PD診斷和鑒別診斷

帕金森病診療及其進(jìn)展陳彪首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院帕金森病的臨床表現(xiàn)及病理特點(diǎn)靜止性震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動遲緩姿勢平衡障礙黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失路易小體形成帕金森病的病理生化改變黑質(zhì)和藍(lán)斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失（50－70％）以及膠質(zhì)細(xì)胞增生。路易氏（Lewy）小體：胞槳內(nèi)園形嗜酸性致密包含體，周圍呈暈輪狀。含大量突觸核蛋白。紋狀體多巴胺含量顯著減少（80－99％）。該生化異常與臨床癥狀的嚴(yán)重程度成正比。進(jìn)行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡。紋狀體多巴胺0%80%100%2060%40%診斷4to>13年腸道共核蛋白病理改變

BraakH,etal.NeurobiolAging2003;24:197–211.帕金森病疾病進(jìn)程帕金森病Braak病理分級ClinicalbiomarkersparkinsonismCognitivesigns胃Meissner和Auerbach神經(jīng)叢0延髓：舌咽、迷走神經(jīng)運(yùn)動背核和（或）嗅球、嗅束

1延髓、橋腦被蓋：延髓中縫核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核、藍(lán)斑2中腦：豆?fàn)詈恕⑶澳X基底部的大細(xì)胞核團(tuán)、黑質(zhì)致密部

3前腦皮層、顳葉中間皮質(zhì)（扣帶回、海馬旁回）4新皮質(zhì)5,6

BraakH,etal.NeurobiolAging2003;24:197–211.帕金森病臨床前期持續(xù)時間帕金森病診斷時已有50%的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡，

紋狀體多巴胺水平已下降80%。病理研究估計臨床前期大約為5到13年DAT和FDOPA影像學(xué)研究估計大約為4到15年以上紋狀體多巴胺0%80%100%20%60%40%診斷4to>13年ChrystalinaAAntoniades?etal.ExpertRev.Neurother.8(12),1841–1852(2008)KennethMarek,etal.NEUROLOGY2009;72(Suppl2):S21–S26帕金森病的診療現(xiàn)狀診斷主要依靠病史及體格檢查診斷缺乏客觀依據(jù)不能早期發(fā)現(xiàn)臨床前期帕金森病患者不能監(jiān)測疾病的進(jìn)展沒有評測神經(jīng)保護(hù)性治療療效的客觀指標(biāo)運(yùn)動前期1：(延髓:IX,X運(yùn)動神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球und/oder中央網(wǎng)狀帶/intermediatereticularzone)嗅覺障礙；運(yùn)動前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核/caudalraphenuclei,巨細(xì)胞核/gigantocellularnucleus,基底前腦/basalprosencephalon和中間皮質(zhì)/mesocortex,藍(lán)斑－藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，頭痛，運(yùn)動減少，情感；運(yùn)動前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部)色覺，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層)運(yùn)動波動，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀重新認(rèn)識帕金森病:Braak病理分級的意義早期的非特異臨床表現(xiàn)易疲勞疼痛犯困社會活動減少焦慮、抑郁帕金森病的臨床特點(diǎn)靜止性震顫運(yùn)動遲緩肌張力增高姿勢平衡障礙原發(fā)性震顫的鑒別特點(diǎn)原發(fā)性震顫帕金森病震顫雙側(cè)、肢體或頭身、姿勢性、動作性加重、進(jìn)展慢單側(cè)、肢體、靜止性、進(jìn)展快肌張力正常增高運(yùn)動遲緩無有治療不用、或用心得安等左旋多巴等預(yù)后好差運(yùn)動遲緩的具體表現(xiàn)一般性表現(xiàn)：動作啟動困難自主動作變慢、幅度變小重復(fù)動作易疲勞做序列性動作困難不能同時做多個動作僵住特殊表現(xiàn)：解系鞋帶、扣紐扣難“小寫癥”“面具臉”手?jǐn)[動減少流涎言語減少，語音低沉、單調(diào)。姿勢平衡障礙慌張步態(tài)病人站立不穩(wěn)，肢體反射減弱，容易向前或向后倒。后拉試驗(yàn)提示疾病已進(jìn)入中晚期Posturalinstability帕金森病的非運(yùn)動癥狀精神癥狀： 抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀： 便秘，體位性低血壓，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。感覺障礙： 麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺障礙定義帕金森病綜合征：以震顫、運(yùn)動遲緩、肌張力增高、和平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群。帕金森?。翰∫虿幻鞯呐两鹕【C合征。繼發(fā)性帕金森?。河梢阎蛩碌呐两鹕【C合征，如腦炎或MPTP引起的。帕金森病疊加綜合征或非典型性帕金森?。壕哂信两鹕【C合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性疾病。提示帕金森疊加綜合征的癥狀和體征無靜止性震顫左旋多巴治療效果差小腦和植物神經(jīng)功能障礙眼球共視運(yùn)動障礙神經(jīng)行為功能障礙帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)存在至少兩個下列主征：靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、齒輪樣肌強(qiáng)直和姿勢性反射障礙；但至少要包括頭兩項(xiàng)其中之一。沒有可以引起繼發(fā)性帕金森病的病因：如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等。沒有下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害以及肌萎縮。癥狀的非對稱性、對左旋多巴治療有效確診依賴于病理診斷

PD治療目的改善病人的運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀提高病人的日常生活能力減少藥物治療后的并發(fā)癥治愈疾病帕金森病治療方法藥物治療抗膽堿能藥物：安坦促多巴胺釋放藥物：金鋼烷胺左旋多巴類制劑：美多巴、息寧多巴胺受體激動劑：溴隱停、協(xié)良行、泰舒達(dá)、普拉克索（森福羅）

B型單胺氧化酶抑制劑：咪哆吡、司吉寧

兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：柯丹

腦保護(hù)劑？：VitE、CoQ10外科治療毀損術(shù)（蒼白球或丘腦）腦深部刺激術(shù)（DBS）干細(xì)胞治療基因治療多巴胺的合成和代謝DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴制劑L-DOPAVMT單胺氧化酶抑制劑PargylineDeprenylSODReserpine柯丹PargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑一、多巴胺受體激動劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起異動癥和癥狀波動，并可推遲和減少多巴制劑的使用。機(jī)制：直接作用突觸后多巴胺受體。使用：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識模糊等。睡眠發(fā)作和瓣膜損害是值得注意的副作用。與吡貝地爾相比，普拉克索除了特異性作用于多巴胺D2、D3受體外，對腎上腺素及5-HT幾乎沒有作用，減少了臨床不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床應(yīng)用更安全有效。為何首選非麥角類多巴胺受體激動劑

非麥角類多巴胺受體激動劑藥理學(xué)特性比較00000.4+++++0羅匹尼羅00+07.6++++++0普拉克索+0+++/-+++—+++++++吡貝地爾βα2α1D2：D3D3D2D15-HT受體腎上腺素受體多巴胺受體激動劑00000.4+++++0羅匹尼羅00+07.6++++++0普拉克索+0+++/-+++—+++++++吡貝地爾βα2α1D2：D3D3D2D15-HT受體腎上腺素受體多巴胺受體激動劑泰舒達(dá)緩釋片50mg—藥代動力學(xué)吸收: 口服后吸收迅速相對生物利用度: 82%血漿峰值時間: 用藥后1小時血漿半衰期: 6.9小時代謝: 經(jīng)肝臟徹底代謝排泄: 經(jīng)尿液排泄LD50: 800-1600mg/kg(猴子,口服),遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過臨床應(yīng)用劑量致畸作用： 30倍劑量動物試驗(yàn)，未見任何致畸作用。預(yù)防起見 ，孕婦禁用泰舒達(dá)緩釋片

治療帕金森病的一線藥物單藥治療:1－3

片/天聯(lián)合治療:1－

3片/天

在所有病例中逐漸增加每日劑量第一周第二周第三和四周如需要則繼續(xù)治療至至普拉克索治療劑量為0.375-4.5mg/d，推薦治療劑量為1.5-2.25mg/d森福羅劑量遞增表周劑量（mg)每天總劑量（mg）13×0.125

0.37523×0.25

0.7533×0.5

1.543×0.752.2553×1.0

3.063×1.253.7573×1.54.5二、單胺氧化酶B抑制劑

作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人。可能有神經(jīng)保護(hù)作用？它不易引起異動癥和癥狀波動。機(jī)制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(seleegiline)5-10mg,兩次／日。Rasagiline

長效不可逆抑制劑副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。三、左旋多巴制劑左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的藥物。作用：對各期病人均有效。但一般主張?jiān)诓∪顺霈F(xiàn)姿勢平衡障礙或工作受到影響時使用。它對運(yùn)動遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對震顫亦有效。機(jī)制：補(bǔ)沖外源性多巴胺前體

藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多巴左旋多巴+卡比多巴=帕金寧

左旋多巴:帕金森病治療的金標(biāo)準(zhǔn)明顯而有效的抗帕金森病癥狀作用迅速起效耐受性好對不同疾病階段的病人都有效所有病人最終都要使用容易引起運(yùn)動波動和異動癥1.LouisED,etal.ArchNeurol.1997;54:260-264.2.OlanowCW,etal.Neurology.2001;56:S1-S86.3.Agidyetal.Lancet.2002;360:575.左旋多巴制劑劑型劑型：普通劑型：美多巴：200mg左旋多巴+50mg芐絲肼復(fù)方左旋多巴：100mg左旋多巴+25mg芐絲肼左旋多巴控釋劑：息寧200mg左旋多巴+50mg卡比多巴左旋多巴彌散型制劑或水劑100mg左旋多巴+25mg芐絲肼左旋多巴制劑治療原則治療原則：以小劑量緩慢開始，劑量應(yīng)個體化（病人需求和生活質(zhì)量），求長效，而不求全效。一般62.5-125mgbid，每2-4天后，加125mg/天，以達(dá)到能維持一般生活質(zhì)量的最低劑量為維持劑量。飯前或飯后1小時服用階段臨床特點(diǎn)時間初期調(diào)藥和適應(yīng)期數(shù)天~數(shù)周蜜月期有效、穩(wěn)定，病人不感覺到每次服藥之間的差別2-5年癥狀波動初期中午藥效減退;清晨動作不能;開始感覺到每次服藥的起效和藥效減退。數(shù)月~數(shù)年癥狀波動期劑未現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象、延遲啟動、異動癥持續(xù)性左旋多巴治療階段性反應(yīng)L-dopa的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程5年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認(rèn)知功能障礙1.47劑未現(xiàn)象單次服藥后癥狀改善作用的提前減弱或消失；或下次服藥前臨床癥狀加重。增加左旋多巴劑量或次數(shù)緩釋劑

(?)加用受體激動劑加用單胺氧化酶抑制劑加用COMT抑制劑外科手術(shù)劑未現(xiàn)象的治療血漿或腦中藥物濃度異動癥出現(xiàn)的閾值疾病早期治療有效濃度窗疾病進(jìn)展與藥物治療效果的關(guān)系時間Obesoetal2000藥效治療窗藥物療效的閾值疾病晚期疾病中期治療有效濃度窗治療有效濃度窗四、兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進(jìn)入腦；機(jī)制：抑制外周和／或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加；適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時服用；藥物：恩托卡朋(entacapone，comtan)；100~200mg副作用：肝臟損害各種藥物的比較

激動劑緩釋劑MAO抑制劑COMT

抑制劑手術(shù)治療劑未現(xiàn)象++?++++++++異動癥加重++++-幻覺++++++依從性+++++++++五、其它對癥治療：抗膽堿能藥物1867年Ordenstein首先使用作用：只對以震顫為主的早期病人有效機(jī)制：乙酰膽堿抑制劑藥物：安坦(2-4mgtid)副作用：口干、排尿障礙、擴(kuò)瞳、心動過速、記憶減退、意識模糊等。對６５歲以上和有認(rèn)知障礙者不用。五、其它對癥治療：金鋼烷胺1969年Schwab等使用作用：早期病人的運(yùn)動遲緩和震顫、或與左旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。機(jī)制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。藥物：金鋼烷胺(50-100mg,bidortid)副作用：少，惡心、眩暈，可加重精神癥狀。腎功能減退時不用。忌急撤藥。手術(shù)治療

適應(yīng)征：患典型的帕金森病，曾對左旋多巴制劑有效藥物治療對癥狀控制不好，有明顯開關(guān)現(xiàn)象出現(xiàn)運(yùn)動障礙合并癥，調(diào)整藥物效果不好沒有認(rèn)知和精神障礙以及腦萎縮蒼白球切開術(shù)對90%以上左旋多巴引起的異動癥有顯著改善作用手術(shù)對側(cè)效果好手術(shù)部位以GPi最好刺激GPe有可能引發(fā)異動癥不宜開展雙側(cè)手術(shù)腦深部刺激術(shù)優(yōu)點(diǎn)：不需毀損腦組織可同時雙側(cè)手術(shù)放置電極顯著改善癥狀波動和運(yùn)動障礙合并癥可改善帕金森病的所有癥狀（平均65％）絕大多數(shù)病人可以減少左旋多巴劑量，部分病人停用左旋多巴制劑可在多個部位放置電極，以丘腦底核最好電極的位置以及刺激頻率可以調(diào)整不會妨礙今后使用其它新的治療方法指病人尚無功能障礙以功能康復(fù)為主，可以不治療藥物可以選擇（主要考慮神經(jīng)保護(hù)作用）：單胺氧化酶抑制劑：咪哆吡、金思平輔酶Q10激動劑：泰舒達(dá)、普拉克索左旋多巴制劑：息寧、美多巴早期病人治療早期治療早期PD治療策略患者(≤65歲)且無認(rèn)知功能障礙患者（>65歲）或有認(rèn)知障礙患者§D2受體激動劑§司來吉蘭§復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑§復(fù)方左旋多巴?安坦?金剛烷胺復(fù)方左旋多巴或＋COMT抑制劑早期P