葉酸的母胎保護作用2

最新:葉酸的母胎保護作用葉酸屬B族維生素，是DNA和RNA合成過程中所需的重要物質(zhì)，為一碳代謝的重要甲基供體。葉酸參與體內(nèi)所有的生化代謝過程,參與人體內(nèi)許多重要物質(zhì)如蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸、血紅蛋白的合成及磷脂代調(diào)十，在細胞生長、分化、修復和宿主防御等方面起著重要作用。國內(nèi)外學者對其在生殖領域的作用進行了大量的研究，圍孕期增補葉酸可有效降低胎兒發(fā)生神經(jīng)管畸形(neuraltubedefects,NTD)、心臟缺陷等多種出生缺陷的危險，也可有效降低妊娠相關疾病的風險。1葉酸的代謝及作用機制1.1葉酸在體內(nèi)的代謝葉酸廣泛存在于動植物中，以水果、蔬菜及肉類中含量較高。葉酸普通成人日需要量50~1g,但妊娠及哺乳期婦女因胎兒發(fā)育需求日需要量可達4~5Ixgo葉酸的吸收主要在小腸上段，十二指腸及空腸上皮黏膜細胞含葉酸還原酶(二氫葉酸還原酶)，在該酶的作用下葉酸甲基化生成二氫葉酸，再甲基化后生成葉酸的活性型四氫葉酸(FH4)。FH4是體內(nèi)一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，其分子內(nèi)部10-N和5-N兩個氮原子能攜帶一碳單位生成亞四氫葉酸，通過亞甲基四氫葉酸還原酶(MTFHR)的作用合成5甲基四氫葉酸。5甲基四氫葉酸在甲硫氨酸合酶(MTR)催化下可與同型半胱氨酸反應,5?甲基四氫葉酸脫甲基成FH4,而同型半胱氨酸甲基化生成甲硫氨酸，完成1次FH4的循環(huán)。對于妊娠婦女，血液透析和某些藥物如服避孕藥、抗驚厥藥物及化療藥甲氨蝶吟等均能干擾葉酸的吸收與代謝，引起葉酸缺乏而出現(xiàn)相應癥狀。1.2葉酸與細胞分裂及細胞分化四氫葉酸通過攜帶并激活體內(nèi)一碳單位合成,參與體內(nèi)的各項生物合成。在細胞分裂及分化過程中，葉酸介導的一碳單位合成參與細胞漿、線粒體及細胞核的各項生物合成。在細胞漿中，一碳單位主要參與噤吟和胸昔的合成，介導同型半胱氨酸再甲基化生成蛋氨酸。在線粒體代謝中，一碳單位主要參與了甲?；锥酋RNA的合成，膽堿、噤吟、組氨酸的分解，以及絲氨酸與甘氨酸的相互轉(zhuǎn)化。而在細胞核中，一碳單位也參與了胸苜酸的合成。葉酸介導的一碳單位合成異常,與體內(nèi)多種代謝異常及發(fā)育畸形密切相關【1】。1.3葉酸與DNA甲基化DNA甲基化是表觀遺傳修飾機制之一，胚胎發(fā)育過程中，正?；虻谋磉_及染色體的完整性都與DNA甲基有著密切關系。葉酸經(jīng)體內(nèi)代謝最終生成5?甲基四氫葉酸，為S?腺昔甲硫氨酸(S-adenOsylmethiOnine,SAM)的合成提供甲基，而SAM是體內(nèi)DNA甲基化過程中重要的甲基供體。葉酸缺乏或MTHFR缺陷均可導致體內(nèi)低甲基化，同時同型半胱氨酸濃度升高，這與多種疾病的發(fā)病密切相關，如NTD及靜脈血栓［叫大鼠動物模型中發(fā)現(xiàn)，母體葉酸缺乏可致子代體重、身長及腦重減低,腦組織DNA甲基化水平降低。2葉酸的母胎保護作用及可能機制2.1葉酸與NTD最早關于葉酸對孕期保護性作用的研究著眼于葉酸對胎兒NTD的預防作用。由于各國經(jīng)濟、醫(yī)療及統(tǒng)計水平的差異,各國NTD的發(fā)病率為0.5/10~12/10,估計全球范圍內(nèi)每年有40萬NTD患兒。1952年對鼠的研究發(fā)現(xiàn)，孕鼠葉酸缺乏可導致子代多種畸形，1980年Smithells等在對有至少1例神經(jīng)管畸形生育史的英國婦女的研究中發(fā)現(xiàn)，孕前至少28d起補充復合維生素（葉酸0.36mg）可以顯著降低胎兒神經(jīng)管畸形的發(fā)生。同年英國國家醫(yī)學會對既往有NTD患兒生育史的婦女的多中心臨床研究顯示，孕前葉酸的添加可降低71%胎兒神經(jīng)管畸形發(fā)生。另外，匈牙利2項對既往無不良生育史婦女的干預試驗顯示，圍妊娠期補充復合維生素（包含0.8mg葉酸）可明顯降低神經(jīng)管畸形的首次發(fā)病率（減少達91%）。至今胎兒神經(jīng)管畸形的病因尚不十分明確，血漿及羊水高同型半胱氨酸水平一直被認為是可能的病因之一。體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝途徑之一為通過甲基化轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，這一蛋氨酸合成途徑除需要蛋氨酸合酶催化外,還需要維生素B12及5?甲基葉酸作為輔因子，后者多來源于葉酸代謝旁路。因此，認為葉酸可能通過介導體內(nèi)同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)化對神經(jīng)管畸形的發(fā)生起到了保護性作用。小鼠模型中，孕鼠葉酸的添加促進神經(jīng)前體細胞分化,使咐臺神經(jīng)上皮細胞增殖增加而凋亡減低，調(diào)控神經(jīng)元遷移，從而減少神經(jīng)管畸形的發(fā)生【3】。2.2葉酸與心血管疾病多項臨床試驗顯示，孕婦復合維生素的添加對后代先天性心臟缺陷(congenialheartdefects,CHDs)有保護性作用。2010年荷蘭的一項病例對照研究中，以1996-25年分娩單純或復雜性心臟缺陷患兒的601名孕婦為病例組，以無不良生育史人群作為對照組,結(jié)果顯示圍孕期添加葉酸對各型先天性心臟缺陷具有保護性作用(OR0.74,95%CI0.62-0.88)，對于單純房室間隔缺損的保護性作用尤甚(OR0.62,95%CI0.47~0.82)⑷。2013年我國一項病例對照研究同樣顯示，葉酸的添加對于先天性心臟病具有保護性作用(OR0.31,95%CI0.18~0.54),這種保護作用隨著葉酸添加時間的增加而提高⑸。胚胎心臟發(fā)生發(fā)育過程中，WNT信號轉(zhuǎn)導途徑起重要作用，它參與調(diào)控心肌細胞的增殖、凋亡等過程。糖原合成酶激酶(glycogensynthasekinase313,GSK313)基因在WNT信號轉(zhuǎn)導途徑中拮抗片環(huán)形蛋日降解,是其功能調(diào)節(jié)開關。在心肌層正常發(fā)育中,NKx2.5基因指導心臟早期分化,當缺失NKx2.5時，則出現(xiàn)心肌層發(fā)育不良，且這種早期的心肌結(jié)構(gòu)缺陷導致心臟發(fā)育停滯于心臟環(huán)化的早期階段〔6】。除心臟發(fā)生起始過程外，心臟前體細胞分化過程也受轉(zhuǎn)錄調(diào)控，鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子GATA家族在這過程中起重要作用。敲除GATA4導致早期內(nèi)胚層缺失,GATA-4功能降低可導致內(nèi)胚層細胞不能正常分化及向腹面移動受抑制，阻礙心臟前體細胞遷移，導致心臟二裂化【7】。在動物模型中,葉酸缺乏可見子代新生鼠心肌細胞胞漿內(nèi)膜結(jié)構(gòu)退行性變、肌絲明暗帶(Z帶)不清、線粒體內(nèi)基質(zhì)凝結(jié)、肌漿網(wǎng)擴張，心肌細胞GSK3&、NKx2.5、GATA?4基因mRNA表達顯下降,與子代先天性心臟缺陷的發(fā)生密切相關⑻。孕期由于母體代謝水平較孕前水平升高，血液處于高凝狀態(tài),而孕婦過度營養(yǎng)也容易發(fā)生肥胖、高脂血癥等，故孕婦血栓的風險較正常狀態(tài)升高。同型半胱氨酸具有增強血小板活性及血小板聚集的作用，并可拈抗阿司匹林的抗血小板作用，增加血栓形成的風險。在人類及動物模型試驗中均發(fā)現(xiàn)，血漿高同型半胱氨酸水平提高缺血性心肌病的發(fā)病風險，而葉酸可能通過降低血漿同型半胱氨酸的水平，對缺血性心臟病起到保護性作用【9】。2.3葉酸與其他先天畸形早在1982年已有報道指出，復合維生素可顯著減低唇腭裂的再發(fā)生，但隨后另外2項臨床干預試驗又否定了復合維生素或葉酸對唇腭裂的保護性作用。近20年來葉酸與唇腭裂的關系一直是一個頗具爭議的研究熱點。2012年，一項11134人參與的前瞻性隊列研究顯示，孕期無葉酸組其胎兒罹患唇腭裂風險較葉酸添加組增高4.6倍詢。包含葉酸的復合維生素對于胎兒泌尿系統(tǒng)畸形（主要為阻塞性缺陷及腎發(fā)育不良）及心血管系統(tǒng)畸形（主要為形態(tài)異常，如室間隔缺損）均有一定的保護作用,且能顯著降低先天性肢體缺陷的發(fā)病率tn-i2]o葉酸對胎兒畸形的保護作用可能由于不同的病因涉及多種不同機制，如葉酸的多種代謝產(chǎn)物是RNA、DNA合成過程中的輔因子，這些代謝產(chǎn)物為DNA堿基合成提供了一碳單位。受精后尤其是受精后3~8周胚胎發(fā)育極快，這一時期也是各種畸形發(fā)生的關鍵期。因此，這一時期葉酸及其他維生素的缺乏可以影響核苜酸的合成，影響細胞的復制、分裂，導致細胞功能障礙，從而導致多種畸形的發(fā)生。2.4葉酸與妊娠相關疾病目前的研究顯示，補充葉酸對于女性不孕癥的治療具有良好作用【1引。妊娠早期葉酸缺乏主要導致一些胎兒畸形的發(fā)生,而妊娠中晚期葉酸缺乏，孕婦易發(fā)生胎盤早剝、妊娠期高血壓疾病，胎兒易發(fā)生生長受限、早產(chǎn)、低出生體重甚至死胎Ml。葉酸可增強胎盤孕早期細胞滋養(yǎng)細胞的增殖及侵襲能力，減少細胞凋亡,并通過減少基質(zhì)金屬蛋白能為胎盤血管形成創(chuàng)造有利條件；中孕期葉酸可改善胎盤血管內(nèi)皮的舒張功能，這一系列作用可以維持正常的胎盤形成及血管功能,減少了子癇等胎盤血管性疾病的發(fā)生Hl。宮內(nèi)不良生長環(huán)境與低出生體重及子代成年期疾病密切相關，而葉酸的添加可逆轉(zhuǎn)此類不良影響。Han等SI發(fā)現(xiàn)，對于孕母酒精及同型半胱氨酸暴露所致的胎兒生長受限，