轉(zhuǎn)移性胃癌的轉(zhuǎn)化治療

2022轉(zhuǎn)移性胃癌的轉(zhuǎn)化治療（全文）討論我國至少有10%的胃癌患者在確診時即伴隨著遠處轉(zhuǎn)移［2］。雖然手術是實體瘤唯一潛在治愈的方式，但在轉(zhuǎn)移性胃癌中，化療、靶向治療或免疫治療仍然是主要治療手段。手術在轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的介入時機及意義有一定爭議。既往回顧性研究多認為姑息性手術+輔助化療的治療策略相對于單純化療而言可以改善患者的預后［3,4,5,］6。但是因轉(zhuǎn)移部位及腫瘤負荷的不同，轉(zhuǎn)移性胃癌治療方式及預后差異較大，造成回顧性研究不可避免地選擇偏倚及混雜因素，故其結(jié)論一直存在爭議。2016年首個手術聯(lián)合化療對比單純化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌的隨機對照研究（REGATTA）發(fā)現(xiàn)，手術聯(lián)合化療組與單純化療組的2年總生存率（25.1%比31.7%，P=0.70）差異無統(tǒng)計學意義，并且手術聯(lián)合化療組患者化療相關不良事件發(fā)生率更高［7］。REGATTA研究雖然存在一定的局限性，并且因為倫理原因試驗被提前終止，但其積極探討了手術聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌的價值，為后續(xù)轉(zhuǎn)移性胃癌治療策略的改善提供了依據(jù)。轉(zhuǎn)化治療聯(lián)合手術這一策略在轉(zhuǎn)移性胃癌的治療中逐步得到關注。目前認為轉(zhuǎn)化治療可能有3個方面的優(yōu)勢：首先，對原發(fā)病灶起到降期的作用，以創(chuàng)造根治性手術的機會；其次，對術后輔助治療的選擇提供一個參考；最后，讓患者保持良好的營養(yǎng)狀況和免疫力來耐受化療的不良反應，從而達到更好的療效。一項日本的回顧性研究納入了28例因轉(zhuǎn)移性胃癌先行S-1為基礎的輔助化療再行根治性手術的患者，中位生存時間為29個月，并且手術后腫瘤直徑＞5cm是影響預后的獨立危險因素（P=0.028）［8］o本研究同樣肯定了化療聯(lián)合手術在轉(zhuǎn)移性胃癌中的安全性和有效性，并且原發(fā)病灶完全緩解（PT0）可以顯著改善無疾病生存時間。另一項基于多西他賽+鉑類+S-1（DCS）為轉(zhuǎn)化治療方案的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，16例患者中原發(fā)灶病理腫瘤退縮分級0、1、2、3者分別有0、4、8、4例［9］。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)灶病理腫瘤退縮分級0、1、2、3者分別有8例（25.8%）、4例（12.0%）、6例（19.3%）、13例（42.0%），病理緩解有效率較既往研究高，可能與轉(zhuǎn)化治療的藥物選擇有關。另一個引起治療效果差異的原因是轉(zhuǎn)移部位及腫瘤負荷的不同。因此轉(zhuǎn)移性胃癌的分型至關重要。日本學者依據(jù)有無肉眼可見腹膜轉(zhuǎn)移分為兩類：有腹膜轉(zhuǎn)移組再分為兩種亞型，包括I型可切除的轉(zhuǎn)移灶和II型可姑息切除的轉(zhuǎn)移灶；無腹膜轉(zhuǎn)移者也分為兩種亞型，包括III型非治愈性與不可切除的轉(zhuǎn)移灶和IV型不可治愈的轉(zhuǎn)移灶［10］。李子禹等［11］則根據(jù)手術能否切除將轉(zhuǎn)移性胃癌分為可切除型和不可切除型，兩型均應進行轉(zhuǎn)化治療，同時根據(jù)轉(zhuǎn)化治療結(jié)果分為轉(zhuǎn)化組、部分轉(zhuǎn)化組和未轉(zhuǎn)化組。本研究因病例數(shù)較少，無法參照以上兩種分型。根據(jù)病例特點，本研究將無腹腔種植轉(zhuǎn)移的單一轉(zhuǎn)移部位者（包括腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、脾轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移）分為I型，僅有腹腔種植轉(zhuǎn)移者分為II型，多發(fā)轉(zhuǎn)移者分為I型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)I型者預后最差(術后中位生存期6個月)。因此在III型轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床處理中，需要充分個體化評價轉(zhuǎn)化效果、患者獲益及遠期預后，謹慎開展手術治療。需要注意的是，轉(zhuǎn)移性胃癌分型的提出多依據(jù)匯報者病例特點的總結(jié)，然而轉(zhuǎn)移性胃癌異質(zhì)性極高，所有分型的外部適應性仍需驗證，故轉(zhuǎn)移性胃癌的診療還需在MDT充分討論的基礎上開展。既往研究中轉(zhuǎn)化治療后PCR率較低［12,13,14］?？赡艿脑驗榇祟愌芯恐修D(zhuǎn)化治療方案多為基于S-1的化療，并且化療強度不大。最近一項研究通過三藥聯(lián)合靶向?qū)?75例轉(zhuǎn)移性胃癌進行轉(zhuǎn)化治療，術后PCR率達到16.4%［15］。本研究中有7例(22%)患者達到PCR，并且腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PCR的獨立影響因素。本研究中無論是原發(fā)病灶PCR率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶PCR率還是PCR率均較既往研究高，可能與轉(zhuǎn)化治療中免疫治療的加入及化療強度有關。但本研究轉(zhuǎn)化治療方案異質(zhì)性較強、病例數(shù)較少，故無法進一步進行分層分析。另外本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化治療周期的延長不增加術后PCR率。既往研究中有關轉(zhuǎn)化治療的周期也不盡相同，一般2個周期開始可能出現(xiàn)腫瘤退縮反應［15］，因此有關轉(zhuǎn)化治療后手術介入的時機及轉(zhuǎn)化治療效果的評價仍需進一步研究，其臨床決策有賴于MDT。轉(zhuǎn)移性胃癌的預后除了受基線轉(zhuǎn)移情況的影響，轉(zhuǎn)化治療后病理緩解程度也有一定的參考意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)術后PCR(pN0)和PCR有改善轉(zhuǎn)移性胃癌患者無疾病生存的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。原發(fā)灶術后PCR(pT0)可以顯著改善無疾病進展生存時間。綜上所述，轉(zhuǎn)移性胃癌中單純腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療效果較好，病理緩解程度是改善其預后的重要因素。摘要目的探討轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床病理特征及轉(zhuǎn)化治療效果。方法回顧性分析2018年1月至2021年6月北京大學人民醫(yī)院胃腸外科確診并治療的31例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床病理及隨訪資料。采用多因素Logistic回歸分析病理完全緩解與臨床病理特征的相關因素，并用Kaplan-Meier生存曲線分析轉(zhuǎn)移性胃癌分型與術后病理緩解程度對患者預后的影響。結(jié)果本組31例患者中腫瘤位于賁門胃底部13例，胃體部8例，幽門胃竇部10例。有10例術前影像學評價為腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹腔種植轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移2例，腎上腺和脾轉(zhuǎn)移各1例，多發(fā)轉(zhuǎn)移5例。轉(zhuǎn)化治療術后病理有8例（26%）原發(fā)灶完全緩解（pT0），16例（52%）區(qū)域淋巴結(jié)完全緩解（pN0），7例（22%）病理完全緩解。多因素Logistic回歸分析顯示，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR:20.082，95%CI:2.141~188.315，P=0.9）是病理完全緩解的獨立影響因素。pT0可以顯著改善無疾病生存時間（P=0.021）。結(jié)論轉(zhuǎn)移性胃癌中單純腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療效果較好，PT0是改善患者預后的重要因素。轉(zhuǎn)移性胃癌是指胃癌一經(jīng)確診便伴隨著遠處轉(zhuǎn)移，其預后根據(jù)轉(zhuǎn)移部位及腫瘤負荷的不同而略有差異，但患者的總體中位生存期仍不足1年［1］。既往轉(zhuǎn)移性胃癌的治療選擇相對有限，并且療效不佳。近年來隨著治療策略的改善及免疫治療的發(fā)展，轉(zhuǎn)移性胃癌的療效發(fā)生了較大變化。本研究回顧性分析行轉(zhuǎn)化治療的31轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床病理資料，探討轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床病理特征及轉(zhuǎn)化治療效果。資料與方法一、研究對象回顧性分析2018年1月至2021年6月在北京大學人民醫(yī)院胃腸外科確診并治療的31例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床病理資料。納入標準:（1）治療前胃鏡病理證實為胃癌；（2）治療前影像學評價有遠處轉(zhuǎn)移；（3）所有轉(zhuǎn)化治療過程均在北京大學人民醫(yī)院胃腸外科完成。排除標準：（1）食管胃結(jié)合部胃癌SiewertI型者；（2）因外科急癥行手術治療者；（3）轉(zhuǎn)化治療未結(jié)束或未成功導致未行手術者；（4）合并其他惡性腫瘤者。二、治療過程所有患者在確診后均經(jīng)北京大學人民醫(yī)院胃腸腫瘤多學科診療團隊（MDT）討論決策診療。轉(zhuǎn)化治療方案依據(jù)患者的一般情況、轉(zhuǎn)移部位及基因突變情況而定，主要包括氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類、紫杉醇類和化療聯(lián)合免疫類等。轉(zhuǎn)化治療4個周期后進行影像學評價療效，MDT根據(jù)癥狀、影像學、消化內(nèi)鏡及實驗室檢查等指標討論手術時機及手術方案。三、觀察指標收集轉(zhuǎn)移性胃癌患者相關臨床病理資料，包括：（1）一般臨床資料:患者的性別、年齡、BMI、腫瘤部位、cT分期、cN分期及基線遠處轉(zhuǎn)移部位；（2）轉(zhuǎn)化治療及手術資料：術前化療方案、術前化療周期、手術方式、術后病理Lauren分型、pT分期、pN分期、術后陽性淋巴結(jié)數(shù)目、術后總淋巴結(jié)數(shù)目、手術時間、術中出血、術后外科并發(fā)癥及術后住院時間；（3）隨訪資料：疾病復發(fā)部位、無疾病生存時間及總生存時間。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）發(fā)布的第8版胃癌分期標準進行術后病理分期；無疾病生存時間定義為術后至患者疾病復發(fā)或死亡時間，總生存時間定義為術后至末次有效隨訪或死亡時間。轉(zhuǎn)移性胃癌分型：I型，無腹腔種植的單一部位轉(zhuǎn)移；II型，僅有腹腔種植轉(zhuǎn)移；III型，2個及2個以上部位轉(zhuǎn)移。四、統(tǒng)計學分析所有統(tǒng)計分析用R軟件（version4.0.3）完成。對病理完全緩解（pathologiccompleteresponse，PCR）的影響因素進行Logistic回歸分析，先對可能的危險因素進行單因素分析，然后將單因素分析中P<0.1的變量納入Logistic回歸進行多因素分析。對總生存時間和無疾病進展生存時間繪制Kaplan-Meier生存曲線，并用Log-rank檢驗進行轉(zhuǎn)移性胃癌分型、術后病理T分期、術后病理N分期及PCR的組間差異進行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果一、一般資料本組31例患者中男21例，女10例；中位年齡為62歲；腫瘤位于賁門胃底部13例，胃體部8例，幽門胃竇部10例。術前影像學評價cT4a分期24例，cT4b分期7例；cN1分期9例，cN2分期9例，cN3分期13例。術前遠處轉(zhuǎn)移分期I型（無腹腔種植的單一部位轉(zhuǎn)移，包括腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例、肝轉(zhuǎn)移2例、腎上腺和脾轉(zhuǎn)移各1例）16例，n型（僅有腹腔種植轉(zhuǎn)移）10例，III型（2個及以上部位轉(zhuǎn)移）5例。轉(zhuǎn)化治療方案為氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類21例，紫杉醇類（聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類）7例，化療聯(lián)合免疫類3例。轉(zhuǎn)化治療4個周期以上有23例。二、圍手術期臨床資料及病理特征在轉(zhuǎn)化治療后有21例接受根治性胃切除，6例接受根治性胃切除+腹腔熱灌注化療，4例接受根治性胃切除+聯(lián)合臟器切除±腹腔熱灌注化療。中位淋巴結(jié)清掃數(shù)目27枚，中位手術時間270min，中位術中出血2ml，中位術后住院時間10d。共有4例術后發(fā)生并發(fā)癥，其中吻合漏1例，腹腔出血2例，十二指腸殘端漏1例。術后病理有8例(26%)發(fā)生原發(fā)灶完全緩解(pT0)，有16例(52%)發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)完全緩解(pN0)，有7例(22%)發(fā)生PCR。AJCC腫瘤退縮分級為0、1、2、3級者分別為8、4、6、13例。單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，男性(OR:0.313，95%CI：0.114~0.853)、腫瘤位于胃體或幽門胃竇(OR:0.385，95%CI:0.137~1.079)、術前影像分期N1期(OR：0.375，95%CI:0.147~0.958)及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR：18.0，95%CI:2.403~134.834)是PCR的影響因素。多因素Logistic回歸分析顯示，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR:20.082，95%CI:2.141~188.315，P=0.9)是PCR的獨立影響因素，見表1襄1耳部祚倏喳日痍擊活后蘭完全咽客響因翻!JLcgistk迫質(zhì)折￡>JT-|-G3^KQT}ZE辿L土細J心4423ii毗E.E?AaiTJiffniuBaitiS|0.137-LflW)i.如；！|t.43L-^2SJ4)打*4J731rM^-2M2林!3陣Ml0W21OJJ3IO.3*7-HDJi-；L.Z3O(Q.LEP--|.]M.I序咿部頊.姬l!MAE#政理He3&￡M?[JnLjDUI:C.M-I---T.DMJ.EWfl們24uaa三、隨訪資料分析末次隨訪時間2021年8月，共有6例（19%）失訪。中位隨訪時間10個月，隨訪中有1例（4%）死亡，11例出現(xiàn)疾病進展（44%），見表2$2丑惻轉(zhuǎn)移性目疼懸者術巨隨訪情況刮蝴％匐R才后出陽肝帝中也無候病遂展時版k月）12F瀟、兵耕匣的咨1囹反麟云市巳界榕45犯置砂.秋屹:林漩1反L21410骨M用、卵竺拮培L倒Ag無國^注辰捆45E1&2PJ肝2三劍S注史房2胃上分113牌1關知例外臆2個以上坯蟲;接5三、擔兵柢至垣上券肽限犯1例69三疾南注厚￡削3失訪1割Kaplan-Meier生存曲線顯示：無腹腔種植的單一部位轉(zhuǎn)移（I型）、僅有腹腔種植轉(zhuǎn)移（II型）、2個及2個以上部位轉(zhuǎn)移（III型）患者的中位無疾病生存時間分別為13、11、6個月，并且I型較I型患者的無疾病生存時間長（P=0.035），見圖1。31謂卻峰姓31謂卻峰姓不國￡32用若坨住，tt豎S>將招曜博舊原發(fā)灶術后PCR、區(qū)域淋巴結(jié)術后PCR及PCR并不改善總生存期(P>0.05)；區(qū)域淋巴結(jié)術后PCR及PCR也不