晚期腸癌化療優(yōu)化選擇

晚期腸癌化療優(yōu)化選擇結(jié)直腸癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一在男性腫瘤發(fā)病率中居第3位，女性中居第2位每年新發(fā)病例超過(guò)120萬(wàn)，死亡病例60.87萬(wàn)發(fā)病率最高：澳大利亞、新西蘭、歐洲和北美；最低：非洲和中南亞男性發(fā)病比例遠(yuǎn)高于女性GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2011.http://andhttp://????結(jié)直腸癌治療藥物的發(fā)展歷程20002005200820092010

卡培他濱

奧沙利鉑西妥昔單抗伊立替康5-FU帕尼單抗靶向治療貝伐單抗KRAS氟尿嘧啶類(lèi)、伊立替康、奧沙利鉑是結(jié)直腸癌化療方案中三大支柱性基礎(chǔ)藥物mCRC患者總體生存率不斷提高

deGramontetal.JClin

Oncol.2000;18:2938;Douillardetal.Lancet.2000;355:1041;Goldbergetal.JClin

Oncol.2004;22:23;Saltzetal.NEnglJMed.2000;343:905;Sanoffetal.ASCO,2007.Abstract4067;Tournigandetal.JClin

Oncol.2004;22:229.轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療:Ⅲ期臨床試驗(yàn)—總體生存率SaltzDouillarddeGramontN9741aTournigandOS(mo)bbNO16966MACROSFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥不同的患者群體，不同的治療策略

臨床表現(xiàn)參數(shù)治療模式目標(biāo)僅有肝(±肺)轉(zhuǎn)移有可能切除±有限的/局限的其他部位轉(zhuǎn)移可接受大手術(shù)(年齡,心/肺功能)縮小轉(zhuǎn)移灶可獲得的大多數(shù)有效方法最大程度縮小腫瘤(治愈?)多發(fā)轉(zhuǎn)移快速進(jìn)展腫瘤相關(guān)癥狀/快速惡化的風(fēng)險(xiǎn)伴發(fā)病允許強(qiáng)烈治療或沒(méi)有嚴(yán)重伴發(fā)病的第3類(lèi)群體緩解率?不增加毒性!預(yù)防疾病進(jìn)展臨床使用的多數(shù)有效方法腫瘤縮小,至少是可控制的(很少治愈)多發(fā)轉(zhuǎn)移(而且）不可切除無(wú)明顯癥狀或無(wú)快速惡化風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重伴發(fā)病(不能耐受手術(shù)和/或強(qiáng)烈化療)PFS

沒(méi)有毒性序貫治療長(zhǎng)期穩(wěn)定,慢性疾病(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107)AdaptedinVanCutsemetal.AnnalsOncol2010提高切除率,創(chuàng)造治愈可能性快速縮小腫瘤,控制癥狀延緩進(jìn)展,(以單藥為主)晚期腸癌治療藥物選擇的問(wèn)題臨床醫(yī)生的抉擇卡培他濱vs.5-FU奧沙利鉑vs.伊立替康聯(lián)合方案vs.序貫治療靶向藥物的化療配伍維持治療vs.化療間歇進(jìn)展后的選擇XELOX卡培他濱1

000mg/m2bidd1~14

奧沙利鉑130mg/m2d1q3w

BennounaJetal.ProcASCOGI2007（Absts272,273）一線(xiàn)mCRC

n=306n=156

n=150隨機(jī)分組XELOXvsFOLFOX6：法國(guó)III期研究研究終點(diǎn)：在RR及PFS中為非低效性FOLFOX6

5-FU400mg/m2推注d1+

2

400~3

000mg/m2

cid1,2

LV400mg/m2d1奧沙利鉑100mg/m2d1q2wSFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥XELOXvsFOLFOX6：PFS無(wú)差異

BennounaJetal.ProcASCOGI2007（Abst272）PFS估計(jì)值HR=0.95（95%CI：0.77~1.18）意向治療人群9.71.00.80.60.40.20.0月9.1XELOXRR42% （n=156） FOLFOX6RR46%

（n=150） 4032168240SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥初始為兩組開(kāi)放性研究

(n=1000)貝伐單抗的III期試驗(yàn)結(jié)果提示治療有效后，試驗(yàn)方案被修訂為2x2安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)(n=1400)招募患者

2003年6月–2004年5月XELOX

n=317FOLFOX4n=317招募患者

2004年2月–2005年2月CassidyJ,ClarkeS,D?′az-RubioE,etal.RandomizedPhaseⅢStudyofCapecitabinePlusOxaliplatinComparedWithFluorouracil/FolinicAcidPlusOxaliplatinAsFirst-LineTherapyforMetastaticColorectalCancer[J].JournalofClinicalOncology,2008,12(26):2006-12.主要研究終點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn)：OS，ORRNO16966研究：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療

XELOX±貝伐單抗vs.FOLFOX±貝伐單抗XELOX+安慰劑n=350XELOX+貝伐單抗n=350FOLFOX4+安慰劑

n=351FOLFOX4+貝伐單抗n=349SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥XELOX方案總體療效與FOLFOX相當(dāng)CassidyJ,ClarkeS,D?′az-RubioE,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxaliplatincomparedwithfluorouracil/folinicacidplusoxaliplatinasfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer[J].JClin

Oncol.2008:26(12):2006-2012.SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥XELOX方案不良反應(yīng)較少，患者依從性更好CassidyJ,ClarkeS,D?′az-RubioE,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxaliplatincomparedwithfluorouracil/folinicacidplusoxaliplatinasfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer[J].JClin

Oncol.2008:26(12):2006-2012.Conroyetal,Quality-of-lifefindingsfromarandomisedphase-IIIstudyofXELOXvsFOLFOX-6inmetastaticcolorectalcancer;BritishJournalofCancer(2010)102(1):59-67.SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥XELOXvsFOLFOX

總生存期（OS）相同XELOXvsFOLFOX

無(wú)進(jìn)展期（PFS）相同二線(xiàn)治療NO16967:XELOXvsFOLFOX二線(xiàn)治療mCRC療效相似Rothenbergetal.ECCO2007意向治療人群(ITT人群)SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥XELOX顯著降低血液學(xué)毒性和靜脈血栓栓塞(VTEs

)的發(fā)生3、4級(jí)不良反應(yīng)(%)NO169661NO169672XELOX*

(n=655)FOLFOX?

(n=649)XELOX(n=311)FOLFOX(n=308)中性粒細(xì)胞減少癥643535中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱<15<13靜脈血栓栓塞（VTEs）2525腹瀉(3級(jí))1911195腹瀉(4級(jí))1<1<1<1惡心/嘔吐10976口腔炎12<11手足綜合癥HFS(3級(jí))614<1感覺(jué)神經(jīng)異常1211139Cassidyetal.ASCOGI2008

Rothenbergetal.ASCO2007SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥XELOXvs.FOLFOX結(jié)論XELOX和FOLFOX方案無(wú)論一線(xiàn)或二線(xiàn)治療對(duì)進(jìn)展期結(jié)直腸癌均有肯定療效。XELOX方案療效與FOLFOX方案相當(dāng)。XELOX比FOLFOX方案的耐受性良好,不良反應(yīng)的發(fā)生率低于FOLFOX方案。XELOX方案患者依從性好，為患者提供更好的生存質(zhì)量。

SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥n=111n=109GERCORC97-3:含5-FU聯(lián)合化療的比較Primaryendpoint:TTPonsecond-linetherapySecondaryendpoints:ORR,OS,PFS,andsafetyPreviouslyuntreatedmCRCWHOPS0-2FOLFOX6FOLFIRIRANDOM

I

Z

A

T

I

ONFOLFIRIFOLFOX6PDPDTournigandetal.JClin

Oncol.2004;22:229.EndPointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26TTP8.58.0.26OS21.520.6.99TournigandC,etal.JClin

Oncol2004;22:229-237GERCORC97-3：療效數(shù)據(jù)OS療效FOLFOX

FOLFIRI毒性FOLFOX:神經(jīng)毒性、嗜中性粒細(xì)胞減少FOLFIRI:消化道毒性、脫發(fā)聯(lián)合奧沙利鉑和伊利替康有何區(qū)別?StudyYearPatientnumbersMedianPFS/TTPMedianOSWeightedPFSaverageWeightedOSaverageFOLFIRIDouillard20001996.7mo17.4mo7.6mo18.9moTournigand20041138.5mo20.9moColucci20051647.0mo14.0moKohne20052148.5mo20.1moFuchs(BICC)20071447.6mo23.1moFOLFOX/XELOXdeGramont20002109.0mo16.2mo8.2mo18.2moGoldberg20042678.7mo19.5moTournigand20041118.0mo21.5moColucci20051727.0mo15.0moCassidyFOLFOX20063177.7mo17.7moCassidyXELOX20063177.3mo18.8moDucreuxFOLFOX20071509.7mo18.4moDucreuxXELOX20071509.3mo19.9mo聯(lián)合還是序貫治療：CAIRO方案ArmAArmBRandomizecapecitabineN=397capecitabine+oxaliplatinN=143(36%)irinotecanN=251(62%)capecitabine+oxaliplatinN=213(53%)capecitabine+irinotecanN=3981stline2ndline3rdlineSFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥CAIRO研究結(jié)果EndPointSinglesN=397ComboN=398P-valueResponserate(%)20%41%naPFS(mos)5.87.80.0002OS(mos)16.317.40.3317.4months(15.2-19.2)16.3months(14.3-18.2)中位生存期CourtesyofPuntetal,ASCO2007SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥一、二線(xiàn)化療：我們知道了什么氟尿嘧啶類(lèi)藥物是結(jié)直腸癌患者初始治療的基石奧沙利鉑與伊立替康在結(jié)直腸癌一線(xiàn)化療中療效相當(dāng)，可互為一、二線(xiàn)治療對(duì)于晚期患者，在能夠耐受的情況下，首先考慮選擇聯(lián)合化療方案。SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥G.O.N.O.TrialA.Falcone,etal.ASCO,2007三藥聯(lián)合使用顯著提高療效但副作用明顯增加FOLFIRI(122pts)FOLFOXRI(122pts)CR6%7%PCR28%53%34%60%P<0.0001R0切除率12%36%P=0.017三藥聯(lián)合治療的適用人群使用三藥聯(lián)合方案的適合人群KPS評(píng)分好潛在可切除的轉(zhuǎn)化治療經(jīng)濟(jì)狀況不允許使用靶向藥物使用三藥聯(lián)合方案的注意事項(xiàng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及時(shí)評(píng)價(jià)療效一線(xiàn)治療的生存獲益（III期研究）生存獲益在臨床實(shí)踐中得以驗(yàn)證1.Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008;3.Guan,etal.WCGC2010;4.CharlesS,etal.JCO.2007

1.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;2.Kozloff,etal.Oncologist2009;3.Arnold,etal.ASCOGI2010;4.Prausova,etal.WCGC2009;5.Cohn,etal.ASCO2010貝伐珠單抗在一線(xiàn)治療中的應(yīng)用KRAS野生型者一線(xiàn)治療療效確切如何與化療方案配伍還需探索西妥昔單抗在一線(xiàn)治療中的應(yīng)用VanCutsemE,etal.ASCO2010;BokemeyerC,etal.ASCOGI2010;MaughanT,etal.ECCO-ESMO20091.VanCutsem,etal.ASCOGI2010;2.Maughan,etal.LancetOncol.20113.Tveit,etal.ESMO2010;4.Douillard,etal.ASCO2011晚期結(jié)直腸癌治療選擇小結(jié)XELOX、FOLFOX與FOLFIRI均為推薦一線(xiàn)治療方案XELOX方案和FOLFOX方案療效相似，不良反應(yīng)低，使mCRC患者擁有更優(yōu)生活質(zhì)量奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案與伊立替康為基礎(chǔ)方案可以互為一、二線(xiàn)根據(jù)患者狀況、治療意愿等決定三藥聯(lián)合使用顯著提高療效但不良反應(yīng)較大，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。主要考慮需要轉(zhuǎn)化治療爭(zhēng)取手術(shù)切除的患者SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥晚期結(jié)直腸癌治療選擇小結(jié)靶向藥物和化療聯(lián)合使用可進(jìn)一步提高療效，且不良反應(yīng)沒(méi)有明顯增加目前一線(xiàn)治療不推薦西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案KRAS狀態(tài)為西妥昔單抗療效預(yù)測(cè)指標(biāo)但貝伐珠單抗尚無(wú)明確預(yù)測(cè)指標(biāo)SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥持續(xù)使用原化療方案？停止治療，等待疾病進(jìn)展？進(jìn)行單藥維持治療？晚期腸癌一、二線(xiàn)治療患者獲益后，怎么辦？OPTIMOX-1Tournigand

C,etal.JClin

Oncol.2006Jan20;24(3):394-400Chibaudel

B,etal.JClinOncol.2009Dec1;27(34):5727-33FOLFOX4直至治療失敗FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2維持治療

NDDC(m)OS(m)PFS(m)3119.019.39.030910.621.28.7療效相同不良反應(yīng)減少P=0.89維持治療與持續(xù)治療療效相當(dāng)維持治療至疾病進(jìn)展優(yōu)于無(wú)治療Tournigand

C,etal.JClin

Oncol.2006Jan20;24(3):394-400Chibaudel

B,etal.JClinOncol.2009Dec1;27(34):5727-33無(wú)治療

NDDC(m)OS(m)PFS(m)9813.123.88.61049.219.56.6OPTIMOX-2mFOLFOX7mFOLFOX7mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2維持治療DDCPFSOS維持治療顯著延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間、PFS和OSPDPDP=0.0017若FOLFOX或CapeOX治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性（>3度），則應(yīng)在治療3個(gè)月或更早些時(shí)候積極考慮停用奧沙利鉑并以其他藥物（氟尿嘧啶類(lèi)±貝伐單抗）維持，直至腫瘤進(jìn)展若之前停藥是因神經(jīng)毒性而非疾病進(jìn)展，那腫瘤進(jìn)展后可以重新啟用奧沙利鉑NCCN指南明確指出維持治療的價(jià)值SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥維持治療的目標(biāo)延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)總生存期提高生活質(zhì)量患者獲益WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2010,5(67):1111-7.治療方案D1靜脈奧沙利鉑130mg/m2?？ㄅ嗨麨I1000mg/m2，一天2次。每21天為一個(gè)周期。接受4個(gè)周期治療患者獲得至少SD的療效，繼續(xù)使用卡培他濱1250mg/m2一天兩次，直至腫瘤進(jìn)展。主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)有效率順應(yīng)性總生存時(shí)間XelQuali研究:XELOX序貫卡培他濱單藥治療SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥維持治療讓晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)一步獲益WaddellT,Gollins

S,SoeW,etal.PhaseIIstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy.CancerChemother

Pharmcol.2011;67(5):1111-7.SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥卡培他濱單藥序貫治療階段，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降藥物對(duì)患者的神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性進(jìn)一步降低WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)follow