實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)免疫缺陷

免疫缺陷動(dòng)物

南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心引言

免疫缺陷動(dòng)物和近交系動(dòng)物一樣，是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)里程碑式的事件，有了免缺動(dòng)物，極大得促進(jìn)了腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)等學(xué)科的研究進(jìn)展。自發(fā)現(xiàn)免缺之后，因?yàn)槠洫?dú)特的生物學(xué)特征成為醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究的寶貴材料，活的“試管”。在免疫缺陷動(dòng)物被發(fā)現(xiàn)之前，建立人體組織、細(xì)胞甚至是器官的動(dòng)物體內(nèi)(invivo)研究模型是比較困難的，而體外（invitro）研究的結(jié)果對(duì)于全面反映人體組織、細(xì)胞或器官的生理和病理變化情況又遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。自從免缺動(dòng)物出現(xiàn)后，就使體內(nèi)研究有了良好的整體動(dòng)物模型，在醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究中得到了廣泛而深入的應(yīng)用。人類腫瘤移植研究的發(fā)展回顧1、直接接種動(dòng)物體內(nèi)2、接種于免疫抑制或免疫反應(yīng)遲發(fā)部位3、運(yùn)用輔助手段：免疫抑制劑和射線照射4、手術(shù)摘除胸腺或脾臟＋抗血清應(yīng)用5、免疫缺陷動(dòng)物的應(yīng)用金黃地鼠頰囊免疫缺陷動(dòng)物（immunodeficientanimal):

是指由于先天性遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動(dòng)物。免疫系統(tǒng)的組成免疫器官免疫細(xì)胞免疫分子免疫缺陷動(dòng)物分類：1、先天性免疫缺陷動(dòng)物：

a.T淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：裸小鼠，裸大鼠

b.B淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：CBA/N小鼠

c.NK細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物：Beige小鼠

d.聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物：SCID小鼠等2、獲得性免疫缺陷動(dòng)物：猴、小鼠、貓等AIDS模型一、裸小鼠(nudemouse)研究歷史：1、1962年Grist：無(wú)毛小鼠，基因符號(hào)“nu”2、1966年Flanagan：第11對(duì)染色體上等位基因突變3、1968年P(guān)antelouris:組織形態(tài)學(xué)研究4、1969年Rygaard:世界上首次人癌裸鼠移植成功第一部分：T淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物BALB/c-nu/nu的胸腺昆明小鼠的胸腺主要特征無(wú)毛（hairless)、裸體（nude）、無(wú)胸腺（athymus）。皮膚色素：BALB/C裸體小鼠為淺紅色；C3H裸鼠為灰白色；C57BL裸鼠黑灰色至黑色。隨著鼠齡增長(zhǎng)，皮膚變薄，頭頸部皮膚皺褶，發(fā)育遲緩。新生小鼠3周后生長(zhǎng)明顯遲緩，普遍有肝臟疾病，死亡率高，壽命在15～26周。細(xì)胞免疫力低下：無(wú)胸腺，僅有胸腺殘跡或異常上皮，不能使T細(xì)胞正常分化。幾個(gè)免疫學(xué)反應(yīng)特性：混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中無(wú)有絲分裂反應(yīng)、不產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞、對(duì)刀豆素A或植物血凝素P無(wú)裂原應(yīng)答；無(wú)接觸敏感性，無(wú)移植排斥。NK細(xì)胞活性：6-8周齡成年裸鼠高于普通小鼠，而3－4周齡幼鼠低于普通小鼠。粒細(xì)胞數(shù)量：比普通小鼠數(shù)量少。B淋巴細(xì)胞數(shù)量正常但功能發(fā)揮有所限制：Ig主要是IgM，只含少量IgG。抵抗力差：易患病毒性肝炎和肺炎。SPF或隔離器環(huán)境下生存。純合型雌裸小鼠特征：受孕率低，乳腺發(fā)育不良。繁殖方法采用雄性純合子與雌性雜合子交配獲得1/2純合型子代。國(guó)內(nèi)常用品系：BALB/Cnu/nu,Swissnu/nu,NCnu/nu實(shí)驗(yàn)用裸小鼠年齡的選擇：4－8周齡。1962年被發(fā)現(xiàn)的裸鼠BALB/cnude(nu/nu)mouse應(yīng)用1、組織移植研究：由于裸鼠的免疫缺陷，在一定情況下，不排斥來(lái)自異種動(dòng)物的組織移植。因此可作移植人類惡性腫瘤、其它各類組織（正常或病變）或人工組織的接受體。目前關(guān)于腫瘤移植的研究?jī)?nèi)容大概如下：人癌細(xì)胞株致癌性的檢測(cè)及其裸鼠移植瘤的建立。人癌裸鼠移植瘤的建立及其生物特性的研究。人癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移調(diào)控機(jī)理的研究。人癌實(shí)驗(yàn)性治療的研究。腫瘤病因?qū)W的研究一化學(xué)致癌物質(zhì)致癌性的研究。上海第九人民醫(yī)院曹誼林博士在裸鼠身上培養(yǎng)制成的人形耳廓軟骨支架西南醫(yī)院全軍泌尿外科中心裸鼠背上培養(yǎng)制成1cm長(zhǎng)管狀的兔尿道，這是我國(guó)挑戰(zhàn)具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的器官再造研究領(lǐng)域所取得的突破復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所（原上醫(yī)大肝癌研究所）所長(zhǎng)湯釗猷院士1982年，在國(guó)內(nèi)最早建成裸鼠人肝癌模型。汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院人鼻咽癌裸鼠移植瘤動(dòng)物模型Ⅰ類新藥——抗腫瘤DECOY核酸KG102

擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，KG102作用靶點(diǎn)為轉(zhuǎn)錄因子AP-1，通過(guò)改變細(xì)胞周期相關(guān)基因表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞惡性增殖并誘導(dǎo)凋亡，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有選擇性抑制作用，特別是對(duì)肺癌和肝癌細(xì)胞特異性更高，在人肺癌細(xì)胞異植裸鼠動(dòng)物體內(nèi)抑瘤率達(dá)67%，并且安全低毒，正處在臨床前開(kāi)發(fā)階段。前列腺癌荷瘤裸鼠人神經(jīng)膠質(zhì)瘤裸鼠腦內(nèi)移植模型：RFP報(bào)告基因肺癌移植裸鼠模型：GFP報(bào)告基因2、裸鼠在微生物學(xué)方面的應(yīng)用：

裸鼠由于功能性T淋巴細(xì)胞缺損，免疫機(jī)能低下，是研究病毒、細(xì)菌感染機(jī)制的極好模型動(dòng)物。以往人類麻風(fēng)桿菌只有背上夠九條紋的犰狳（Armadillo）身上才能生長(zhǎng)，而這種產(chǎn)于南美等地的動(dòng)物難于尋找，也不易飼養(yǎng)和操作。裸鼠對(duì)麻風(fēng)桿菌高度易感，感染麻風(fēng)桿菌裸鼠的病理組織學(xué)特征與人的結(jié)節(jié)性麻風(fēng)非常相似，這為研究麻風(fēng)桿菌的生物特性、免疫原性和麻風(fēng)病發(fā)病機(jī)理提供了極為有用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。淋巴?xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)，病毒經(jīng)腦內(nèi)接種于無(wú)本病毒感染的正常小鼠，可引起腦膜炎，感染細(xì)胞被當(dāng)作靶細(xì)胞而遭到攻擊，腦、脊髓內(nèi)出現(xiàn)明顯的細(xì)胞免疫反應(yīng)。但在T細(xì)胞缺陷的裸鼠所見(jiàn)卻完全相反，未導(dǎo)致動(dòng)物死亡，僅出現(xiàn)持續(xù)的病毒血癥，體內(nèi)不出現(xiàn)LCMV抗體，也無(wú)任何免疫反應(yīng)。

3、在免疫學(xué)方面應(yīng)用裸鼠能更有效的研究T、B、NK等細(xì)胞的功能，曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞具有胸腺外發(fā)育途徑。裸鼠不排斥雜交瘤，腹腔內(nèi)接種可以生長(zhǎng)腫瘤，同時(shí)產(chǎn)生含高效價(jià)抗體的大量腹水，有人用BALB/c品系的裸鼠制備單克隆抗體，所產(chǎn)生的抗體量多于有胸腺小鼠。生物制品(疫苗、菌苗)的安全性和免疫原性是制品必不可少的檢查內(nèi)容，這涉及制品是否有潛在致癌性、感染因子以及它的毒力是否有返祖的可能性。在這些方面裸鼠是很好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和手段。4、在寄生蟲(chóng)學(xué)上的研究和應(yīng)用裸鼠已應(yīng)用于許多寄生蟲(chóng)感染模型的研究，它適于作動(dòng)物供體。如胸腔內(nèi)接種卡氏肺囊蟲(chóng)感染裸鼠，感染率高、方法簡(jiǎn)便，能成功復(fù)制出卡氏肺囊蟲(chóng)疾病模型。又如用美洲錐蟲(chóng)（肌型）感染裸鼠，能使裸鼠產(chǎn)生美洲錐蟲(chóng)的慢性感染模型。5、內(nèi)分泌和老年醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

在人工摘除胸腺動(dòng)物，大多數(shù)研究可見(jiàn)腦下垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺等出現(xiàn)異常。有人用無(wú)特定病原體環(huán)境中的飼料的裸鼠和正常小鼠進(jìn)行研究，分析3、9、11周齡的雌雄動(dòng)物的腦下垂體生長(zhǎng)激素及甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)和性腺的功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者間未見(jiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差別。在老年醫(yī)學(xué)的研究上，有人認(rèn)為裸鼠沒(méi)有T細(xì)胞，容易引起自身免疫現(xiàn)象，皮膚的可溶性膠原（Collagen）也減少，因此認(rèn)為胸腺、自身免疫、老化三者之間是有關(guān)系的。6、在遺傳學(xué)上的研究和應(yīng)用：近代遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，在人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)40余種免疫缺陷與遺傳因素有關(guān)，很多報(bào)導(dǎo)僅介紹了這些疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及臨床表現(xiàn)，而有關(guān)發(fā)病機(jī)理則停留在假說(shuō)階段，主要原因是由于沒(méi)有與人類所患的免疫缺陷性疾病相對(duì)應(yīng)的自發(fā)性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，無(wú)法通過(guò)患病動(dòng)物來(lái)觀察疾病發(fā)生與發(fā)展的全過(guò)程，從而無(wú)法闡明其遺傳規(guī)律。裸鼠的遺傳因素，因遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的細(xì)胞免疫反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)亦各不相同。這些裸鼠種群是研究人類各種免疫缺陷性疾病發(fā)病機(jī)理和遺傳規(guī)律的動(dòng)物模型。7.在臨床醫(yī)學(xué)上的研究和應(yīng)用：裸鼠已廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，目前,臨床醫(yī)學(xué)研究也開(kāi)始應(yīng)用裸鼠。內(nèi)科學(xué)、外科學(xué)、婦產(chǎn)科學(xué)、兒科學(xué)、眼科學(xué)，尤其是皮膚病學(xué)中均有應(yīng)用裸鼠的不少報(bào)道。如神經(jīng)外科學(xué)，利用裸鼠異種移植離斷后的神經(jīng)，觀察離體后的神經(jīng)元的生物學(xué)特征。眼科學(xué)應(yīng)用裸鼠眼內(nèi)注射視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，觀察瘤細(xì)胞破壞視網(wǎng)膜全過(guò)程，研究視網(wǎng)膜屏障與該腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系，用以指導(dǎo)臨床治療。皮膚病研究應(yīng)用：皮膚真菌病研究應(yīng)用：已經(jīng)用于白色念珠菌、新型隱球菌和莢膜組織胞漿菌等方面的研究。尾靜脈注射3×106

白色念珠菌孢子于裸鼠體內(nèi)，裸鼠存活期為12.3天，感染孢子數(shù)眾多。裸鼠對(duì)新型隱球菌高度易感。檢查裸鼠實(shí)驗(yàn)性新型隱球菌，發(fā)現(xiàn)在肝、腦、脾和淋巴結(jié)、肺等器官均有明顯病變。同時(shí)證實(shí)細(xì)胞免疫在隱球菌感染中所起的作用。因此，裸鼠可以作為研究宿主抗真菌感染防御機(jī)理有價(jià)值的模型。皮膚病發(fā)病機(jī)理研究應(yīng)用，裸鼠能成功接受異種組織移植，包括正常和病變皮膚。例：銀屑病；層片狀魚(yú)鱗病。

總之，無(wú)胸腺裸鼠目前已幾乎應(yīng)用于基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)的各學(xué)科中，主要活躍于免疫學(xué)、腫瘤學(xué)等領(lǐng)域的研究工作中，尤其在免疫生物學(xué)、免疫病理學(xué)、移植免疫、腫瘤免疫、病毒和細(xì)菌免疫等領(lǐng)域，展開(kāi)了一系列富有成效的研究，為實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)、實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)提供了新的有效的工具。國(guó)內(nèi)應(yīng)用裸鼠開(kāi)展的部分研究課題簡(jiǎn)況T和NK細(xì)胞免疫功能缺陷型——Beige裸鼠育成及其基本特征的研究。非近交系615/PBI-beige/nude小鼠免疫功能的初步研究。T和NK細(xì)胞聯(lián)合缺陷型小鼠體內(nèi)人類腫瘤移植瘤的轉(zhuǎn)移研究。免疫缺陷型動(dòng)物（裸鼠）體內(nèi)人類腫瘤癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的研究。裸小鼠腹腔內(nèi)篩選高轉(zhuǎn)移性人肺腺癌細(xì)胞及其生物學(xué)特性的研究。Urethane誘發(fā)BALB/c裸小鼠肺腺癌及其在裸小鼠皮下生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的特性。五種人癌細(xì)胞株裸小鼠移植轉(zhuǎn)移特性的初步研究。裸鼠人體惡性黑色素瘤模型的建立和病理觀察。三株人肺癌裸小鼠移植模型長(zhǎng)期傳代的形態(tài)觀察。裸小鼠可移植性人肺癌瘤株的建立及其生長(zhǎng)特性和微細(xì)的結(jié)構(gòu)的觀察。裸鼠體內(nèi)傳代及體外培養(yǎng)的人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的建立。人肺巨細(xì)胞癌PLA-801群體細(xì)胞及其克隆化細(xì)胞株（A、C、D、E）裸鼠皮下種植后自發(fā)轉(zhuǎn)移特性的研究。人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系裸小鼠實(shí)體瘤模型NHG-1的建立及其特征的研究。人腦室管膜瘤轉(zhuǎn)移植于裸小鼠的實(shí)驗(yàn)研究。兩株裸大鼠人肝癌模型的建立和生物學(xué)特性的觀察。人胃癌裸鼠移植模型的建立及其生物學(xué)特性的初探。人胃腺癌裸鼠動(dòng)物模型的建立。615裸鼠體內(nèi)建立的人Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株。人直腸粘液腺瘤裸鼠移植瘤株的建立及傳代的初步小結(jié)。裸鼠人體原發(fā)性肝癌生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的一些特點(diǎn)及其甲胎球蛋白分泌的研究。

流式細(xì)胞儀（FlowCytometer）在裸鼠人體鼻咽癌生物學(xué)特性研究中的應(yīng)用。外放射順鉑及混合細(xì)菌疫苗多模型綜合治療對(duì)裸鼠人肝癌的實(shí)驗(yàn)研究。裸鼠人肝癌模型在肝癌導(dǎo)向研究中的應(yīng)用?？鼓z質(zhì)瘤的McAb在人腦膠質(zhì)癌裸小鼠模型NHG-1中的導(dǎo)向研究。核素導(dǎo)向內(nèi)放射合并高溫對(duì)裸鼠人肝癌的治療作用。影響裸小鼠B淋巴細(xì)胞體外轉(zhuǎn)化因素的初步探討。裸小鼠諸器官及血清雙向電泳“蛋白圖”。裸小鼠血漿氨基酸測(cè)定。三種人腦瘤裸小鼠模型的染色體初步分析。應(yīng)用裸鼠凈化支原體污染細(xì)胞的初步觀察。裸鼠肝炎病理觀察及分析。裸鼠人體原發(fā)性肝癌實(shí)驗(yàn)資料的計(jì)算機(jī)處理。小型SPF裸鼠實(shí)驗(yàn)室的建立及其在臨床腫瘤實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用。用人肺腺癌移植瘤進(jìn)行快速藥敏試驗(yàn)。人癌裸鼠移植瘤宿主血清中唾液酸及唾液酸糖蛋白含量變化的研究。平陽(yáng)毒素和博來(lái)霉素A6對(duì)裸鼠移植的人體肝癌和胃癌的抑制作用。人低分化鼻咽癌上皮細(xì)胞株裸小鼠移植模型的研究。裸鼠飼料滅菌方法探討。裸小鼠繁育與質(zhì)量控制的初步報(bào)告。SPF小鼠實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室的建立及繁殖應(yīng)用研究。裸鼠室的建立及裸鼠的繁育。NC裸小鼠的繁育與人腦瘤移植。免疫抑制小鼠模型的建立及人類大腸癌細(xì)胞株HRT-18的異種移植研究。人類腫瘤細(xì)胞系裸小鼠體內(nèi)移植的綜合研究。人癌移植于裸小鼠的實(shí)驗(yàn)研究。無(wú)胸腺裸小鼠的皮膚病研究中的應(yīng)用。二、裸大鼠研究歷史：1、1953年，英國(guó)Rowtt研究所，基因符號(hào)為“rnu”2、1975年，再次發(fā)現(xiàn)純合子裸大鼠3、1977年英國(guó)MRC實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，種子群的建立4、1978年Festing，人癌異種移植5、1983年引入中國(guó)主要特征：1、免疫器官的組織學(xué)表現(xiàn)、T、B、NK細(xì)胞功能

⑴T細(xì)胞功能：先天性無(wú)胸腺，缺少T細(xì)胞，T細(xì)胞功能明顯有喪失。對(duì)皮膚移植，在雜合子對(duì)照組，同種皮膚移植約在10天后排斥，但在rnu裸大鼠，同種或異種皮膚移植生長(zhǎng)可達(dá)3～4個(gè)月以上。對(duì)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，rnu裸大鼠對(duì)結(jié)核菌素?zé)o陽(yáng)性遲發(fā)型超敏反應(yīng)。用破傷風(fēng)類毒素和卵蛋白免疫，rnu裸大鼠血中未能測(cè)出IgM及IgG抗體；而在雜合子大鼠血中，可測(cè)出正常滴度的破傷風(fēng)毒素抗體。對(duì)T細(xì)胞有絲分裂原（植物血凝素、刀豆球蛋白和美洲商陸）的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)呈陰性反應(yīng)。⑵B細(xì)胞功能：一般說(shuō)B細(xì)胞功能是正常的。測(cè)定rnu裸大鼠與表現(xiàn)型正常大鼠（rnu/+或+/+）對(duì)大腸桿菌LPS的IgM抗體滴度，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯差別。在體外用B細(xì)胞有絲分裂原金黃色葡萄球菌刺激rnu/rnu及rnu/+大鼠脾細(xì)胞，也未見(jiàn)攝取胸腺嘧啶能力的差別。⑶NK細(xì)胞功能：NK細(xì)胞活力增強(qiáng)。裸大鼠可測(cè)及NK細(xì)胞的活力；在腹腔滲液中，NK細(xì)胞的活力最高，周圍血及脾臟內(nèi)較低，骨髓無(wú)NK細(xì)胞活力；裸大鼠NK細(xì)胞活力高于有胸腺大鼠；小于3周齡者未能測(cè)及NK細(xì)胞活力。一般特征：與裸小鼠相似，2-6周齡期間皮膚上有棕色鱗片狀物，隨后變得光滑。發(fā)育相對(duì)遲緩：與裸小鼠一樣，rnu裸大鼠發(fā)育相對(duì)緩慢。其體重僅相當(dāng)于正常大鼠的70%，８周齡rnu/rnu公鼠體重為150g。易患呼吸道疾患：潰瘍性氣管支氣管炎及化膿性支氣管肺炎仔鼠4周左右斷奶，生后3個(gè)月可用來(lái)交配。雄裸大鼠可用至7月齡，雌裸大鼠可用至一年多。在潔凈環(huán)境下，壽命最長(zhǎng)的裸大鼠可活1～1.5年。繁殖方法同裸小鼠。是腫瘤免疫學(xué)研究的新手段：有一定的優(yōu)越性缺點(diǎn)：維持經(jīng)費(fèi)比裸小鼠高。Homozygousnude(rnu/rnu)rat.Festingetal.1978裸大鼠的應(yīng)用：

裸大鼠目前主要應(yīng)用于人癌的移植研究。因裸大鼠無(wú)胸腺，缺少T細(xì)胞，故能成功地移植異種皮膚和異種腫瘤，包括小鼠腫瘤及人腫瘤。Festing首先報(bào)告了裸大鼠異種腫瘤移植（人結(jié)腸癌及小鼠漿細(xì)胞瘤），但移植瘤生長(zhǎng)后自發(fā)消退。裸大鼠人癌移植最常用皮下途徑，也有用腎內(nèi)、腦內(nèi)、肌肉內(nèi)者?？梢陨L(zhǎng)于裸大鼠的移植人瘤有黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤、以及結(jié)腸、胰腺、肺、乳腺、腎、前列腺、外陰、宮頸等癌瘤。大多數(shù)人癌移植后，可見(jiàn)自行消退，僅少數(shù)腫瘤呈進(jìn)行性生長(zhǎng)。裸大鼠移植瘤自發(fā)消退的原因尚不十分清楚，推測(cè)與裸大鼠T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，特別是NK細(xì)胞活性較強(qiáng)有關(guān)。但有研究者認(rèn)為，自發(fā)消退的原因之一可能與選用之裸大鼠年齡較大有關(guān)，而選用4周齡的幼裸大鼠可提高移植成功率。

上海中山醫(yī)院肝癌研究所室成功地建立了裸大鼠人肝癌模型LTNR1及LTNR2，這是裸大鼠人肝癌組織模型的首次報(bào)導(dǎo)。LTNR1及LTNR2分別取材于裸小鼠人肝癌組織模型。裸大鼠平均鼠齡為31.5(9～49)天，采用皮下移植途徑。通過(guò)病理及AFP檢測(cè)，證實(shí)裸大鼠人肝癌移植成功。模型具有如下特征：①保留了原人肝癌形態(tài)及功能特征。②保留了裸小鼠人肝癌模型LTNM4及LTNR3的某些優(yōu)點(diǎn)：傳代移植成功率高；自發(fā)消退率低3.1%和0；潛伏期短，平均為12.7±3.9天及17.0±6.2天；腫瘤生長(zhǎng)快速，平均每周幾乎平均直徑增長(zhǎng)9.1±2.7mm與8.8±3.4mm。三、其它T細(xì)胞缺陷動(dòng)物牛（BeummerStedt,1978)和豚鼠（O‘DonghueandReed,1981)Dwarf小鼠：隱性突變基因dw位于第16對(duì)染色體，垂體機(jī)能減退。因?yàn)槠淙狈δX下垂體前葉的生長(zhǎng)素和促甲狀腺激素，故使生長(zhǎng)發(fā)育障礙。dw/dw小鼠自10-12日齡起出現(xiàn)生長(zhǎng)抑制，到8周齡時(shí)其體長(zhǎng)僅及正常小鼠的1/4，其純合突變小鼠是人類垂體侏儒癥研究的良好動(dòng)物模型。這種小鼠胸腺發(fā)育不良、T細(xì)胞功能受損，是研究?jī)?nèi)分泌和免疫系統(tǒng)關(guān)系的良好模型。Dwarf小鼠第二部分：B淋巴細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物一、CBA/N小鼠起源于CBA/H品系，特點(diǎn)是B淋巴細(xì)胞功能減退X染色體連鎖隱性突變系，基因符號(hào)為：xid對(duì)Ⅱ型抗原無(wú)反應(yīng)對(duì)胸腺依賴抗原缺乏抗體反應(yīng)，血清中IgG、IgM水平低下。骨髓移植證實(shí)B淋巴細(xì)胞功能缺陷T細(xì)胞功能正常是研究B淋巴細(xì)胞的發(fā)生、功能和異質(zhì)性的良好動(dòng)物模型。其病理與人類的Bruton丙球蛋白缺乏癥及Wiskott-Aidsch綜合征相似。二、雄性種馬與1/4雜種馬1983年由Perryman發(fā)現(xiàn)，X染色體連鎖γ球蛋白缺乏癥可見(jiàn)于雄性種馬與1/4雜種馬，特征：B淋巴細(xì)胞缺乏，T淋巴細(xì)胞正常馬的無(wú)γ球蛋白血癥是自發(fā)產(chǎn)生的，酷似人類的X染色體連鎖的女?huà)霟o(wú)γ球蛋白血癥，是唯一的動(dòng)物模型。所有病例都發(fā)生于雄性馬。三、Arabin馬和Quarter馬1980年由Perryman發(fā)現(xiàn)，特征是患有選擇性IgM缺乏癥，雌雄馬均可患病免疫學(xué)特征：病馬體內(nèi)IgG、IgA、C3濃度正常，但很難檢測(cè)到血清IgM。易發(fā)生感染和并發(fā)淋巴瘤。是人類選擇性IgM缺乏癥的理想動(dòng)物模型。Arabin馬還是人瑞士型γ球蛋白血癥模型。缺乏正常胸腺組織、T細(xì)胞和B細(xì)胞均缺陷。四、其它單項(xiàng)免疫球蛋白缺乏可見(jiàn)于IgG缺乏的丹麥紅牛（Nansen,1972)、IgA缺乏的雞(Luster，1977）。第三部分、其它免疫細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物模型一、Beige小鼠隱性基因突變系，基因bg位于第13對(duì)染色體上，是從放射處理的小鼠中發(fā)現(xiàn)的。bg基因純合小鼠的形態(tài)學(xué)特征：毛色變淺，耳朵和尾巴色素減少，出生時(shí)眼睛顏色變淡，與人類的齊－希二氏(Chediak-HigashiSyndrome)綜合征類似。即色素缺乏易感性增高綜合癥的模型動(dòng)物，綜合癥是一種致命的常染色體隱性全身疾病，伴眼睛和皮膚白化，大量白細(xì)胞包涵體(巨大溶酶體)出現(xiàn)，身體多個(gè)器官組織細(xì)胞浸潤(rùn)，各類白細(xì)胞減少，以及伴有惡性淋巴瘤。3、免疫學(xué)特點(diǎn)：內(nèi)源性NK細(xì)胞活力缺乏中性白細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的殺傷作用降低巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用出現(xiàn)較晚缺乏細(xì)胞毒T細(xì)胞反應(yīng)，對(duì)同種、異種腫瘤細(xì)胞的體液反應(yīng)受損。4、溶酶體功能缺陷：亞細(xì)胞水平可見(jiàn)異常腫大的溶酶體顆粒、溶酶體膜缺陷。用白色念球菌，金黃色葡萄球菌或肺炎球菌攻擊死亡率高。5、SPF環(huán)境生存，繁殖采用純合子之間進(jìn)行。Beige小鼠二、巨噬細(xì)胞機(jī)能異常的P/J小鼠三、肥大細(xì)胞缺陷的WBB、W/W小鼠。第四部分：聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物一、 SCID（severecombinedimmunodeficiency）小鼠1、SCID為隱性突變基因，位于16號(hào)染色體上，是C.B-17品系的同源近交系。1980年由美國(guó)學(xué)者Bosma首先發(fā)現(xiàn)，1988年引入我國(guó)。2、免疫學(xué)特征外觀與普通小鼠無(wú)異，體重發(fā)育正常。但胸腺、脾、淋巴結(jié)的重量一般均不及正常的30％，組織學(xué)上表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞顯著缺乏。胸腺多為脂肪組織包圍，沒(méi)有皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，僅殘存髓質(zhì)，主要由類上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞構(gòu)成。脾白髓不明顯，紅髓正常，脾小體無(wú)淋巴細(xì)胞聚集，主要由網(wǎng)狀細(xì)胞構(gòu)成。淋巴結(jié)無(wú)明顯皮質(zhì)區(qū)，副皮質(zhì)區(qū)缺失，呈淋巴細(xì)胞空脫狀，由網(wǎng)狀細(xì)胞所占據(jù)。骨髓結(jié)構(gòu)正常。外周血白細(xì)胞較少，淋巴細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的10％－20％，而正常小鼠應(yīng)占70％。T、B細(xì)胞大大減少，細(xì)胞和體液免疫功能均缺陷：所有的T和B淋巴細(xì)胞功能測(cè)試均為陰性，對(duì)外源性抗原無(wú)細(xì)胞免疫及抗體反應(yīng)。巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞、LAK細(xì)胞功能均未受影響，呈正常狀態(tài)。SCID基因突變的機(jī)理：目前認(rèn)為由于DNA重組過(guò)程中VDJ編碼順序的重組酶缺陷，VDJ重組時(shí)裂端不能正常連接，而使編碼 Ig和T細(xì)胞受體（TCR）的基因發(fā)生異常改變，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的分化被阻止在T、B前體階段，不能分化成功能性淋巴細(xì)胞。滲漏（leakage）現(xiàn)象：免疫功能重建(幾率15%)。機(jī)制不明，可能和DNA修復(fù)恢復(fù)有關(guān)，也可能和后天的抗原刺激有關(guān)。血清IgG篩選含量低于31.8μg/ml,表明無(wú)滲漏現(xiàn)象。人類腫瘤移植成功率高于裸小鼠。對(duì)鼠肝炎，巴氏桿菌、卡氏肺囊蟲(chóng)極易感染，感染后易發(fā)病死亡。必須飼養(yǎng)在SPF環(huán)境。壽命可達(dá)1年以上，采用scid基因純合子兄妹交配進(jìn)行繁殖，窩產(chǎn)仔數(shù)3－5個(gè)，離乳率87％。應(yīng)用：

用于免疫細(xì)胞功能和分化、異種免疫功能重建、人單抗生產(chǎn)、人類自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病、病毒學(xué)、腫瘤學(xué)、微生物學(xué)、組織工程學(xué)等方面的研究。Example：許多人類寄生蟲(chóng)不能感染其它小鼠，而SCID小鼠不但可被人類絲蟲(chóng)病所感染，而且所出現(xiàn)的病變也與人類相似，因此是研究人類寄生蟲(chóng)病的新動(dòng)物模型。對(duì)人類腫瘤生物學(xué)的研究，SCID小鼠腫瘤移植存活率高達(dá)36.9％，一般裸鼠為16.8％。對(duì)白血病和惡性腫瘤不但轉(zhuǎn)移率高，而且能廣泛擴(kuò)散，與人體腫瘤生物學(xué)行為極為相似，其侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移與人類腫瘤自發(fā)性轉(zhuǎn)移相似。SCID小鼠是研究淋巴細(xì)胞分化作用和調(diào)控作用的主要模型，也是研究免疫缺陷與自發(fā)性淋巴細(xì)胞瘤之間關(guān)系的主要模型。組織工程學(xué)研究：腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞移植到SCID鼠的腎包膜下，可長(zhǎng)成帶有血管浸潤(rùn)的組織。SCID-hu小鼠：人源化SCID(humanizedSCID)

由于SCID小鼠缺乏有效的免疫系統(tǒng)，通過(guò)移植人免疫組織或免疫細(xì)胞，使SCID小鼠具有了人類部分免疫系統(tǒng)，稱為SCID-hu小鼠。SCID-hu小鼠免疫重建的材料來(lái)源：人胚胎組織：胎兒骨髓、胎兒胸腺、胎肝、胎兒淋巴結(jié)等成年人骨髓及脾細(xì)胞移植人體腫瘤手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行移植，利用其中的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞進(jìn)行重建成年人外周血淋巴細(xì)胞移植：SCID-hu-PBL模型具有人免疫系統(tǒng)的小鼠模型的用途十分廣泛，其主要用于下列幾方面的研究腫瘤學(xué)方面：人淋巴細(xì)胞可以在SCID-hu小鼠體內(nèi)生存和增殖，從而使評(píng)價(jià)各類人淋巴細(xì)胞抗腫瘤活性的研究得以在活體內(nèi)進(jìn)行。目前已從常規(guī)人淋巴細(xì)胞移植，細(xì)胞因子、抗體等激活的人淋巴細(xì)胞移植，特異性效應(yīng)淋巴細(xì)胞移植等多方面開(kāi)展其抗腫瘤活性的研究，顯示了極其活躍的研究態(tài)勢(shì)。

SCID-hu-PBL小鼠是迄今最適于進(jìn)行人體腫瘤生物治療體內(nèi)研究的模型。它以最接近于人體的實(shí)際狀況，而備受人們表睞。近年來(lái)應(yīng)用SCID-hu-PBL小鼠進(jìn)行的生物治療研究主要涉及細(xì)胞因子和趨化因子的體內(nèi)抗癌效應(yīng)。病毒學(xué)方面：主要用于HIV、肝炎病毒和致瘤病毒等的致病性、致病機(jī)理及抗病毒藥物的篩選和疫苗制備的研究。免疫學(xué)方面：用于研究人類免疫系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程及功能，包括疾病如何產(chǎn)生和發(fā)展、免疫細(xì)胞如何發(fā)揮作用等。更為重要的是可以制備人單克隆抗體以解決目前尚不能用人進(jìn)行的人體內(nèi)免疫的問(wèn)題。血液學(xué)方面：給SCID-hu小鼠輸入人骨髓干細(xì)胞，在其循環(huán)血液中可使人類各種血細(xì)胞得到發(fā)育，故可用于研究人類鐮刀性貧血、白血病及地中海貧血等。SCID-huALL(人類急性淋巴細(xì)胞白血病)模型和SCID-huAML(人類急性髓系白血病)模型是研究人類白血病的良好動(dòng)物模型。其它醫(yī)學(xué)研究方面移植人肝組織于SCID-hu小鼠，即可用于人肝炎感染的研究，也可進(jìn)行人肝細(xì)胞正常功能的研究，如肝細(xì)胞是如何產(chǎn)生膽固醇的研究。糖尿孕婦流產(chǎn)的胎兒組織也可植入SCID小鼠，以解開(kāi)糖尿病基因組成之謎。SCID-hu小鼠應(yīng)用領(lǐng)域可進(jìn)一步開(kāi)拓。研究者可根據(jù)其研究需要賦于SCID小鼠人類的免疫系統(tǒng)或其它任何組織器官，可以是整個(gè)系統(tǒng)或部分，進(jìn)行更多的深入研究。可以設(shè)想，SCID-hu小鼠模型的廣泛應(yīng)用，將能把生物醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究，臨床研究和應(yīng)用研究提到一個(gè)新的高度。二、Motheaten突變系小鼠1、出生后2天內(nèi)即可出現(xiàn)皮膚膿腫，有嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷，突變基因(me)位于第6對(duì)染色體上。2、免疫學(xué)特點(diǎn)：對(duì)胸腺依賴抗原和不依賴抗原均無(wú)反應(yīng)，對(duì)T和B細(xì)胞分裂素的增殖反應(yīng)嚴(yán)重受損細(xì)胞毒T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性減低純合型（me/me)伴有自身免疫傾向,免疫復(fù)合物可沉積在腎、肺和皮膚處。3、應(yīng)用于生命早期免疫功能缺陷和某些自身免疫病的發(fā)生機(jī)制研究三、人工培育的先天性聯(lián)合免疫缺陷小鼠CBA/N-nu系小鼠：T、B淋巴細(xì)胞聯(lián)合缺陷C57BL/6-bg-nu小鼠：T、NK細(xì)胞功能缺陷，由孫靖教授培育3、BNX小鼠：beige-nude-xid(BNX)，亦稱NIH-ⅢBNX小鼠的培育與裸小鼠和SCID小鼠不同，后兩者由天然突變產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)人工選育而培育成功，而B(niǎo)NX小鼠是通過(guò)人為同源重組的方法將源于不同品系小鼠的突變基因?qū)氲侥骋粋€(gè)品系的小鼠而獲得。BNX小鼠將源于CBA/N小鼠的XID小鼠的xid基因通過(guò)反復(fù)的雜交一互交(Cross-intrcross)導(dǎo)入到NIH小鼠的遠(yuǎn)交群中再將源于C57BL/6的Beige小鼠的beige?；蛲ㄟ^(guò)類似的方式導(dǎo)入到NIH-nu/nu小鼠，不斷的雜交和回交NIH-xid/xid(雌性)或NIH-xid/y(雄性)小鼠NIH-nu/nu-bg/bg小鼠所得純合子[NIH-bg/bg-nu/nu-xid/xid(雌性)和NIH-bg/bg-xid/y-nu/nu(雄性)小鼠即：BNX小鼠

成年BNX小鼠高自發(fā)淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，大體解剖發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)增大;脾腫大;不同程度的腦膜炎等病理變化。經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)該小鼠的淋巴結(jié)、脾臟、骨髓和腦膜等處的淋巴母細(xì)胞發(fā)生了惡變，惡變后的淋巴母細(xì)胞為IgG陽(yáng)性。該小鼠自發(fā)的淋巴瘤與免疫功能缺陷的患者和腫瘤患者放療后易高發(fā)的淋巴瘤有較大的相似性，故BNX小鼠是研究人淋巴瘤的理想的自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型。（1）、血液學(xué)研究

BNX小鼠為重度聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物，免疫排異反應(yīng)弱，可以廣泛地用于造血干細(xì)胞的異種移植實(shí)驗(yàn)，BNX小鼠已在血細(xì)胞的生成和以人造血干細(xì)胞為靶點(diǎn)的先天遺傳性疾病的基因治療研究中得到了應(yīng)用。應(yīng)用：（2）、腫瘤學(xué)研究：

BNX小鼠比單一T細(xì)胞缺陷的裸小鼠及T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合缺陷的SCID小鼠在腫瘤學(xué)研究中更有應(yīng)用價(jià)值：BNX小鼠建立的腫瘤動(dòng)物模型具有以下優(yōu)點(diǎn)：1.成瘤率高，一般可以達(dá)到100%；2.成瘤時(shí)間早，一致性好，幾乎同時(shí)成瘤；3.腫瘤大小個(gè)體差異小，便于實(shí)驗(yàn)分組；4.成瘤實(shí)驗(yàn)重復(fù)性好，一些即使在裸鼠和SCID小鼠體內(nèi)重復(fù)性差的腫瘤，在BNX小鼠體內(nèi)也能得到較好的重復(fù)性。

BNX小鼠已應(yīng)用于人淋巴瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌等腫瘤的動(dòng)物模型研究，特別是在以過(guò)氧化物酶體增殖子激活的受體γ（PeroxisomeProliferator-activatedReceptorγ，PPARγ)為分子靶點(diǎn)的乳腺癌基因治療研究中得廣泛應(yīng)用。表明BNX小鼠適應(yīng)用于激素依賴性腫瘤模型的研究。（3）、免疫學(xué)研究

利用BNX小鼠能更有效地研究T,B,NK細(xì)胞的功能，可用免疫重建的方法成功地在BNX小鼠體內(nèi)再現(xiàn)了T細(xì)胞在胸腺內(nèi)成熟的過(guò)程。通過(guò)移植人胎兒的胸腺和肝臟，可在BNX小鼠體內(nèi)重建嵌合性的免疫系統(tǒng)(BNX-hu)，同時(shí)表達(dá)人源性和鼠源性的T淋巴細(xì)胞，而免疫重建的SCID-hu小鼠僅表達(dá)人源性T淋巴細(xì)胞。免疫重建后的BNX-hu小鼠接受抗原刺激可產(chǎn)生較高量的鼠源性IgG和少量人源性IgG以及T細(xì)胞增殖反應(yīng)。SCID-hu小鼠可以產(chǎn)生比BNX-hu小鼠更高的人源性IgG。這是由于BNX小鼠和SCID小鼠免疫缺陷的機(jī)理不同。

BNX-hu小鼠可以持續(xù)地產(chǎn)生人源性T淋巴細(xì)胞，因而B(niǎo)NX-hu小鼠可以用于靶向人T淋巴細(xì)胞的病原體疫苗的研制。有研究發(fā)現(xiàn)免疫重建后的人源性T淋巴細(xì)胞可被HIV病毒感染，可以先用抗HIV疫苗免疫免疫重建后的BNX小鼠，使之產(chǎn)生免疫保護(hù)反應(yīng)，再用HIV病毒進(jìn)行攻毒，這樣BNX-hu小鼠可以用來(lái)評(píng)價(jià)HIV疫苗的效價(jià)與安全性

SCID小鼠免疫缺陷是由于T細(xì)胞和B細(xì)胞受體在免疫重組時(shí)發(fā)生異常，其內(nèi)源性T細(xì)胞和B細(xì)胞不能接受正常的發(fā)育信號(hào)，因而不能發(fā)育成功能性T細(xì)胞和B細(xì)胞。而B(niǎo)NX小鼠是由于基因的突變引起免疫器官發(fā)育的異常，不能為T(mén)細(xì)胞和B細(xì)胞成熟提供良好的發(fā)育場(chǎng)所，通過(guò)免疫重建移植的人胎兒胸腺和肝臟為BNX小鼠的T細(xì)胞和B細(xì)胞提供了發(fā)育場(chǎng)所，因而能在免疫重建后的BNX小鼠檢測(cè)到大量鼠源性淋巴細(xì)胞。免疫重建成功后的BNX小鼠又可能引起免疫排斥反應(yīng)，進(jìn)而影響人源性T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育，這可能是重建后的BNX小鼠體內(nèi)人源性T淋巴細(xì)胞和接受抗原刺激產(chǎn)生的人源性IgG比SCID小鼠低的原因。（4）、病毒學(xué)研究由于BNX小鼠功能性T,B和NK淋巴細(xì)胞缺陷，免疫機(jī)能極其低下，是研究病毒感染機(jī)制極好的動(dòng)物模型。BNX小鼠丙肝病毒感染模型出現(xiàn)與人丙肝相似的組織病理變化，如典型的肝細(xì)胞骨架消失，肝細(xì)胞增生并纖維化，肝臟組織中可觀察到大小不等的包涵體。（5）、寄生蟲(chóng)學(xué)研究可為人惡性瘧研究提供新的理想的動(dòng)物模型。有如下優(yōu)點(diǎn):①是世界上第一個(gè)可穩(wěn)定感染的人惡性瘧原蟲(chóng)嚙齒類動(dòng)物模型;②在抗人惡性瘧原蟲(chóng)藥物篩選中，該模型不需像靈長(zhǎng)類動(dòng)物那樣要檢測(cè)其它大量的參與藥物內(nèi)化的各種復(fù)合物;③對(duì)抗人瘧原蟲(chóng)藥物敏感，其藥代動(dòng)力學(xué)和藥物毒性具有可測(cè)性;④BNX小鼠還可以感染其它類型的人瘧原蟲(chóng)。NOD-SCID小鼠為T(mén),B和NK三種細(xì)胞功能缺陷的動(dòng)物，它是由SCID小鼠與具有NK細(xì)胞功能缺陷、循環(huán)補(bǔ)體缺乏、抗原呈遞細(xì)胞分化及功能不良特點(diǎn)的NOD/Lt品系回交，得到的聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物。其免疫力更為低下，因而也更容易接受異種移植。有研究結(jié)果表明，NOD-SLID小鼠較SCID小鼠在人癌移植上占有優(yōu)勢(shì)，也有研究者認(rèn)為，使用T,B,NK細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物所建立的人體腫瘤移植模型能夠更好地模擬人癌侵襲和轉(zhuǎn)移的自然過(guò)程4、NOD-SCID(T、B、NKcell缺陷)NorikazuTamaokiKeioUniversity5、超級(jí)免疫缺陷小鼠：NOG(NOD/Shi-scid/IL-2Rγnull)mouselackofTandBcellslackofNKcellsreducedcomplementactivitiesdysfunctionofmacrophagesdysfunctionofdendriticcellsnoleakiness:noincidenceofT,BcellswithagingnoincidenceoflymphomavariouskindsofhumancellscanbedevelopedafterstemcelltransferTheNOGmouseacceptsheterologouscellsmuchmoreeasilycomparedwithanyothertypeofimmunodeficientrodentmodels,suchas,nudemouseandNOD/scidmouse.

人類的干細(xì)胞可以在其內(nèi)生長(zhǎng)并發(fā)育為下游細(xì)胞和組織.如臍血干細(xì)胞可以發(fā)育分化為各種粒細(xì)胞、造血細(xì)胞及淋巴樣細(xì)胞。利用這個(gè)模型可以建立各種人類的細(xì)胞和組織培養(yǎng)動(dòng)物模型。第五部分、獲得性免疫缺陷病模型一、猴獲得性免疫缺陷綜合征（Simianacquiredimmunedeficiencysyndrome，SAIDS)1969年在美國(guó)和英國(guó)發(fā)現(xiàn)臨床癥狀：和人類AIDS相似,全身淋巴腺病、貧血、反復(fù)腹瀉、消瘦。免疫學(xué)特征：體液和細(xì)胞免疫功能降低，淋巴細(xì)胞減少，循環(huán)性T淋巴中T4和T8的比例失調(diào)，明顯低于正常。胸腺白血病病毒Ⅲ引起，病毒進(jìn)入機(jī)體后感染T細(xì)胞，導(dǎo)致條件致病菌感染死亡。病原學(xué)和臨床表現(xiàn)與人的AIDS相似，是研究人類AIDS的良好動(dòng)物模型。二、家兔惡性纖維瘤綜合征由兔惡性纖維瘤病毒引起：一種痘病毒，感染力極強(qiáng)。免疫學(xué)特征：免疫功能嚴(yán)重抑制，淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原的反應(yīng)低下。臨床癥狀：免疫功能低下，條件致病微生物感染，播散性腫瘤發(fā)生。與人的AIDS有不少相似，對(duì)研究AIDS樣綜合征是很好的動(dòng)物模型。第六部分：裸鼠在腫瘤學(xué)研究中的應(yīng)用一、人類腫瘤的裸鼠移植1、人癌組織移植人癌組織裸鼠異種移植有其規(guī)律：不同類型的腫瘤及不同生物學(xué)特性的腫瘤具有不同的移植成功率。人癌手術(shù)標(biāo)本移植成功率為28.3%，其中復(fù)發(fā)性及轉(zhuǎn)移性腫瘤分別為50%、38.5%，均高于原發(fā)瘤的移植成功率20.5％。不同種類腫瘤的移植成功率：惡性黑色素瘤和結(jié)腸癌最高；乳腺和淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤最低。移植后的生長(zhǎng)速度：女性生殖系統(tǒng)腫瘤和結(jié)腸癌最快；胚胎性和骨的腫瘤最慢；轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)較快。2、體外建株的癌細(xì)胞系：移植成功率較高。eg:肺癌二、裸鼠移植瘤建立的影響因素1、裸鼠的遺傳背景：消化道腫瘤對(duì)裸鼠的遺傳背景有選擇性，而惡性淋巴瘤、髓母細(xì)胞瘤的移植成功率和生長(zhǎng)速度卻與遺傳背景無(wú)關(guān)。2、移植部位和途徑：常用的移植部位：皮下、腹腔、肌肉、腦等。癌組織取材：無(wú)菌操作；挑選新鮮的癌組織；避免在污染的體表、消化道或呼吸道取材；將癌組織切成2－5mm大小的碎塊，利用移植針接種，或通過(guò)手術(shù)移植于實(shí)驗(yàn)部位。移植途徑和部位影響移植瘤的生長(zhǎng)與存活：肺小細(xì)胞癌移植部位和途徑影響移植瘤的生物學(xué)特性：通常皮下接種僅是局部生長(zhǎng)且生長(zhǎng)速度緩慢，一般不發(fā)生腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，而腹腔、肌肉接種則發(fā)生廣泛性浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，充分顯示癌細(xì)胞的惡性行為。如：食管癌細(xì)胞、乳腺癌、胃癌等。常位異種移植（orthotpichetero-transplantation）：將人癌細(xì)胞或組織移植至與腫瘤原發(fā)部位相應(yīng)的裸鼠臟器內(nèi)。優(yōu)點(diǎn)：成功率高，需要細(xì)胞數(shù)量少；移植瘤的生物學(xué)行為和藥物動(dòng)力學(xué)更接近于人體的原發(fā)瘤；能克服皮下移植的缺陷。缺點(diǎn)：操作負(fù)責(zé)，不易觀察腫瘤。常位異種移植目前已開(kāi)展了肺、腦、腎、結(jié)腸、膀胱等臟器腫瘤的移植研究。原位移植瘤Establishinganorthotopicmetastaticprostatecancermodel.Primaryhumanprostatecancertissue(a)wasgraftedunderrenalcapsulesoftestosterone-supplementedmaleNOD-SCIDmice(b).Aftersuccessfulserialsubrenalcapsuletransplantationsoftumorgrafts(upto8times),tumortissuewasregraftedintoanteriorprostatesofNOD-SCIDmice(c,arrows).Theseorthotopicgraftsgaverisetolymphnodemetastases(d,arrow),whichweresuccessfullyregraftedintomouseprostates,givingrisetometastases(e)inthelymphnode(H&E),lung(Ki-67staining),liver(H&E)andbone(Ki-67staining).人為改變裸鼠的免疫功能：例：輔以X射線照射可以較容易地建立一些原來(lái)難以移植成功的腫瘤（白血病、惡性淋巴瘤等）人類腫瘤的本身特性：分化程度低、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤移植成功率高，惡性程度與移植成功率大致呈正相關(guān)。激素和宿主性別的影響：激素依賴性腫瘤，如乳腺癌、子宮、肺及骨的腫瘤在裸鼠中最難移植成功。例：乳腺癌。其它：裸鼠的健康狀態(tài)、移植瘤組織的處理和準(zhǔn)備、無(wú)菌觀念和操作技能等也是重要的影響因素。三、裸鼠移植瘤的組織學(xué)特征及穩(wěn)定性

一般來(lái)說(shuō)，裸鼠移植瘤仍然保留著原發(fā)腫瘤的特點(diǎn)，如病理組織學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、染色體特征、腫瘤標(biāo)記物等。但是裸鼠移植瘤也會(huì)發(fā)生變化：如生物學(xué)特性和遺傳穩(wěn)定性的變化。認(rèn)識(shí)到裸鼠不能再現(xiàn)人體原發(fā)瘤的全部特性及其遺傳學(xué)上的不穩(wěn)定性，對(duì)于合理地應(yīng)用這一實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图翱茖W(xué)地分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有重要意義。四、宿主對(duì)移植瘤的反應(yīng)和間質(zhì)改變

腫瘤移植后，宿主作出反應(yīng)，宿主與腫瘤相互作