腫瘤個(gè)體化靶向治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展課件

腫瘤個(gè)體化靶向治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展馬飛1可編輯課件PPT腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改變分子2可編輯課件PPT21世紀(jì)腫瘤治療的策略“尋找與破壞”（Seek&Destroy）“靶向與控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.NevinMurray3可編輯課件PPT個(gè)體化治療的時(shí)代：

方向決定了結(jié)果4可編輯課件PPT個(gè)體化治療有效無害有效有害無效無害無效有害給適合的病人、在適合的時(shí)候、使用適合的治療5可編輯課件PPT個(gè)體化分子靶向治療EGFR抑制劑治療腫瘤的患者優(yōu)化6可編輯課件PPT表皮生長因子受體（EGFR）家族

4個(gè)成員:ErbB-1(EGFR/HER1)ErbB-2(HER2)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)胞外區(qū)（結(jié)合配體）跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)（激酶活性區(qū)）7可編輯課件PPT促進(jìn)增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管生成抑制凋亡ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1表皮生長因子受體途徑8可編輯課件PPTEGFR抑制劑

EGFR酪氨酸激酶抑制劑Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄羅替尼，特羅凱）抗EGFR的單克隆抗體Cetuximab（西妥昔單抗，愛比妥）Panitumumab（帕尼單抗，Vectibix）9可編輯課件PPT吉非替尼ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙口服小分子激酶抑制劑選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶活性2002年日本上市，2003年美國FDA經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)上市，2005年中國上市，2009年歐盟上市晚期非小細(xì)胞肺癌的治療單藥有效率：8.9-69%ATP10可編輯課件PPT

Lynchetal20046weeksgefitinib吉非替尼顯著的臨床療效11可編輯課件PPTISEL:吉非替尼并不能顯著提高總生存共1692例晚期NSCLC患者隨機(jī)吉非替尼(n=1129)或安慰劑(n=563)1年生存:吉非替尼27%安慰劑21%ThatcherN,etal.Lancet.2005;366:1527-1537.中位OS,mos吉非替尼安慰劑HRP值所有患者5.65.10.89.087非吸煙者8.96.10.67.012亞裔患者9.55.50.66.010腺癌患者6.35.40.84.08912可編輯課件PPT多項(xiàng)研究證實(shí)東方非選擇人群吉非替尼的療效IDEAL2研究：在美國30個(gè)中心進(jìn)行，入組患者均為西方人群客觀緩解率%西方人群東方人群13可編輯課件PPT療效差異帶來了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseDiseaseGenetics個(gè)體化治療開始于優(yōu)勢人群的經(jīng)驗(yàn)：亞裔、非吸煙、女性、腺癌……14可編輯課件PPTEGFR表達(dá)15可編輯課件PPTEGFR高表達(dá)的NSCLC接受吉非替尼治療獲益顯著ClinCancerRes.2006May15;12(10):3078-84.16可編輯課件PPT亞組有效率,%PValue男/女6.0/14.4.006腺癌/其它13.9/4.1<.001吸煙/未吸煙3.9/24.7<.001亞裔/非亞裔18.9/7.5.02EGFR表達(dá)陽性/陰性11.3/3.8.10ShepherdFA,etal.NEnglJMed.2005;353:123-132.Br.21研究:EGFR表達(dá)并不影響厄羅替尼的療效17可編輯課件PPTEGFR

突變18可編輯課件PPTEGFR基因突變與EGFR-TKI的療效EGFR突變主要由外顯子19缺失性突變和21點(diǎn)突變組成，以前者為多約占60%19突變者：TKI療效RR90-100%，TTP12月，OS34-36月21突變者：TKI療效RR60%，TTP5月，OS8+月混合人群：TKI療效RR70-80%，OS20+月EGFR基因突變率：西方人群為10-15%，東方人群為35%TKI耐藥機(jī)制：主要有繼發(fā)性T790M突變（約占50%）和MET基因擴(kuò)增（約占20%）《當(dāng)代腫瘤內(nèi)科治療方案評(píng)價(jià)》19可編輯課件PPTEGFRE18/19/21突變接受吉非替尼治療獲益顯著TheOncologist.2007;12:90-98.20可編輯課件PPTEGFRE20突變患者對(duì)吉非替尼治療耐藥NEnglJMed.2008;359:366-77.21可編輯課件PPT優(yōu)勢人群的機(jī)制：EGFR突變AsianNon-AsianMaleFemaleNeversmokerSmokerAdenoNon-AdenoMitsudomietal.,Cancerscience2007(N=2880)22可編輯課件PPT西方非選擇人群東方非選擇人群亞裔非吸煙腺癌EGFRM+10~15%35%60%100%EGFR基因突變率%不同人群不同人群不同的EGFR基因突變率23可編輯課件PPT不同亞群EGFR-TKI的療效明顯不同EGFR基因突變率%100%59.7%35%10~15%NEJ002人群IPASS人群中國注冊(cè)臨床TORCH藥物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群EGFRM+腺癌不或少吸煙東方非選擇人群西方非選擇人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月5.7月3.3月2.2月OS30.5月18.8月10月8.5月24可編輯課件PPT盡快對(duì)初治患者進(jìn)行EGFR突變檢測英國NICE和ASCO指南推薦對(duì)所有新診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行EGFR基因檢測歐洲專家研討會(huì)建議至少所有腺癌患者，和/或非吸煙患者應(yīng)進(jìn)行檢測1JournalofThoracicOncologyVolume5,Number10,October201025可編輯課件PPTJCSoria,ASCO2008INTACTI-IITRIBUTETALENTISEL050010001500患者數(shù)(N)2000250021%23%25%30%22%26%INTERESTBR.21入組患者(N)可進(jìn)行EGFR突變分析腫瘤標(biāo)本可進(jìn)行EGFR擴(kuò)增分析腫瘤標(biāo)本患者提供腫瘤標(biāo)本的平均比例%腫瘤組織的可獲得性影響了突變檢測26可編輯課件PPTEGFR基因多態(tài)性27可編輯課件PPT基因多態(tài)性：表型差異性疾病易感性藥物敏感性差異的主要來源？藥物敏感性28可編輯課件PPTEGFR基因多態(tài)與吉非替尼敏感性的關(guān)聯(lián)研究目的藥物靶標(biāo)基因的遺傳變異對(duì)靶向藥物療效的影響方法借助國際研究所取得的公共數(shù)據(jù)資源采用高通量基因分型技術(shù)實(shí)現(xiàn)候選基因的全基因分析策略意義將藥物遺傳學(xué)的研究手段引入分子靶向治療領(lǐng)域發(fā)掘與吉非替尼療效相關(guān)的遺傳標(biāo)記物探討個(gè)體化靶向治療的可行性29可編輯課件PPTEGFR基因結(jié)構(gòu)以及候選的遺傳變異根據(jù)HapMap數(shù)據(jù)庫公布的EGFR基因座195.3kb區(qū)域235個(gè)SNP數(shù)據(jù)30可編輯課件PPT特征n(%)特征n(%)年齡(歲)組織學(xué)類型<6049(58.3)腺癌67(79.8)

6035(41.7)其它?17(20.2)性別吉非替尼治療?男36(42.9)二線治療44(52.4)女48(57.1)三線治療40(47.6)吸煙狀態(tài)臨床療效吸煙15(17.9)PR31(36.9)不吸煙69(82.1)SD20(23.8)WHO能力評(píng)分PD33(39.3)022(26.2)

CB51(60.7)162(73.8)84例晚期NSCLC患者臨床特征及吉非替尼療效?

包括12個(gè)鱗狀細(xì)胞癌和5個(gè)大細(xì)胞癌?每天口服250mg31可編輯課件PPTGenotypeResponderNonresponderPNo.(%)No.(%)rs2293347G>A(D994D)0.004GG42(71.2)17(28.8)GA+AA9(37.5)15(62.5)CA-SSRinintron1

<0.001shorterCA23(88.5)3(11.5)longerCA28(48.5)30(51.7)功能性多態(tài)與吉非替尼療效的關(guān)系Rs2293347&CA-SSR<0.001GGandshorterCA19(90.5)2(9.5)AG/AAandshorterCA4(80.0)1(20.0)GGandlongerCA23(60.5)15(39.5)AG+AAandlongerCA5(26.3)14(73.7)32可編輯課件PPTEGFR基因多態(tài)與患者生存33可編輯課件PPT本研究表明，靶標(biāo)基因(EGFR)的遺傳變異(rs2293347、CA-SSR)與EGFR-TKI(吉非替尼)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效相關(guān)Rs2293347、CA-SSR作為遺傳標(biāo)記物，在預(yù)測吉非替尼療效方面具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值34可編輯課件PPT遺傳標(biāo)記物對(duì)比EGFR突變預(yù)測吉非替尼療效的特點(diǎn)檢測參數(shù)基因突變遺傳標(biāo)記物#檢測標(biāo)本腫瘤組織血細(xì)胞、正常組織、腫瘤組織等均可檢測標(biāo)本的可獲得性17%*100%不同部位結(jié)果的一致性可能不一致一致不同時(shí)期結(jié)果的一致性可能不一致一致檢測需要時(shí)間3-5天3-5天檢測成本30元/位點(diǎn)6元/位點(diǎn)預(yù)測療效的敏感性66.7%*79.2%預(yù)測療效的特異性91.9%*87.5%#此處遺傳標(biāo)記物指EGFRrs2293347聯(lián)合CA-SSR；*來自ISEL國際多中心臨床研究1692例患者的數(shù)據(jù)。35可編輯課件PPT西妥昔單抗Cetuximab，IMC-C225，Erbitux，愛必妥人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體西妥昔單抗的作用：競爭性的抑制EGFR及其配體的結(jié)合，阻斷受體的相關(guān)酶的磷酸化，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)調(diào)亡2004年美國FDA批準(zhǔn)上市，2006年在中國上市用于EGFR陽性的晚期結(jié)直腸癌的治療，目前適應(yīng)證在擴(kuò)大

常見的不良反應(yīng)：皮膚毒性（痤瘡樣丘疹、皮膚皸裂、軟組織炎癥）、輸液反應(yīng)（急性氣道阻塞、蕁麻疹、低血壓）痤瘡樣丘疹的發(fā)生率達(dá)88%，皮疹與療效之間存在一定相關(guān)性36可編輯課件PPT西妥昔單抗顯著的臨床療效Week6Cetuximab37可編輯課件PPTEGFR表達(dá)38可編輯課件PPT0102030405022.920.022.224.220.824.722.77.131.309.44.812.711.8

10>10-

20>35FaintWeak/moderateStrong伊立替康/西妥昔單抗西妥昔單抗>20-

3501020304050PercentagePercentage表達(dá)EGFR的細(xì)胞(%)EGFR染色強(qiáng)度有效率有效率EGFR表達(dá)(IHC)與療效的相關(guān)性:BONDCunninghamD…VanCutsemD,etal.NEngJMed.2004;351:337-345.Pfortrend=.87Pfortrend=.6439可編輯課件PPT腫瘤細(xì)胞膜EGFR不同染色

對(duì)帕尼單抗治療后總生存的影響0.00.20.40.60.81.0MonthsFromRandomization024681012141618202224SurvivalProbabilityVanCutsemE,etal.WCGIC2005.AbstractO-027.EGFR膜染色范圍(IHC)>35%(n=76)10%-35%(n=63)1%-<10%(n=43)40可編輯課件PPTEGFR基因拷貝數(shù)41可編輯課件PPTEGFR基因拷貝數(shù)與臨床療效的相關(guān)性接受西妥昔單抗的晚期結(jié)直腸癌患者(N=31)EGFR基因拷貝數(shù)狀況客觀有效(n=10)疾病穩(wěn)定或進(jìn)展(n=21)MoroniM,etal.LancetOncol.2005;6:279-286.89.94.8020406080100有效無效EGFR拷貝數(shù)的增加(%)P<.000142可編輯課件PPT1007030020406080100<2.47≥2.47CR+PRPD+SD10032020406080100<43%≥43%68P=.0009P=.0007Patients(%)Patients(%)EGFR基因拷貝數(shù)7號(hào)染色體擴(kuò)增EGFR基因拷貝數(shù)與帕尼單抗的療效Sartore-BianchiA,etal.JClinOncol.2007;25:3238-3245.EGFR基因拷貝數(shù)與帕尼單抗療效和生存相關(guān)43可編輯課件PPT胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路44可編輯課件PPTKRAS

基因狀態(tài)45可編輯課件PPTEGFR途徑與KRASEGFR通路與細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)，KRAS是其重要的下游信號(hào)分子無論EGFR的活性如何，突變的KRAS基因表達(dá)蛋白(p21ras)均具有活性40-45%的結(jié)直腸癌患者存在KRAS基因的突變，其突變被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的早期事件MendelsohnJ,etal.Oncogene.2000;19:6550-6565.Khambata-FordS,etal.JClinOncol.2007;25:3230-3237.46可編輯課件PPTCRYSTAL研究:療效與KRAS狀態(tài)的關(guān)系ITTKRAS野生型KRAS突變型FOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRIFOLFIRICetuximab

+FOLFIRIFOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=176)(n=172)(n=87)(n=105)有效率(%)394743594036p=0.0038p=0.0025p=0.46中位PFS(m)8.08.98.79.98.17.6

HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=0.75VanCutsemetal:ASCO200847可編輯課件PPT治療(Panitumumab/Cetuximab)患者數(shù)(野生型:突變型)有效率

n(%)突變型野生型Liévre,etal(AACRProceedings2007)Cmab±CT76(49:27)0(0)24(49)Benvenuti,etal

(CancerRes,2007)Pmaborcmaborcmab+CT48(32:16)1(6)10(31)DeRoock,etal

(AnnOncol.2007;Epub)Cmaborcmab+irinotecan113(67:46)0(0)27(40)Capuzzo,etal

(AnnOncol.2007;Epub)Cmab±CT81(49:32)2(6)13(26)DiFiore,etal

(BrJCancer.2007)Cmab+CT59(43:16)0(0)12(28)Khambata-Ford,etal

(JClinOncol.2007)Cmab80(50:30)0(0)5(10)單臂研究:KRAS作為EGFR抑制劑的生物標(biāo)記物48可編輯課件PPTKRAS突變OS西妥昔單抗+最佳支持治療(n=81)最佳支持治療(n=83)1年生存率,%13.219.6中位生存期,月4.54.6HR(95%CI)0.98(0.70-1.37)P值.89NCICCTGC0.17:不同KRAS狀態(tài)的OS

西妥昔單抗單藥治療KarapetisCS,etal.NEnglJMed.2008;359:1757-1765.KRAS野生型OS西妥昔單抗+最佳支持治療(n=117)最佳支持治療(n=113)1年生存率,%28.320.1中位生存期,月9.54.8HR(95%CI)0.55(0.41-0.74)P值<.00149可編輯課件PPTKRAS野生型PFSPanitumumab+BSCBSCAloneHR(95%CI)PValueEvents,n/N(%)115/124(93)114/119(96)0.45

(0.34-0.59)<.0001Median,wks12.37.3KRAS突變型PFSPanitumumab+BSCBSCAloneHR(95%CI)PValueEvents,n/N(%)76/84(90)95/100(95)0.99

(0.73-1.36)NSMedian,wks7.47.3不同KRAS狀態(tài)患者的PFS

帕尼單抗單藥治療

AmadoRG,etal.JClinOncol.2008;26:1626-1634.50可編輯課件PPTBRAF

ARAF

CRAFCopyright?2008AmericanAssociationforCancerResearchRAS:下游信號(hào)通路Sebolt-LeopoldJS.ClinCancerRes.2008;14:3651-3656.PTENPI3KForkheadBADP90RSKTranslationGrowthNucleusProliferation

Survival

TransformationMKP1MAPK

(ERK)RASRASGRB2Bcl2SRCPAK14-3-3PKCASK1NFκBKSRMEK1

MEK2PLX4032

othersPDF0325901

AZD6244

othersRKIPFTaseRCE1ICMTSOSPPPCAAXCAAXCGTPC-MeRTKGFYYPPRASAKT/PKBmTORRAS51可編輯課件PPT亞組有效率,%P值KRAS突變型(n=34)6.011KRAS野生型

(n=79)28BRAF突變型

(n=11)0.029BRAF野生型

(n=68)32KRAS、BRAF突變狀態(tài)與RGFR抑制劑DiNicolantonioF,etal.JClinOncol,2008;26:5705-5712.BRAF突變檢測（NCCN2010）:已經(jīng)提及、尚未推薦52可編輯課件PPTPI3K野生型—EGFR靶向藥物治療獲益顯著CancerRes.2009;69(5):1851-1857.53可編輯課件PPT無效:

BRAF突變10%無效:

PTEN缺失或PI3K突變

%未知無效:

原因不明

%未知標(biāo)準(zhǔn)劑量有效

22%增加劑量有效*~5%KRAS野生型KRAS突變型無效:

KRAS突變40%*PossiblyovercomesupregulatedEGFRorcirculatingsolubleEGFR.WongR,etal.JClinOncol.2008;26:5668-5670.Copyright?AmericanSocietyofClinical