帕利哌酮ER對(duì)陰性、情感癥狀的改善

CRC編號(hào)：MKTPSYMUL20160406001內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人士參考，未經(jīng)允許，嚴(yán)禁翻印和傳播不只是強(qiáng)效控制陽(yáng)性癥狀--帕利哌酮ER對(duì)陰性及情感癥狀的作用小調(diào)研功能的影響因素中最重要的有哪幾項(xiàng)？陽(yáng)性癥狀陰性癥狀情感癥狀認(rèn)知功能其他3陽(yáng)性癥狀及陰性癥狀對(duì)社會(huì)功能的四個(gè)維度都有顯著性影響(p<0.01)情感癥狀也顯著影響社會(huì)功能，特別是“個(gè)人與社會(huì)關(guān)系”及“有益的社會(huì)活動(dòng)”PANSS評(píng)分與社會(huì)功能（PSP）各項(xiàng)目評(píng)分的相關(guān)性*表示相關(guān)性的顯著性在0.05水平**表示相關(guān)性的顯著性在0.01水平陽(yáng)性、陰性及情感癥狀都顯著影響功能改善SofiaBrissos,etal.EurArchPsychiatryClinNeurosci(2011)261:509–517對(duì)他人的干擾攻擊和侵?jǐn)_語(yǔ)言、行為人與社會(huì)關(guān)系自我照料社會(huì)有益的活動(dòng)陽(yáng)性癥狀陰性癥狀情感癥狀P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01相關(guān)性不顯著P<0.05P<0.01P<0.01

1.J.Kaneetal.SchizophreniaResearch(2007)90:147-161

2.MarderS,KramerM,FordL,etal.BiolPsychiatry2007June

3.DavidsonM,EmsleyR,KramerM,etal.SchizophrRes.(2007)93:117-130安慰劑PaliER3mgPaliER6mgPaliER9mgPaliER12mg平均PANSS評(píng)分的改變-20-15-10-500481522293643#***********治療（天）#p≤0.05(所有帕利哌酮ER組vs.PBO)*p≤0.01;**p≤0.001(所有帕利哌酮ER組

vs.PBO)??§??§??§??§??§??§§Leastsquaresmeanchangefrom

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baselineversusplacebo(+/-SE)DAYS04815222936430-5-10-15-20-25-30Davidson3帕利哌酮ER第4天即顯示出相對(duì)于安慰劑的顯著性改善5帕利哌酮ER強(qiáng)效控制癥狀，66.3%患者PANSS減分≥30%6N=294研究完成率79.6%帕利哌酮緩釋片3mg:6mg:9mg:12mg=7%:37%:33%:21%65%的患者合并苯二氮卓類Schmaussetal.CurrentMedicalResearch&Opinion;Vol.28,No.8,2012,1395–1404PERTAIN研究:6周急性惡化患者（基線入組患者PANSS>100分）可變劑量研究PANSS減分幅度情感癥狀，特別是抑郁嚴(yán)重妨礙功能7GórnaK,etc.,Qualityoflifeanddepressioninschizophrenicpatients,AdvancesinMedicalSciences·Vol.52·2007·Suppl.1·抑郁與客觀生活質(zhì)量中度相關(guān)，與主觀生活質(zhì)量高度相關(guān)

無(wú)抑郁

(CDSS<6)n=40抑郁

(CDSS≥6)n=34Mann-Whitney

U-test客觀生活質(zhì)量社會(huì)能力113.6±8.699.3±11.7<0.001社會(huì)投入113.0±10.698.4±10.5<0.001人際交流126.3±18.0105.2±14.0<0.001社會(huì)活動(dòng)115.4±13.297.6±17.0<0.001娛樂(lè)活動(dòng)114.6±14.0100.0±17.8<0.001獨(dú)立表現(xiàn)106.0±12.793.8±17.0<0.001自立能力113.0±11.3102.2±16.5<0.01職業(yè)活動(dòng)109.3±11.397.5±12.4<0.001主觀生活質(zhì)量總體生活質(zhì)量3.8±0.92.6±1.0<0.001健康水平自我評(píng)價(jià)3.8±0.92.4±1.0<0.001軀體功能16.3±1.912.1±2.7<0.001心理功能15.3±10.010.0±2.3<0.001社交關(guān)系14.1±3.111.3±3.0<0.001環(huán)境因素14.6±1.812.1±2.2<0.001>11陰性癥狀是長(zhǎng)遠(yuǎn)功能恢復(fù)的重要阻礙81，RonaldBottlender，SchizophreniaResearch，116(2010)9–15.2，F(xiàn)rith,C.D.,1995，Int.Clin.Psychopharmacol.10(Suppl3),87–98.改善陰性癥狀是功能改善的重要基礎(chǔ)因子a系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤p比值比OR95%CI診斷a--n.s--性別a--n.s--年齡0.030.02n.s1.030.98-1.08偏執(zhí)-幻覺(jué)綜合征0.080.07n.s1.080.94-1.24抑郁綜合征0.910.72n.s1.090.95-1.26淡漠綜合征0.460.13<0.0011.591.23-2.05躁狂綜合征0.160.27n.s1.170.69-1.98自主神經(jīng)功能綜合征-0.260.49n.s0.770.29-2.01敵對(duì)綜合征-0.010.14n.s0.980.75-1.31精神-器質(zhì)綜合征0.020.17n.s1.020.73-1.42強(qiáng)迫綜合征-0.230.35n.s0.790.40-1.58SE=標(biāo)準(zhǔn)誤,p=雙側(cè)

p值,OR=比值比，CI=可信度區(qū)間a

診斷和行為作為標(biāo)記變量被納入邏輯回歸分析模型Logistic回歸顯示：淡漠綜合征（陰性癥狀群）對(duì)長(zhǎng)期嚴(yán)重功能損害的影響最大而診斷、人口學(xué)因素、其它精神病理癥狀的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義長(zhǎng)期：首次住院后15年嚴(yán)重功能損害：DAS-M總體評(píng)分≥3受體藥理學(xué)顯示：帕利哌酮阻斷α2受體，有效改善情感癥狀9Stahl’sessentialpsychopharmacology3rd

edition,2008中文版;482-483α2拮抗劑使NE、5-HT神經(jīng)元脫抑制，阻斷兩者負(fù)反饋調(diào)節(jié)，增強(qiáng)NE、5-HT信號(hào)傳遞NE神經(jīng)元5-HT神經(jīng)元α2受體拮抗劑包含米氮平、米安色林、利培酮、帕利哌酮、喹硫平、氯氮平、阿塞那平。帕利哌酮具有較強(qiáng)的α2受體阻斷作用10氟哌啶醇氯氮平去甲氯氮平利培酮帕利哌酮伊潘立酮阿塞那平α2受體(Ki)1932901381513.91628.5顯著的α2受體拮抗作用可能對(duì)于心境癥狀的改善有很大作用。利培酮也有α2拮抗作用，但和帕利哌酮相比，其α1拮抗作用更強(qiáng)，不僅減弱抗抑郁的療效還能引起直立性低血壓，特別是在劑量滴定過(guò)程中。Stahl’sessentialpsychopharmacology3rdedition,2008中文版;356-3571.GrayJA,RothBL.MolPsychiatry.2007Oct;12(10):904-22.利培酮帕利哌酮阻斷5-HT7受體有助于改善情感癥狀和睡眠結(jié)構(gòu)115-HT7

受體分布于皮質(zhì)、海馬、下丘腦、丘腦和腦干中縫核，調(diào)節(jié)情緒、晝夜節(jié)律、睡眠、學(xué)習(xí)和記憶11.StahlSM.JClinPsychiatry.2010Nov;71(11):1414-5.2.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):6135-HT7

受體阻斷可帶來(lái)抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)1,2

心律睡眠情緒調(diào)節(jié)各神經(jīng)元環(huán)路帕利哌酮具有較強(qiáng)的5-HT7受體阻斷作用帕利哌酮5-HT7受體抑制常數(shù)2.7，即帕利哌酮具有較強(qiáng)的5-HT7受體阻斷作用15-HT7

受體阻斷可帶來(lái)抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)2,3

12氟哌啶醇氯氮平去甲氯氮平利培酮帕利哌酮伊潘立酮阿塞那平5-HT7受體(Ki)62637605.62.71120.721.GrayJA,RothBL.MolPsychiatry.2007Oct;12(10):904-22.2.StahlSM.JClinPsychiatry.2010Nov;71(11):1414-5.3.OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):613帕利哌酮有效改善患者總體及陰性癥狀Jones,etal.IntJClinPharmacologyandTherapeutics,:2010;48(6)383-399.帕利哌酮緩釋片與其他二代抗精神藥物相比，能有效改善患者總體及陰性癥狀研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)納入20個(gè)臨床研究的meta分析，評(píng)估非典型抗精神病藥物利培酮，奧氮平，喹硫平，阿立哌唑，帕利哌酮ER療效和耐受性帕利哌酮緩釋片對(duì)情感癥狀為主的患者療效顯著14“以情感癥狀為主”的定義：抑郁(PANSSG6≥5分)和/或夸大(PANSSP5≥4，且P4/P7/G8/G14中至少一項(xiàng)≥4)G6：抑郁；P5：夸大；P4：興奮；P7：敵對(duì)性；G8：不合作；G14：沖動(dòng)控制障礙CanusoCMetal.JAffectDisord.2010Jan;120(1-3):193-9.PANSS評(píng)分較基線的改變(n=140)P＜0.0013項(xiàng)為期6周、雙盲、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究事后數(shù)據(jù)分析，研究帕利哌酮緩釋片對(duì)情感癥狀為主的患者的療效及安全性對(duì)情感癥狀為主的患者，帕利哌酮ER不論總分、陽(yáng)性、陰性及情感因子都有顯著改善(n=53)PANSS陽(yáng)性癥狀因子：顯著改善(p<0.001)PANSS陰性癥狀因子：顯著改善(p<0.001)PANSS焦慮抑郁因子：顯著改善(p＝0.008)抑郁條目(PANSS-G6):顯著改善(p=0.016)帕利哌酮緩釋片對(duì)陰性癥狀為主的患者有顯著療效15對(duì)3項(xiàng)III期臨床研究進(jìn)行事后分析(post-hocanalysis)，研究帕利哌酮緩釋片對(duì)以陰性癥狀為主的患者的癥狀及社會(huì)功能的改善作用治療終點(diǎn)時(shí)服用帕利哌酮緩釋片患者PANSS量表陰性癥狀因子減分平均達(dá)到5.3分“以陰性癥狀為主”的定義：基線PANSS陰性癥狀因子分≥24&基線PANSS陽(yáng)性癥狀因子分≤27時(shí)間(天)PANSS陰性癥狀因子評(píng)分安慰劑帕利哌酮緩釋片*P<0.001；**P<0.05CanusoCMetal.JAffectDisord.2010Jan;120(1-3):193-9.對(duì)上述3項(xiàng)急性期關(guān)鍵研究的52周延展期匯總數(shù)據(jù)分析顯示：帕利哌酮緩釋片急性期顯著改善PSP評(píng)分，且改善在長(zhǎng)期得到延續(xù)急性期獲得較高的改善預(yù)示長(zhǎng)期更好的改善11急性期使用帕利哌酮緩釋片治療的患者獲得長(zhǎng)期功能改善更佳RobinEmsley,etal.IntClinPsychopharmacol.2008;23:343-356.雙盲期基線201510506周雙盲期PSP量表均分變化(±se)Weeks雙盲期第6周Wk4延展期Wk8延展期Wk12延展期Wk16延展期Wk20延展期Wk24延展期Wk28延展期Wk32延展期Wk36延展期Wk40延展期Wk44延展期Wk48延展期Wk52延展期Olanzapine/paliperidoneER(n=247)Placebo/paliperidoneER(n=204)P