阿司匹林用于肝細(xì)胞癌防治的研究進(jìn)展

2022阿司匹林用于肝細(xì)胞癌防治的研究進(jìn)展（全文）摘要原發(fā)性肝癌起病隱匿且病死率高，以外科手術(shù)為主的綜合治療顯著提高了肝癌病人的整體療效。但靶向及免疫治療藥物價(jià)格昂貴，個(gè)體差異大，臨床仍缺乏有效且費(fèi)用較低的肝癌輔助治療藥物。阿司匹林已被多項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果證實(shí)能夠安全、有效地降低肝癌發(fā)病率；同時(shí)，在肝癌的輔助治療上也有較好的療效。應(yīng)在開展多項(xiàng)前瞻性臨床研究以及阿司匹林治療肝癌的機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步挖掘其在肝癌預(yù)防和治療中的潛力，從而能夠使病人獲得更加有效且經(jīng)濟(jì)的治療策略，使更多的肝癌病人受益。在肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma）的治療中，雖然新型靶向藥物侖伐替尼、卡博替尼在臨床試驗(yàn)中取得了較好的效果，靶向聯(lián)合免疫治療的方案也被更多的應(yīng)用于臨床，但由于其高昂的價(jià)格，相對不高的臨床緩解率，仍不能完全解決5年生存期較短的問題［1-3］。近年來，阿司匹林在癌癥治療尤其是預(yù)防上具有較好的表現(xiàn)。每天服用75mg或更多的阿司匹林能夠降低癌癥的整體發(fā)病率，并能使部分癌癥病人獲得較長的生存期［4-5］。美國疾病控制與預(yù)防中心推薦50~59歲成年人服用低劑量阿司匹林用于預(yù)防結(jié)直腸癌［6］。阿司匹林相關(guān)的腫瘤臨床試驗(yàn)結(jié)果充分展現(xiàn)了其在癌癥治療上的潛力。本文對阿司匹林在肝細(xì)胞癌（以下簡稱肝癌）治療中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，討論其可能的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。阿司匹林在肝癌預(yù)防中的作用在我國，乙型肝炎是肝癌發(fā)生的重要因素，除了抗病毒治療外，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，規(guī)律長期服用阿司匹林可明顯降低病人的肝癌發(fā)病率［7］。一項(xiàng)納入＞20萬例乙型肝炎病人的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林組的病人5年內(nèi)HCC的發(fā)病率明顯低于對照組（5.2%vs.7.9%，P＜0.1），服用阿司匹林是降低乙肝病人HCC發(fā)病率的獨(dú)立因素（HR=0.71，95%CI0.58-0.86，P＜0.1）［8］。Simon等［9］的隊(duì)列研究也得到了一致的結(jié)果:基于＞13萬人長達(dá)26年的隨訪發(fā)現(xiàn)，規(guī)律（每周2片，每片325mg）且長期（至少5年）使用阿司匹林的人群肝癌發(fā)病率更低。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，服用非阿司匹林的其他非甾體抗炎藥并不能起到預(yù)防肝癌發(fā)生的作用。為了更加安全地在乙肝或丙肝病人中使用阿司匹林，一項(xiàng)來自歐洲的隊(duì)列研究結(jié)果不僅再次證實(shí)了服用阿司匹林（＜160mg）可以明顯降低肝炎病人肝癌的發(fā)病率及肝癌相關(guān)病死率；而且還證實(shí)，服用阿司匹林并不會增加病人胃腸道出血的發(fā)生率［10］?？梢?，阿司匹林在肝癌預(yù)防中能夠發(fā)揮積極作用，但目前各項(xiàng)指南尚未將其納入乙肝病人的長期治療中，仍然需要更多的前瞻性研究來證實(shí)其對肝癌的預(yù)防作用，尤其是對于伴有門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張的乙肝病人的出血風(fēng)險(xiǎn)仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。2阿司匹林在肝癌輔助治療中的作用目前，臨床中阿司匹林主要用于脾切除術(shù)后的病人。研究結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)，肝硬化相關(guān)脾切除的病人術(shù)后長期服用阿司匹林，可以降低肝癌的發(fā)生率并獲得較好的總體生存［11］。而目前阿司匹林在肝癌治療方面的臨床研究較少。對于晚期肝癌病人，阿司匹林聯(lián)合索拉非尼治療組較單純使用索拉非尼組有更好的中位生存期(18.3個(gè)月vs.8.個(gè)月，P<0.01［12］。對于不可切除的肝癌，阿司匹林聯(lián)合介入治療病人的總體生存期也優(yōu)于單純介入治療者［13］;并且，首次介入治療同時(shí)服用阿司匹林的病人，介入術(shù)后肝功能的恢復(fù)較對照組快［14］。筆者單位的一項(xiàng)尚未發(fā)表的臨床隨機(jī)對照研究初步結(jié)果提示，伴門靜脈癌栓的肝癌病人術(shù)后長期服用低劑量阿司匹林可明顯降低腫瘤及癌栓的復(fù)發(fā)率。鑒于阿司匹林在肝癌預(yù)防中的優(yōu)秀表現(xiàn)，其在肝癌的治療中也將發(fā)揮重要的積極作用。因此，需要設(shè)計(jì)更多的前瞻性研究來證實(shí)阿司匹林治療肝癌的有效性。3阿司匹林在肝癌預(yù)防及治療中的機(jī)制研究阿司匹林可通過乙?；磻?yīng)參與炎癥、止血、血栓形成和細(xì)胞增殖來調(diào)節(jié)幾種代謝途徑，其中最具特征的靶點(diǎn)是前列腺素G/H合酶(prostaglandinG/Hsynthase，PGSH)，阿司匹林可作用于PGSH1和PGSH2并使環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)失活，抑制花生四烯酸(arachidonicacid,AA)代謝途徑，使前列腺素產(chǎn)物減少，達(dá)到抗血小板的作用［15］。而結(jié)直腸腫瘤組織中常高表達(dá)COX2，阿司匹林的這種COX抑制作用可以改變血小板與癌細(xì)胞之間的腫瘤微環(huán)境［16］。從而在結(jié)直腸癌預(yù)防及治療中發(fā)揮積極作用［17］。誘導(dǎo)COX2過表達(dá)可誘發(fā)肝癌，因而阿司匹林針對性抑制COX2能夠抑制肝癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡［18-19］。此外，阿司匹林還可通過抑制?；o酶a合成酶長鏈家族成員1(acyl-CoAsynthetaselongchainfamilymember1，ACSL1)通路抑制肝癌病人異常的脂質(zhì)代謝過程進(jìn)而抑制肝癌進(jìn)展［20］;通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucosetransporter1,GLUT1)介導(dǎo)的糖代謝過程抑制肝癌細(xì)胞的增殖能力［21］;通過STAT1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscription,1STAT1)通路增強(qiáng)干擾素(interferonalpha1IFN-a)誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡及增殖抑制［22］。同時(shí)，二甲雙胍聯(lián)合阿司匹林可通過增強(qiáng)肝癌細(xì)胞膜蛋白價(jià)catenin的表達(dá)來抑制其轉(zhuǎn)移能力［23］;通過抑制6-磷酸果糖-2-激酶(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-biphosphatase3,PFKFB3)的表達(dá)還可改善索拉非尼耐藥［24］。血小板糖蛋白Ib血小板亞基a(glycoproteinIbplateletsubunitalphaGPIba受體也可能是非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholicsteatohepatitisNASH)及肝癌治療的潛在靶點(diǎn)［25］。因此，阿司匹林不僅單藥在肝癌治療中存在多種機(jī)制，更可通過改善索拉非尼耐藥情況發(fā)揮抑制肝癌的作用。隨著近年來外科技術(shù)的進(jìn)步及多種藥物的上市，肝癌的治療較以往取得了較大的進(jìn)展。但新靶向及免疫藥物價(jià)格昂貴、客觀反應(yīng)率低等問題，使其無法在臨床上使更多的病人受益。而阿司匹林價(jià)格低，已被多項(xiàng)