本科藥理傳出神經(jīng)藥課件

第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學概論

作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物通過作用于受體或通過影響遞質(zhì)而產(chǎn)生藥理效應。

第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)及受體傳出神經(jīng)解剖分類：自主神經(jīng)包括交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運動神經(jīng)當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，釋放出一種傳遞信息的化學物質(zhì)，即神經(jīng)遞質(zhì)。遞質(zhì)作用于受體，產(chǎn)生生物效應。不同的神經(jīng)纖維興奮時，釋放的遞質(zhì)不同。

傳出神經(jīng)解剖分類交感神經(jīng)×--------------副交感神經(jīng)×運動神經(jīng)效應器骨骼肌腎上腺髓質(zhì)

（一）傳出神經(jīng)的主要遞質(zhì)

1.乙酰膽堿（ACh）

膽堿＋乙酰輔酶A

當神經(jīng)沖動時，Ca2＋內(nèi)流，囊泡膜和前膜融合，形成裂孔，Ach以“胞裂外排”方式釋放，與后膜受體結合，產(chǎn)生效應。釋放出的ACh，數(shù)毫秒被膽堿酯酶（AChE）水解。Ach（二）傳出神經(jīng)分類（根據(jù)釋放遞質(zhì)不同）1.膽堿能神經(jīng)（興奮時釋放ACh）①交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維；②副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維；③極少數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維；④運動神經(jīng)纖維；⑤支配腎上腺髓質(zhì)的纖維2.腎上腺素能神經(jīng)（興奮時釋放NA）

二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體及效應（一）膽堿受體（能選擇性地與Ach結合）。

1.M膽堿受體

主要分布在心臟、血管、支氣管及胃腸平滑肌、瞳孔括約肌及腺體等處。激動時表現(xiàn)統(tǒng)稱為M樣作用。

2.N膽堿受體

分Nn和Nm亞型。

前者位于神經(jīng)節(jié)，后者位于骨骼肌細胞。激動時表現(xiàn)為N樣作用。

（二）腎上腺素受體

1.α受體

有α1、α2兩種亞型：

α1受體主要分布在血管、瞳孔開大肌

α2受體分布在突觸前膜上，激動時參與負反饋調(diào)節(jié)。2.β受體

分為β1、β2、β3亞型。

β1分布在心臟和腎球旁細胞處；

β2支氣管和血管平滑肌等處；

β3分布在脂肪細胞。突觸前膜上也有β受體，參與正反饋調(diào)節(jié)。

三、受體激動后的信息傳遞機制不同類型受體信息傳遞機制不同，主要有：

1與G蛋白偶聯(lián)

M受體、腎上腺素α受體和β受體屬于此，這些受體激動后通過改變酶的活性，影響第二信使的生成，產(chǎn)生效應（表5-2）。

2與離子通道相偶聯(lián)

N受體為配體門控通道型受體。Ach與N受體結合后，通道開放，Na+、Ca2+進入細胞內(nèi)，形成AP。第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用及其分類

一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用

（一）直接作用于受體受體激動藥分兩大類：

受體阻斷藥分兩大類：

二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類擬膽堿藥抗膽堿藥①膽堿R激動藥①MR阻斷藥

阿托品M受體激動藥毛果蕓香堿②N受體阻斷藥N受體激動藥

煙堿②膽堿酯酶抑制藥新斯的明擬腎上腺素藥

抗腎上腺素藥①αβR激動藥AD①αβ受體阻斷藥②αR激動藥NA②α受體阻斷藥③βR激動藥ISOP③β受體激動藥

第六章膽堿受體激動藥第一節(jié)M、N受體激動藥乙酰膽堿（ACh）

【藥理作用】1M樣作用5個：

2N樣作用3個：

第二節(jié)M受體激動藥

毛果蕓香堿（pilocarpine）

【藥理作用】激動MR，對眼和腺體明顯。

1.眼

1）縮瞳虹膜內(nèi)兩種平滑肌，受兩種N支配：

2）降低眼內(nèi)壓前房角間隙擴大，房水易回流

3）調(diào)節(jié)痙攣激動MR，使睫狀肌向眼中心方向收縮，導致懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，視近物清楚。2.腺體激動MR腺體分泌增加。

【臨床應用】1.青光眼閉角型（前房角狹窄）效果較好開角型（慢性單純性）有療效

2.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止粘連

3.縮瞳拮抗擴瞳藥的作用

4.口腔粘膜干燥癥可緩解癥狀【不良反應】【注意事項】

第三節(jié)N受體激動藥

煙堿（nicotine）

1興奮自主神經(jīng)節(jié)（先興奮、后抑制）

2興奮骨骼肌

3腎上腺髓質(zhì)釋放AD

無臨床實用價值

第七章抗CHE藥和CHE復活藥

第一節(jié)膽堿酯酶膽堿酯酶可分為

真性膽堿酯酶（AChE）分布在膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭等組織中，使體內(nèi)水解Ach的專一性酶。

假性膽堿酯酶

分布在血漿、肝、皮膚、腦及胃腸肌，對Ach作用較弱不重要。

AChE

活性極高，一個酶分子在一分鐘內(nèi)可水解6×105分子Ach。

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

與Ach一樣，也能與AChE結合,抑制AChE活性，從而使N末梢Ach堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。根據(jù)結合后解離的快慢分兩類。

一、易逆性抗膽堿酯酶

新斯的明（neostigmine）

【藥理作用】競爭性抑制AChE活性，使突觸間隙Ach濃度增高，激動膽堿受體，表現(xiàn)出M、N樣作用。作用具有選擇性，對心血管、腺體、眼和支氣管作用較弱；對胃腸道和膀胱平滑肌作用較強；對骨骼肌最強。機制有三個：①②③【臨床應用】

1.重癥肌無力

表現(xiàn)為眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難。嚴重者突然出現(xiàn)呼吸肌麻痹癥狀，甚至死亡。給藥后迅速改善癥狀。

【不良反應】【藥物相互作用】【注意事項】毒扁豆堿主要用于眼科治療青光眼，作用較毛果蕓香堿快、強而持久。吡斯的明主要用于重癥肌無力等。安貝氯銨主要用于重癥肌無力加蘭他敏主要用于小兒麻痹后遺癥的治療。

【中毒機制】

有機磷＋膽堿酯酶——磷酰化膽堿酯酶（酶失活），致Ach體內(nèi)堆積，引起一系列中毒癥狀（？）。若不及時搶救，可危機患者生命。【中毒癥狀】1.急性中毒癥狀復雜多樣。（有規(guī)律？）

1）M樣癥狀五個：

2）N樣癥狀神經(jīng)節(jié)興奮（血壓？）、肌束震顫等

3）中樞癥狀錯綜復雜，一般表現(xiàn)為先興奮后抑制的規(guī)律（看書）。

2慢性中毒

多發(fā)生在從事有機磷生產(chǎn)的工人或長期接觸有機磷的人員中。主要表現(xiàn)為血漿AChE持續(xù)明顯下降，而臨床癥狀不明顯。癥狀類似于神經(jīng)衰弱綜合癥。3遲發(fā)性神經(jīng)損害

部分有機磷嚴重中毒者，在急性中毒癥狀消失后數(shù)周，由于神經(jīng)軸突的脫髓鞘變性，可出現(xiàn)進行性上肢或下肢麻痹，機制不明。

氯磷定（PAM-Cl）

【體內(nèi)過程】水溶性高，溶液穩(wěn)定，刺激性小，給藥方便，半衰期短，需多次重復給藥?！舅幚碜饔门c作用機制】

中毒機制：有機磷+AChE——磷酰化AChE（失活）

解毒機制：

①氯磷定+磷?；疉ChE——磷酰化氯磷定+膽堿酯酶（復活）；②氯磷定+游離有機磷——磷酰化氯磷定③氯磷定+膽堿酯酶——磷?；疉ChE（中毒）【臨床應用】

主要用于中、重度有機磷中毒的解救。特點：①給藥方便；②對抗肌束震顫最明顯；③對體內(nèi)Ach堆積無對抗作用，故應與阿托品聯(lián)合應用，及時控制癥狀。

解毒效果：

對內(nèi)吸磷、對硫磷和馬拉硫磷中毒效果好；對敵百蟲、敵敵畏效果差；對樂果無效。

【不良反應】

劑量過大，也可抑制AChE,中毒癥狀重新出現(xiàn)，甚至呼吸抑制。

第四節(jié)有機磷中毒的防治【預防】【急性中毒的治療】

遵循“及早用藥，聯(lián)合用藥，足量用藥，重復用藥”的原則，方可取得良好效果。

1迅速清除毒物

①清洗皮膚（溫水或肥皂水）；②洗胃（蘇打水或鹽水）；③導瀉（硫酸鎂）。

敵百蟲口服中毒不用堿性液洗胃；

對硫磷中毒者忌用高錳酸鉀洗胃，否則，增加毒性。

2應用M受體阻斷藥

解毒特點：①能迅速對抗M樣癥狀；②較大劑量可解除部分中樞神經(jīng)癥狀；③更大劑量可阻斷Nn受體，對抗N節(jié)興奮作用。中毒時，除采取一般對癥治療外，應及早、足量、反復注射阿托品以緩解中毒癥狀。

其劑量使病情而定。一般可給至出現(xiàn)輕度阿托品化后維持24~48小時，再酌情逐漸減量。④不能制止骨骼肌震顫；⑤無復活AChE作用，對中、重度患者，必須與膽堿酯酶復活藥合用。

3.應用膽堿酯酶復活藥

應及時、足量使用膽堿酯酶復活藥以恢復AChE的活性，即可解救單獨應用阿托品不能控制的嚴重病例，也可顯著縮短一般中毒的病程?！韭灾卸局委煛坎扇ΠY治療和預防措施，避免長期接觸、加強勞動保護等。

第八章膽堿受體阻斷藥

第一節(jié)M受體阻斷藥一、阿托品類生物堿

阿托品（atropine）

【體內(nèi)過程】【作用機制】與M受體結合，競爭性拮抗Ach或激動藥的M樣作用。【藥理作用】選擇性阻斷外周M受體，但對MR亞型選擇性低，不同的效應器上的MR對阿托品的敏感性不同，作用亦不同。大劑量增可阻斷Nn受體，再增加劑量出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應。

1.阻斷M受體

1）抑制腺體分泌依次為唾液腺、汗腺、淚腺、支氣管腺體等。大劑量可減少胃液分泌。

2）擴瞳、升高眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)麻痹

3）解除內(nèi)臟平滑肌痙攣

4）解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制

2.擴張血管與阻斷M受體無關

3.興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)2抑制腺體分泌

用于全身麻醉前給藥、嚴重盜汗和流涎癥（如金屬中毒和帕金森?。?眼科應用

檢查眼底、兒童驗光、虹膜睫狀體炎

4緩解慢性心律失常

5抗休克感染性休克

6其他有機磷中毒、M受體激動藥中毒?！静涣挤磻孔饔脧V泛，其不良反應與劑量有關，治療量產(chǎn)生副作用；更大劑量~中毒劑量時中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)由興奮—抑制，出現(xiàn)昏迷和呼吸麻痹等。阿托品最小致死量成人80~130mg，兒童為10mg。慎用和禁忌癥。

【中毒解救】

主要是對癥治療。如洗胃；擬膽堿藥對抗；中樞興奮-地西泮對抗；呼吸抑制-人工呼吸及吸氧，物理降溫等。

【注意事項】

山莨菪堿（anisodamine,654）作用與阿托品相似，但解除胃腸平滑肌和小血管痙攣作用明顯；抑制腺體分泌、擴瞳作用及心血管作用較弱。

【臨床應用】替代阿托品

1感染性休克需與抗菌藥物合用。

2平滑肌痙攣

3血管性疾病

4其他

東莨菪堿（scopolamine）

【藥理作用】外周作用與阿托品相似，但選擇性高，其抑制腺體分泌、擴瞳及調(diào)節(jié)麻痹作用較強，而對胃腸平滑肌及心血管作用較弱。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，隨劑量增大，有鎮(zhèn)靜、催眠、意識消失，進入淺麻醉狀態(tài)。對呼吸中樞則興奮。

【臨床應用】1麻醉前給藥

中藥復合麻醉（代替洋金花）

2防治暈動病與苯海拉明合用增強作用。

3抗震顫麻痹（帕金森?。?/p>

【不良反應】與阿托品相似

2叔銨類特點：①②貝那替秦（胃復康）適用于伴有焦慮癥的潰瘍病患者（三）選擇性M1受體阻斷藥

哌侖西平替侖西平

主要用于胃和十二指腸潰瘍的治療。副作用少。

第二節(jié)N膽堿受體阻斷藥一、Nn受體阻斷藥（N節(jié)阻斷藥）交感神經(jīng)節(jié)阻斷--血壓下降、體位性低血壓；副交感神經(jīng)節(jié)阻斷--產(chǎn)生阿托品樣副作用?，F(xiàn)僅作為麻醉輔助用藥，控制性降壓。常用的有美加明和咪芬。

（一）除極化型肌松藥琥珀膽堿

與Nm結合，持久的除極，復極過程受阻，肌肉松弛。特點是與AChE有協(xié)同作用，過量中毒不能用新斯的明解救。

（二）非去極化肌松藥筒箭毒箭

與Nm膽堿受體結合，競爭性阻斷Ach對受體的除極化作用—骨骼肌松弛。

特點：①不引起肌束震顫；②對AChE藥有拮抗作用，過量中毒可用新斯的明解救。

第一節(jié)

、受體激動藥

腎上腺素（adrenaline,AD）

【藥理作用】

對、受體均有強大激動作用

1.興奮心臟心率加快、傳導加速、心縮力加強，心輸出量增加。同時心肌耗氧量增加，過量時，容易導致心律失?！翌潯?.舒縮血管

2

↑

受體心臟、骨骼肌血管擴張，使供血、供能、供氧增加；

1↑受體使皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮，而大腦、肺血管有時被動地擴張。

3.影響血壓小劑量：收縮壓升高，舒張壓不變或稍下降大劑量：收縮壓上升，舒張壓上升（

1

↑

）綜合表現(xiàn)為血壓的先升后降。

如事先給予

受體阻斷藥，再給AD則升壓消失翻轉(zhuǎn)為降壓效應------AD升壓作用的翻轉(zhuǎn)。

4.舒張支氣管和內(nèi)臟平滑肌激動

2

、

1受體、抑制肥大細胞釋放；緩解支氣管哮喘。激動

1使胃腸和膀胱平滑肌松弛，括約肌收縮，由此可引起排尿困難和尿潴留。

5.促進代謝

AD能提高機體代謝率，可使耗氧量增加20~30%。通過激動

2

、

2

R使血糖↑、激動脂肪組織

3受體，促進脂肪分解，為機體提供能量物質(zhì)。

【臨床應用】1.過敏性休克i.m、ih、i.v.2.心臟驟停配合心臟按壓、人工呼吸的同時，i.v、心室內(nèi)注射。必要時除顫、糾正酸中毒、高血鉀癥等。

3.支氣管哮喘目前較少應用。

4.與局麻藥配伍及局部止血

5.青光眼收縮睫狀體血管，降低眼內(nèi)壓治療開角型青光眼。

【不良反應】1中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂

2腦出血

3心律失常

4肺水腫

【禁忌癥】

3.腎臟治療量腎血流量、腎小球濾過率和鈉的排出量增加；大劑量時腎血管收縮，腎血流量減少。

【臨床應用】1.各種休克，尤其對伴有腎功能不全、心排出量降低、周圍血管阻力增高而已經(jīng)補足血容量的休克。需靜滴給藥

2.急性腎功能衰竭常與利尿藥合用

3.急性心功能不全

【不良反應】略

麻黃堿（ephedrine）

【藥理作用】直接和間接的興奮α和βR。

1.心血管系統(tǒng)

興奮心臟、收縮血管、升高血壓升壓作用緩慢持久。

2.支氣管

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

4.快速耐受性

每日用藥不超過3次，一般不明顯?！九R床應用】1.支氣管哮喘預防性給藥

2.鼻粘膜充血0.5~1%溶液滴鼻消除鼻塞

3.防治低血壓

4.緩解皮膚過敏癥狀

【不良反應及禁忌癥】

第二節(jié)α腎上腺素受體激動藥

去甲腎上腺素（NA）

【藥理作用】主要激動αR、β1R。

1.收縮血管使皮膚粘膜、腎血管、肝、腸系膜及骨骼肌血管收縮，外周阻力明顯增加，內(nèi)臟器官血流量減少。但冠狀血管舒張、血流量增加（原因？）。

2.心臟心縮力增強、輸出量增加，心率減慢、心輸出量不變。劑量過大，引起心率失常，但比AD少見。

3.血壓小劑量收縮壓、舒張壓均升高，脈壓加大較大量收縮壓、舒張壓均升高，脈壓減小

4.其他大劑量可升高血糖?！九R床應用】1.休克可用于各種休克早期短時應用，有人主張

NA與酚妥拉明合用，以對抗NA的α效應，保留β1效應，使血管收縮不至過分強烈，而又保持其加強心縮力和增大脈壓的作用，治療效果更好。2.上消化道出血食管靜脈破裂或胃出血時，用NA收縮食管或胃內(nèi)局部粘膜血管，而達止血目的。

3.藥物中毒性低血壓

CNS抑制藥中毒，特別是氯丙嗪中毒時應選用NA，而不宜用AD升高血壓?！静涣挤磻?局部組織缺血壞死如發(fā)現(xiàn)滴注液外漏、局部蒼白、疼痛應立即停止注射，對原部位進行熱敷，并用酚妥拉明或普魯卡因局部浸潤注射。

2急性腎功能衰竭保持尿量25ml/分,否則應立即減量或停藥