2008年6月美國FDA批準(zhǔn)萬珂作為MM一線治療藥物。Velcade通過抑制內(nèi)源性核因子KB（NF-KB誘導(dǎo)MM凋亡），下調(diào)MM細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的粘附分子進(jìn)而減少細(xì)胞因子抑制耐藥。主要副作用為頭暈、便秘、手腳麻木等臨床表現(xiàn)。硼替佐米1.3mg/m2靜脈注射d1、4、8、11，年齡大于75歲，或周圍神經(jīng)病變等副作用不易耐受時(shí)，可減量為1.0mg/m2靜脈注射d1、4、8、11，或1.3mg/m2靜脈注射，每周一次，4次一療程。3..雷利度胺（R）：是繼沙利度胺后新一代調(diào)節(jié)免疫和抗血管新生作用。為口服制劑，可用于MM的誘導(dǎo)、鞏固及門診維持治療。劑量為10-25mg/天。傳統(tǒng)化療方案治療MM完全緩解（CR）率小于10%，新的靶向治療藥物組成的化療方案CR率大于10-40%。組成的新的化療方案如下：TD（沙利度胺+地塞米松）CTD（環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）TAD（沙利度胺++阿霉素+地塞米松）CAD（環(huán)磷酰胺+阿霉素+地塞米松）BD（硼替佐米+地塞米松）PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）MPT（馬法蘭+潑尼松+沙利度胺）MPV（馬法蘭+潑尼松+硼替佐米）RD（雷利度胺+地塞米松）RAD（雷利度胺+阿霉素+地塞米松）VRD(硼替佐米+雷利度胺+地塞米松)（三）出院后的康復(fù)指導(dǎo)：①最好居單間，注意房間消毒；②臥床，少活動(dòng)；③戴口罩，少去公共場所；④適當(dāng)補(bǔ)鈣；⑤定期復(fù)查血常規(guī)和骨髓像，了解病情變化，并判斷療效。門診治療方案1.MP±T方案：用法同上。由于此方案組合簡單，毒性低，易于門診實(shí)施。2.T±D方案：劑量同上。3.MPT方案：用法同上。放射治療主要用于孤立性和髓外漿細(xì)胞瘤的局部放療。免疫治療1．干擾素：α-干擾素能提高患者的化療完全緩解率，延長無病生存率。劑量為：300萬U，皮下注射，隔天一次。最好用半年以上。注射過程中，患者可能出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣癥狀，口服解熱藥即可緩解。易于門診應(yīng)用。2．白細(xì)胞介素-2：主要用于清除殘留病灶。造血干細(xì)胞移植50歲以下患者應(yīng)積極進(jìn)行造血干細(xì)胞移植；50-70歲應(yīng)酌情處理，原則上應(yīng)盡量進(jìn)行造血干細(xì)胞移植；70歲以上不宜進(jìn)行。多發(fā)性骨髓瘤1．自體造血干細(xì)胞移植：為多發(fā)性骨髓瘤治療的一大進(jìn)步，其療效明顯優(yōu)于常規(guī)化療。且二次移植的療效更好?？尚凶泽w外周血干細(xì)胞移植，價(jià)格便宜，操作簡便，造血恢復(fù)快，已被廣泛采用。2．異基因造血干細(xì)胞移植：是根治本病的唯一方法，但相關(guān)死亡率高，主要用于有合適供者的年輕患者。支持及對(duì)癥處理1．

抗感染：需選擇抗G+菌和抗G-菌的抗生素,同時(shí)注意真菌感染的可能。2．糾正骨痛和高鈣：給予雙磷酸鹽60-90mg/次靜脈點(diǎn)滴至少6小時(shí)，一月一次。腎功能不全者適當(dāng)減量。3．腎功能不全的治療：應(yīng)低蛋白、高熱量飲食；避免感冒等感染；避免對(duì)腎有損害藥物的應(yīng)用；糾正便秘、高鈣等，盡早行透析治療。4．糾正貧血：嚴(yán)重者可給予促紅細(xì)胞生成素治療，8000-10000uIH3次/周。5病程預(yù)后\o"編輯本段"自然病程6-12月，傳統(tǒng)藥物化療后，中位生存期可達(dá)3-5年，新的靶向藥物的應(yīng)用，MM患者的生存期已延至5-10年，有的甚至超過10年。死亡原因?yàn)楦腥?、出血和腎功能不全。預(yù)后與許多因素有關(guān)。病程晚期、腎功能不全、幼稚漿細(xì)胞多、β2微球蛋白和IL-6高水平，CD56或CD138高表達(dá)、P53基因表達(dá)等均是預(yù)后不良的因素。6日常護(hù)理\o"編輯本段"1、休息一般病人可適當(dāng)活動(dòng)，過度限制身體能促進(jìn)病人繼發(fā)感染和骨質(zhì)疏松，但絕不可劇烈活動(dòng)，應(yīng)避免負(fù)載過重，防止跌、碰傷，視具體情況使用腰圍、夾板，但要防止由此引起血液循環(huán)不良。如病人因久病消耗，機(jī)體免疫功能降低，易發(fā)生合并癥時(shí)，應(yīng)臥床休息，減少活動(dòng)。有骨質(zhì)破壞時(shí)，應(yīng)絕對(duì)臥