乳腺癌綜合治療與個體化治療臨床

乳腺癌綜合治療與個體化治療的臨床研究進展上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院劉勝2024/2/5乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤，全世界每年約有150萬婦女發(fā)生乳腺癌，有50萬婦女死于乳腺癌。目前，美國大約有300萬名女性與乳腺癌共同生活，其中被診斷出來的有230萬人，而估計有100萬人還不知道她們患有乳腺癌。也就是每3分鐘就有一名女性診斷出乳腺癌，每13分鐘就有一人死于乳腺癌。2024/2/5乳腺癌是一種什么性質(zhì)的腫瘤？是一種可以治愈的腫瘤是國內(nèi)外研究較多的一種腫瘤疾病是一種病程較長、惡性程度相對較低、治療方法較多的腫瘤它的治療是有一些規(guī)范可以遵循的早期的規(guī)范治療決定了其預(yù)后2024/2/52024/2/5中國癌癥研究基金會公布的一項調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在上海、北京、廣州等城市，乳腺癌已經(jīng)成為對女性威脅最大的惡性腫瘤。上海，發(fā)病率達到了2006年60.2/10萬，上海是我國乳腺癌發(fā)病率最高的城市，每300名上海女性中，就有1名患乳腺癌。調(diào)查顯示：上海乳腺癌發(fā)病率10年間上升了31％。在北京，乳腺癌的發(fā)病率也高達33.7/10萬，年均增長速度甚至高出歐美國家1～2個百分點。2024/2/52005年發(fā)病例數(shù)3769人2024/2/52005年死亡例數(shù)1048人2024/2/52024/2/52024/2/5乳腺癌的死亡率

與其他實體瘤相比，乳腺癌治療的有效率較高，雖然60％的乳腺癌患者不免因此而死亡，但是早期發(fā)期并進行規(guī)范治療能使患者徹底根治或讓患者長時間帶瘤生存。來源：現(xiàn)代腫瘤學(xué)，1993病人診斷時的病程分期與預(yù)后有密切關(guān)系，病程越晚，預(yù)后越差。來源：SliversteinMJ.Diagnosisandtreatmentofearlybreastcancer.Brit.Med.J.1997;314:1736-9

腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

有無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可反映乳腺癌的預(yù)后無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10年生存率可達75％有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10年生存率僅30％，而且，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目越多，復(fù)發(fā)機會也越多，生存率就越低

病理學(xué)分型

惡性程度越高的腫瘤，預(yù)后也越差。按導(dǎo)管內(nèi)癌，粘液癌、髓樣癌、管狀癌、小葉及浸潤導(dǎo)管癌的順序，預(yù)后依次變差。來源：MillerMR.etal;Prognosticfactors.ABCofbreastdisease.Brit.Med.J.1994,309;1573-6乳腺癌綜合治療乳腺癌的臨床和實驗一直是國內(nèi)外的研究熱點。綜合治療已成為臨床共識。乳腺癌綜合治療綜合治療是指：根據(jù)患者的機體狀態(tài)、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢，有計劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度地提高治愈率。目的：提高治愈率，提高患者的生活質(zhì)量。2024/2/5乳腺癌個體化治療乳腺癌不是單一疾病，而是一組不同性質(zhì)的細(xì)胞在個體上的共同表現(xiàn)在臨床中，發(fā)現(xiàn)常規(guī)的化學(xué)治療會對一部分患者無效；即使是同一個部位的腫瘤，治療方法也應(yīng)因人而異對不同的患者實施個性化的治療，選擇對患者最有效的藥物治療，而基因分析已經(jīng)使對癌癥患者進行個性化治療成為可能2024/2/5乳腺癌個體化治療器官和細(xì)胞水平的分類已不能適應(yīng)現(xiàn)代腫瘤學(xué)的發(fā)展需要，在分子水平又進行了進一步的細(xì)化，21基因檢測的問世帶來了一種新理念，部分低危乳腺癌患者可避免不必要的細(xì)胞毒化療“同”病異治，現(xiàn)在看來，嚴(yán)格意義上說應(yīng)該是“異”病異治，即根據(jù)不同癌種的分子分型來進行不同的治療2024/2/5乳腺癌的分子分類按基因組分析結(jié)果和乳腺癌的生物學(xué)特征，將乳腺癌分成：

Luminal

A型（乳腺腔內(nèi)A型）

Luminal

B型（乳腺腔內(nèi)B型）

HER-2過表達型

Basal-like

基底樣型

Normal-like

正常細(xì)胞樣型

2024/2/5乳腺癌的分子分類Luminal

型

Luminal

A型

ER+PR+Her-2-

Luminal

B型

ER+PR+Her-2+

此兩型占乳腺癌的三分之二50歲以上常見

A型

ER+，PS2，BCL-2也多呈陽性→預(yù)后較好，對內(nèi)分泌治療敏感。

B型

ER+，PR+，Her-2(+)都是陽性者→用TAM效果不好，但Als更好。

2024/2/5乳腺癌的分子分類HER-2(+)型：是指ER-/PR-/HER2+者，

組織學(xué)分級差，Ki67增殖和表皮生長因子受體陽性，預(yù)后差，內(nèi)分泌治療基本無效，化療效果好，靶向治療好。無病生存期和總生存期均短。

HER-2異常指：HER-2基因突變，HER-2磷酸化狀態(tài)，信號傳導(dǎo)通路異常。

2024/2/5乳腺癌的分子分類Basal-like型ER--PR--Her2--，相當(dāng)于三陰性乳腺癌。

基底上皮分子標(biāo)志物高表達CK5/6，或CK17，HER-1組織學(xué)分化較差，且多伴P53突變，預(yù)后極差，但對化療敏感，約占總的15%，好發(fā)于40歲以下女性，5年生存率＜15%

2024/2/5乳腺癌的分子分類Normal-like型高表達脂肪組織和非上皮細(xì)胞的基因高表達基底上皮基因低表達腔上皮基因如PIK3R1，AKRICI

2024/2/5乳腺癌的個體化治療循證醫(yī)學(xué)—集中數(shù)據(jù)統(tǒng)計，共通性個體化治療個體差異反映患者自身期望2024/2/52024/2/5乳腺癌綜合治療根據(jù)臨床分期，一般方法有：0期或Ⅰ期：保留乳房手術(shù)或單純?nèi)橄偾谐暖?（腋下淋巴結(jié)清掃或前哨淋巴結(jié)檢察）

淋巴結(jié)（－）ER（＋）：不需化療處理或TAM淋巴結(jié)（－）ER（－）：

絕經(jīng)前，術(shù)后高危*者＋化療

絕經(jīng)后，術(shù)后高危者化療＋內(nèi)分泌治療

淋巴結(jié)（＋）ER（＋）：

絕經(jīng)前，術(shù)后＋化療＋內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后，術(shù)后＋內(nèi)分泌治療＋化療淋巴結(jié)（＋）ER（－）：

絕經(jīng)前，術(shù)后＋化療

絕經(jīng)后，術(shù)后＋化療＋內(nèi)分泌治

2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展Ⅱ期：乳腺根治術(shù)或改良根治術(shù)±化療±放療±內(nèi)分泌治療ⅢA

ⅢB期：術(shù)前化療或放療－>根治術(shù)或改良根治術(shù)－>放療/化療Ⅳ期患者：緩慢發(fā)展者：ER(+)內(nèi)分泌治療

ER(－)化療＋內(nèi)分泌治療

進展者：ER(+)化療/內(nèi)分泌治療

ER(－)化療2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展乳腺癌的診斷進展乳腺增生病的癌變、癌前病變、原位癌、早期癌的處理內(nèi)分泌治療內(nèi)科治療進展放療進展乳腺癌保留乳腺手術(shù)中醫(yī)藥研究進展2024/2/5乳腺癌的診斷美國及歐洲一些國家組織的多中心臨床試驗表明，乳腺Ｘ線照相普查使乳腺癌患者的病死率降低了２０％～３０％。B超技術(shù)的發(fā)展使乳腺腫塊的鑒別診斷有了進一步的提高。近年來，核磁共振、ＰＥＴ等新的影像診斷方法應(yīng)用于乳腺檢查，使發(fā)現(xiàn)更早期的乳腺癌成為可能，從而使乳腺癌的治愈率得到進一步提高。

2024/2/52024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（癌前病變）乳腺癌癌前病變：病理學(xué)概念，是癌變的過程原位癌乳腺導(dǎo)管上皮不典型增生乳頭狀瘤病2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（癌前病變）2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（癌前病變）

乳腺增生病的形態(tài)級別:2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（癌前病變）

原位癌的處理2024/2/52024/2/52024/2/52024/2/52024/2/52024/2/52024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（內(nèi)分泌治療）

EDNAHsp90ER2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（內(nèi)分泌治療）原發(fā)病灶對激素是否敏感，除雌激素受體（ER）外，相關(guān)的雌激素調(diào)節(jié)蛋白（如PR、Ps2、Cat-D、p27等）也涉及病灶對激素是否敏感E通過ER調(diào)節(jié)PR的表達，PR和E的生長調(diào)節(jié)功能相藕聯(lián)。PR的表達體現(xiàn)了E的調(diào)節(jié)－反應(yīng)通路的完整功能。PR的含量可作為腫瘤對雌激素/抗雌激素反應(yīng)性的臨床指標(biāo)。Ps2也是E通過ER調(diào)節(jié)表達的，也可作為腫瘤對雌激素反應(yīng)性的指標(biāo)組織蛋白酶－D、p27也與腫瘤對雌激素反應(yīng)性有關(guān)，但主要和乳腺癌的侵潤性生長有關(guān)，其存在是乳腺癌不良預(yù)后的指標(biāo)不同ER亞型的影響（ERα

、ERβ

；ER-α66和ER-α36）Neu的影響2024/2/5

乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（內(nèi)分泌治療）

雌激素受體（ER）的狀態(tài)在治療的選擇中有重要的意義。

激素受體測定與三苯氧胺治療效果：

2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（內(nèi)分泌治療）1998年Lancet(5)早期乳腺癌協(xié)作組最大隨機研究樣本3.7萬人（1）術(shù)后服用TAM5年，復(fù)發(fā)率相對減少42％，死亡率相對減少22％。對側(cè)乳腺癌發(fā)生率減少50％。（2）對療效起決定作用的是原發(fā)病灶對激素是否敏感。凡敏感的病人，無論年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況都可受益。（3）化療后加用TAM，也有好處。尤其對ER（＋）的患者。（4）TAM的劑量與療效關(guān)系不大，服藥時間5年者肯定優(yōu)與2年。2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（內(nèi)分泌治療）一般臨床上：（1）ER（＋），首選內(nèi)分泌治療。年輕患者或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，加用化療。（2）ER（－）或不明者，先做化療，一旦無效，又難以馬上安排新化療方案時，立即改用內(nèi)分泌治療。如孕激素制劑等。（3）ER（－）的術(shù)后患者常規(guī)應(yīng)用TAM不是合理的選擇。（4）考慮TAM的副作用。如頭暈、惡心、白細(xì)胞下降、肝功能損傷、子宮內(nèi)膜癌等。2024/2/5

一些新的臨床試驗研究結(jié)果對ＴＡＭ的內(nèi)分泌治療的地位提出了挑戰(zhàn)。臨床試驗證實，對于絕經(jīng)后晚期乳腺癌病人，芳香化酶抑制劑來曲唑和阿那曲唑可作為一線和二線藥物，其療效分別優(yōu)于ＴＡＭ與甲地孕酮過去對絕經(jīng)前病人常采用手術(shù)去勢，但目前趨向于應(yīng)用ＬＨＲＨ類似物進行可逆性去勢。ＺＥＢＲＡ、ＡＢＣＳＧ５和ＩＢＳＣＧ等國際性多中心臨床試驗結(jié)果表明，對絕經(jīng)前病人，戈舍瑞林加或不加ＴＡＭ的療效至少與ＣＭＦ方案療效相似內(nèi)分泌治療2024/2/5乳腺癌的內(nèi)科治療

化療治療原則已經(jīng)從最大耐受劑量治療過渡到最低有效劑量治療，從強調(diào)大劑量化療到強調(diào)劑量強度、劑量密度以及靶向治療觀念的轉(zhuǎn)變。最近的研究結(jié)果已經(jīng)動搖了“對淋巴結(jié)陽性的乳腺癌病人，術(shù)后輔助化療應(yīng)采用每３周為一個周期”的觀點。在標(biāo)準(zhǔn)Ａ＋Ｃ方案中加入Ｐ時，與標(biāo)準(zhǔn)的３周給藥方法相比，接受２周劑量密度方案治療的病人，其無病生存率與總生存率顯著提高。４年無病生存率分別為７５％和８２％，總生存率分別為９０％和９２％。接受２周劑量密度方案治療病人的復(fù)發(fā)率和病死率較標(biāo)準(zhǔn)的３周給藥方法分別降低了２６％（Ｐ＝０．０１０）和３１％（Ｐ＝０．０１３）。而接受每３周同時給藥方案治療病人與序貫給藥方案病人的無病生存率和總生存率無顯著差異，提示強調(diào)劑量密度方案顯著優(yōu)于常規(guī)治療方案。

2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（保留乳房手術(shù)）

現(xiàn)代生物學(xué)概念取代解剖學(xué)概念乳腺癌是侵襲性、播散性的腫瘤，手術(shù)無論術(shù)式大小，均屬局部治療。過大的手術(shù)有許多并發(fā)癥。腋下淋巴結(jié)的清掃主要是觀察淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，對預(yù)后有幫助，但不提高療效。輔助治療手段的不斷提高，對術(shù)后生活質(zhì)量的追求，保留乳房手術(shù)越來越被人們所接受。歐美研究表明：臨床早期的乳腺癌應(yīng)用保留乳房手術(shù)加術(shù)后輔助放療，與根治術(shù)比較，療效和生存率相同。2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（保留乳房手術(shù)）

適應(yīng)癥：Ⅱ期以下的病例、N1的病人可作為選擇對象。禁忌癥：（1）病灶大于3ｃｍ，邊界不清，有侵潤生長；（2）腋下淋巴結(jié)腫大明顯或臨床考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（3）一側(cè)乳房內(nèi)有二個以上病灶；（4）腫瘤位于乳暈下；（5）病人不愿接受；（6）乳房較小，術(shù)后不能有良好的外形；（7）妊娠期癌；（8）有膠原血管性疾??；（9）腫瘤深在固定于胸壁者，或原發(fā)灶雖小，但有遠處轉(zhuǎn)移者。2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（保留乳房手術(shù)）

保留乳房手術(shù)的復(fù)發(fā)率為3％－17％，可再行乳腺切除，再度復(fù)發(fā)率為5％。根治術(shù)胸壁復(fù)發(fā)率為2％－5％。術(shù)后單用化療不能明顯降低復(fù)發(fā)率，應(yīng)與放療聯(lián)合應(yīng)用，5年內(nèi)復(fù)發(fā)率低于或等于2％。2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（保留乳房手術(shù)）哨兵淋巴結(jié)（SN，SentinalNode）活檢和腋下淋巴結(jié)清掃（ALND）：SN是指原發(fā)腫瘤區(qū)域淋巴池內(nèi)的第一引流淋巴結(jié)，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞最初轉(zhuǎn)移到的位點。鑒別方法：活性籃染料（準(zhǔn)確率70％－－90％）

同位素示蹤劑（99mTc-白蛋白，97－99％準(zhǔn)確率）SN(+)-------ALND2024/2/52024/2/5乳腺癌手術(shù)及放射治療

手術(shù)治療向保留乳房、減少腋窩淋巴結(jié)清掃及保留卵巢的方向發(fā)展。傳統(tǒng)的乳腺癌根治術(shù)應(yīng)用越來越少，代之以保留乳房的治療方法。由于前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的應(yīng)用，使區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)僅限于淋巴結(jié)陽性的病人。在西方國家，越來越多的婦女選擇用藥物性卵巢去勢代替手術(shù)去勢。

2024/2/5乳腺癌手術(shù)及放射治療放療是保乳手術(shù)以及Ｔ３和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目４個以上病人的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的組成部分之一。放療在降低局部復(fù)發(fā)率的同時，也能提高病人的生存率。保乳手術(shù)的研究資料提示，對５０歲以下的病人，應(yīng)給予較高劑量的治療；對５０歲以上的病人，５周內(nèi)照射５０Ｇｙ的劑量似乎已經(jīng)足夠。新技術(shù)：部分乳房照射（ｐａｒｔｉａｌｂｒｅａｓｔｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎＰＢＩ）術(shù)中電子放療（ＥＬＩＯＴ）2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（中醫(yī)藥）手術(shù)、化療、放療等治療有許多副作用：手術(shù)：捅馬蜂窩放療：趕鴨子化療：敵我不分2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（中醫(yī)藥）目前，我國多數(shù)學(xué)者對中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤有了比較明確的共識：（1）在患者初次就診時由于邪盛，首要任務(wù)是應(yīng)用中西醫(yī)的各種方法包括手術(shù)、放射性、化學(xué)藥物盡可能地打擊和消滅腫瘤，但在這時要注意保護機體的正氣；（2）待腫瘤負(fù)荷大大減低以后，將治療重點轉(zhuǎn)為最大限度地促進骨髓和免疫功能的恢復(fù)，即重建正氣的階段。由于腫瘤本身就是一個抑制因素，而且會誘導(dǎo)過量的抑制細(xì)胞如Ts的活性，在第一階段單純扶正常常不可能達到目的；而在第二階段如果忽視將治療重點轉(zhuǎn)為扶正，治療療效也會降低；（3）經(jīng)過一個階段的免疫和骨髓功能的重建，在必要時還可再轉(zhuǎn)入以打擊腫瘤為主的第三階段即鞏固治療，盡可能地掃除潛在或殘存細(xì)胞；（4）以后再轉(zhuǎn)入長期的扶正治療。2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（中醫(yī)藥）各家學(xué)說：于爾辛：健脾益氣劉嘉湘：化痰軟堅通絡(luò)雷永仲：活血化淤王曦明：扶正固本、攻癌祛邪余桂清：清熱解毒潘明繼：扶正培本、消核軟堅2024/2/5有關(guān)乳腺癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的認(rèn)識：正氣虛衰（氣血、陰陽虧虛，）是乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的前提條件，癌毒蟄伏是乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的必要條件，沖任失調(diào)是乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要影響因素。治療中，“養(yǎng)正積自除”、“祛邪助瘤消”。應(yīng)用“治未病”、溫病“截斷扭轉(zhuǎn)”的思想指導(dǎo)臨床治療。可以根據(jù)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的特性進行辨證論治。2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（中醫(yī)藥）辨證分型：臨床上常分為肝郁氣滯、沖任失調(diào)、氣虛毒滯等型（參見國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》）。顧乃強分為肝郁氣滯、肝腎陰虛、氣血雙虛等型，對手術(shù)后的特殊類型，又分別論治。伍氏認(rèn)為乳腺癌的治療須重視綜合治療，應(yīng)結(jié)合分期，辨證施治，Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，多見肝郁痰瘀證，Ⅲ期乳腺癌，多見毒熱蘊結(jié)證，Ⅳ期乳腺癌，多見氣血雙虛證等。我們對407例乳腺癌術(shù)后患者進行辨證分型，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)氣陰兩虛證占絕大多數(shù)（384例，占94.35%），氣血兩虛證僅占少數(shù)（22例，占5.41%），同時患者出現(xiàn)有沖任失調(diào)證的331例，占81.57%，伴肝氣犯胃者有79例，占19.41%。臨床上出現(xiàn)氣陰兩虛同時伴沖任失調(diào)證者313例，占76.90%。這說明，乳腺癌經(jīng)綜合治療后，氣陰兩虛伴沖任失調(diào)是最常見的證型。2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（中醫(yī)藥）對放療、化療的減毒增效作用：中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院，中西醫(yī)結(jié)合治療134例，5年生存率為：Ⅰ期95.3％、Ⅱ期84.1％、Ⅲ期66.7％，對照西藥組：Ⅰ期85.9％、Ⅱ期60-70％、Ⅲ期40％。張代釗報道：癌癥患者加用中藥后，85％的病人順利完成化療，對照組19.4％完成化療。我們研究表明：益氣養(yǎng)陰、調(diào)攝沖任藥物確能明顯提高患者的生活質(zhì)量，改善臨床癥狀。對患者的各項臨床伴隨癥狀如食欲、精神、睡眠、疲乏、上肢水腫、口腔潰瘍等均有明顯的改善。治療的副作用減輕了，提高了患者的日常生活能力，對癌癥的認(rèn)識由失望、不安轉(zhuǎn)向正確認(rèn)識、積極配合，對治療也趨向有信心。2024/2/5乳腺癌綜合治療的臨床研究進展（中醫(yī)藥）晚期乳腺癌的治療：胡濱報道：應(yīng)用CMF、FAC化療＋中藥健脾益腎治療晚期乳腺癌54例，其有效率和中位生存期分別為：CMF：66.6％、10.5月；FAC：70.8％、13月。崔同海采用大劑量聯(lián)合化療＋益氣養(yǎng)陰健脾中藥治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，有效率71％。內(nèi)分泌治療：一線：TAM、孕激素。二線：選擇性芳香化酶抑制劑（來曲唑、依西美坦等