氨基酮戊酸光動(dòng)力療法在女性下生殖道疾病的臨床應(yīng)用專家共識(shí)

2022氨基酮戊酸光動(dòng)力療法在女性下生殖道疾病的臨床應(yīng)用專家共識(shí)隨著女性下生殖道疾病發(fā)病年齡的年輕化，人們對(duì)在疾病治療中保留正常的器官結(jié)構(gòu)、保護(hù)生育能力等需求日益增加，亟需一種有效、微創(chuàng)、不良反應(yīng)小的治療方法。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(5-aminolevulinicacid-basedphotodynamictherapy，ALA-PDT)是一種藥械結(jié)合的治療方法，通過(guò)光化學(xué)反應(yīng)選擇性破壞病變組織，而對(duì)正常組織損傷輕微。其具有創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)少、選擇性好、可重復(fù)、迅速恢復(fù)等特點(diǎn)。近年來(lái)，ALA-PDT在女性下生殖道鱗狀上皮內(nèi)病變(squamousintraepitheliallesion,)SILfe銳濕疣及外陰硬化性苔蘚(vulvarlichensclerosus,VLS)等疾病的臨床應(yīng)用逐漸增多，并取得明確的效果。為規(guī)范、指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理應(yīng)用光動(dòng)力療法，專家組在總結(jié)國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，就ALA-PDT治療女性下生殖道疾病的作用機(jī)制、適應(yīng)證、禁忌證、臨床推薦方案等方面進(jìn)行了討論，并形成以下共識(shí)，以供臨床醫(yī)生參考。01、光動(dòng)力療法原理光動(dòng)力療法基于三要素：光敏劑、光和氧。ALA-PDT所使用的光動(dòng)力藥物氨基酮戊酸(5-aminolevulinicacid,ALA)是一種親水性小分子化合物，在血紅素合成途徑中作為前體物質(zhì)，本身無(wú)光敏活性。當(dāng)給予外源性ALA后，其被增生活躍的細(xì)胞選擇性吸收，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)生成內(nèi)源性光敏性物質(zhì)原卟啉IX。由于增生活躍的細(xì)胞中膽色素原脫氨酶活性升高，原卟啉IX生成增多，亞鐵螯合酶活性降低，原卟啉IX轉(zhuǎn)化為血紅素減少，導(dǎo)致其在病變細(xì)胞內(nèi)大量蓄積。在特定波長(zhǎng)的光照下原卟啉X被激活，吸收光能并把能量傳遞給周圍的氧分子，生成單態(tài)氧、氧自由基等活性氧物質(zhì)，通過(guò)氧化損傷作用破壞靶組織細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能，引起靶細(xì)胞的凋亡和壞死，達(dá)到治療目的。紅光（波長(zhǎng)630~635nm）可有效激發(fā)原卟啉以，是目前ALA-PDT最常用的光源之一。02、臨床應(yīng)用及推薦治療方案ALA-PDT可用于治療宮頸、陰道和外陰鱗狀上皮內(nèi)病變、外陰硬化性苔蘚、尖銳濕疣等女性下生殖道疾病?；颊叩倪x擇應(yīng)符合相關(guān)疾病的治療規(guī)氾。宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變：目前的研究顯示，ALA-PDT治療子宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)瘤變（LSIL）/宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）1，3~6個(gè)月的組織學(xué)緩解率為75%~85.7%，病變殘留率約15%，6~12個(gè)月的復(fù)發(fā)率0%~8.9%。與CO2激光相比，ALA-PDT可能在降低復(fù)發(fā)方面更有優(yōu)勢(shì)。ALA-PDT治療宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）/CIN2，治療后3~12個(gè)月的組織學(xué)緩解率達(dá)90%以上，其中完全緩解率為77.8%~91%，12~37個(gè)月的復(fù)發(fā)率3.7%~13.9%。此外，個(gè)案報(bào)道提示ALA-PDT對(duì)宮頸環(huán)形電切術(shù)/冷刀錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性或復(fù)發(fā)患者可能有一定的治療效果。ALA-PDT具有對(duì)宮頸結(jié)構(gòu)、功能、妊娠及分娩影響小的特點(diǎn)，是有生育要求或保留宮頸結(jié)構(gòu)和功能愿望女性可選擇的方法之一。適應(yīng)證：組織學(xué)LSIL/CIN1；組織學(xué)HSIL/CIN2，且至少滿足陰道鏡檢查宮頸鱗柱交界完全可見(jiàn)和病變上緣可見(jiàn)。禁忌證：細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)檢查有不典型腺細(xì)胞（AGC）、原位腺癌（AIS），或懷疑有惡性病變者；不能排除惡性病變可能者。推薦方案：LSIL/CIN1：推薦ALA-PDT治療1~2個(gè)療程（ALA-PDT治療3次為1療程）；HSIL/CIN2:推薦ALA-PDT治療2~3個(gè)療程，或在手術(shù)、物理治療后聯(lián)合ALA-PDT治療1~2個(gè)療程。陰道鱗狀上皮內(nèi)病變：研究顯示，采用ALA-PDT治療陰道SIL/陰道上皮內(nèi)瘤變（vaginalintraepithelialneoplasiaVaIN）的病灶完全緩解率約90%，且患者治療后陰道未見(jiàn)瘢痕及攣縮。因陰道SIL經(jīng)常呈多灶性分布，且多合并宮頸或外陰SIL。ALA-PDT可同時(shí)治療多個(gè)病灶，創(chuàng)傷小、可重復(fù)性高，易于操作，是安全有效的治療新方法。適應(yīng)證：組織學(xué)VaIN1~3，經(jīng)病理學(xué)檢查排除浸潤(rùn)癌。推薦方案：同ALA-PDT治療宮頸SIL推薦方案。外陰鱗狀上皮內(nèi)病變：外陰SIL/夕卜陰上皮內(nèi)瘤變(vulvarintraepithelialneoplasiVIN)病變表現(xiàn)多樣，累及部位不同，治療方法的選擇依賴于病變程度、范圍、大小、單灶或多灶性、部位類型、年齡、性生活要求、患者意愿、隨訪條件和治療技術(shù)等。研究表明，ALA-PDT治療外陰SIL的組織學(xué)完全緩解率為52%~73%，療效與激光、局部切除等傳統(tǒng)治療方式相似，但ALA-PDT可選擇性作用于病變組織，達(dá)到多病灶靶向治療的目的，同時(shí)保留外陰解剖結(jié)構(gòu)并具良好的美容效果。適應(yīng)證：組織學(xué)VIN1~3，經(jīng)多點(diǎn)活檢病理學(xué)檢查排除浸潤(rùn)癌和分化型外陰上皮內(nèi)瘤變(differentiatedVIN,dVI)。推薦方案：LSIL(VIN1)，推薦ALA-PDT治療1~2個(gè)療程；HSIL(VIN2、3)，推薦ALA-PDT治療2~3個(gè)療程，或在手術(shù)、物理治療后聯(lián)合ALA-PDT治療1~2個(gè)療程；伴色素沉著或角化過(guò)度病變，可先行手術(shù)或物理治療清除表面病灶，提高ALA的滲透性，再予ALA-PDT治療1~2個(gè)療程。外陰硬化性苔蘚：近年來(lái)研究表明ALA-PDT在VLS治療中具有一定的療效。一項(xiàng)系統(tǒng)分析顯示，ALA-PDT治療VLS的臨床癥狀改善率為52%~87.5%，且對(duì)上皮下瘀斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、糜爛和皸裂等，以及瘙癢、疼痛、性交困難等改善顯著。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與丙酸氯倍他索相比，ALA-PDT治療的臨床完全緩解率更高，且在持續(xù)控制疾病、降低復(fù)發(fā)方面更有優(yōu)勢(shì)。適應(yīng)證：組織學(xué)VLS，經(jīng)檢查排除浸潤(rùn)癌和dVIN，糖皮質(zhì)激素等藥物治療無(wú)效或不良反應(yīng)無(wú)法耐受或復(fù)發(fā)者。推薦方案：病變皮膚黏膜萎縮變薄、色素減退、無(wú)明顯硬結(jié)或粗糙者，推薦直接ALA-PDT治療1~3個(gè)療程；病變伴角化過(guò)度，建議先采用激光、微波等方式去除過(guò)度增生的表層皮損，提高ala的滲透性，再予ALA-PDT治療1~2個(gè)療程。尖銳濕疣（condylomaacuminatum,CA）：是目前我國(guó)批準(zhǔn)的ALA-PDT治療適應(yīng)證，其推薦等級(jí)A級(jí)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)I級(jí)，可作為腔道內(nèi)（如宮頸、陰道、尿道）尖銳濕疣的一線治療方法。ALA-PDT治療的優(yōu)勢(shì)在于敷藥及照光面積大，可達(dá)到“面清除”效果，同時(shí)，可清除亞臨床病灶和人乳頭瘤病毒（HPV）潛伏感染的細(xì)胞。ALA-PDT治療尖銳濕疣的疣體清除率為90.2%~97.8%，復(fù)發(fā)率僅4.9%~6.8%。其治療創(chuàng)傷小，治療后無(wú)瘢痕形成，可治療傳統(tǒng)方法不易達(dá)到的腔道深部病灶，避免腔道穿孔和狹窄等不良事件。推薦方案：宮頸、陰道尖銳濕疣：推薦ALA-PDT治療1~2個(gè)療程；外陰尖銳濕疣：地毯狀分布或多發(fā)小疣體可直接予ALA-PDT治療；直徑＞0.5cm或角化增厚型的疣體，推薦先給予預(yù)處理，再予ALA-PDT治療1~2個(gè)療程；復(fù)發(fā)和頑固性病例，治療一般2~3個(gè)療程；建議在治療后的最初3個(gè)月，至少每2周隨診1次。3個(gè)月后，可根據(jù)患者的具體情況，適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪間隔，直至末次治療后6~9個(gè)月。03、禁忌證以下情況禁用ALA-PDT:對(duì)紅光等激發(fā)光源過(guò)敏；卟啉癥患者或已知對(duì)卟啉過(guò)敏；已知對(duì)局部ALA、凝膠或溶液中任何一種成分過(guò)敏；浸潤(rùn)癌；妊娠期、哺乳期女性。高敏體質(zhì)者慎用。04、治療方法和注意事項(xiàng)治療流程仔細(xì)詢問(wèn)病史，核對(duì)診斷，排除禁忌證。簽署知情同意書。定位病灶，確定治療范圍。藥物配置：ALA給藥時(shí)需考慮藥物濃度（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）和用量。女性下生殖道疾病常用ALA藥物濃度為20%。用量應(yīng)根據(jù)實(shí)際敷藥面積確定。配置后的ALA藥液穩(wěn)定性差，建議現(xiàn)配現(xiàn)用。敷藥：將無(wú)菌脫脂棉球或無(wú)菌紗布浸透藥液外敷，以覆蓋病灶表面及其周邊0.51.0cm范圍為宜，封包（3.5±0.5）h。照光:采用紅光（波長(zhǎng)630~635nm）照射，推薦能量密度60~150J/cm，功率密度40~120mW/cm。根據(jù)疾病種類、嚴(yán)重程度和治療情況確定療程數(shù)。推薦治療間隔為7~14d。如遇月經(jīng)，待月經(jīng)徹底結(jié)束后1~2d再行治療。隨訪：治療結(jié)束后，建議參照相關(guān)疾病的指南共識(shí)進(jìn)行后續(xù)的隨訪和療效評(píng)估。注意事項(xiàng)ALA-PDT治療前應(yīng)充分溝通，詳細(xì)告知治療流程、費(fèi)用和可能的不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。治療后建議患者保持治療部位清潔干燥。治療及隨訪期間，如有特殊不適，及時(shí)就診。治療期間禁止性生活。若按療程治療后，病灶面積消退＜50%,或病變等級(jí)無(wú)下降，建議聯(lián)合或換用其他治療方法。05、不良反應(yīng)及處理常見(jiàn)局部不良反應(yīng)ALA-PDT治療中及治療后，局部可能發(fā)生不同程度的治療反應(yīng)，常見(jiàn)為紅斑、水腫、瘙癢、燒灼感、疼痛等。一般無(wú)需特殊處理，1~3d可自行緩解。外陰治療局部紅斑、水腫、瘙癢、燒灼感較為明顯時(shí)，可予局部冰袋冷敷降溫；瘙癢嚴(yán)重時(shí)可服抗組胺藥物等對(duì)癥治療。疼痛：是外陰ALA-PDT治療時(shí)的主要不良反應(yīng)，通常在治療開(kāi)始后幾分鐘內(nèi)達(dá)到頂峰，照光結(jié)束后消失或減輕。常用的緩解措施包括局部冷風(fēng)、冷噴、兩步照光法等。若上述處理措施仍無(wú)法緩解，可考慮下次照光前45min服曲馬多等止痛藥、外用局部麻醉藥物等。建議在照光開(kāi)始前5min密切觀察外陰情況，如患者劇烈疼痛、或外陰水腫明顯，應(yīng)及時(shí)采取干預(yù)措施，必要時(shí)終止治療。陰道分泌物增多：治療后1~3d，可能出現(xiàn)分泌物增多現(xiàn)象，一般無(wú)需特殊處理。如遇癥狀加重或伴有嚴(yán)重瘙癢等癥狀，及時(shí)就診。少見(jiàn)不良反應(yīng):ALA-PDT治療后局部偶有水皰、糜爛、潰瘍、色素改變等不良反應(yīng)。對(duì)于水皰、糜爛、潰瘍應(yīng)加強(qiáng)創(chuàng)面保護(hù)，保持局部干燥、