糖皮質(zhì)激素的作用副作用及在肝移植新課件

糖皮質(zhì)激素的作用、副作用及在肝移植患者中的應(yīng)用發(fā)展歷史

：1855年人們就確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能1927年Rogoff(羅格夫)和stewart(斯圖爾特)用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進行靜脈注射試驗，證明了腎上腺皮質(zhì)激素的存在1935年第一個糖皮質(zhì)激素藥物（可的松）上市1946年 美國默克研究實驗室L.H.Sarett首次人工合成了可的松(Cortisone)1948年糖皮質(zhì)激素首次被用于一例類風濕關(guān)節(jié)炎的病人，并取得極好的臨床療效1956年 合成的糖皮質(zhì)激素達7000種之多糖皮質(zhì)激素的分類：按作用持續(xù)時間分類·

短效藥物——作用時間為8-12小時氫化可的松、可的松·中效藥物——作用時間為12-36小時潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍·長效藥物——作用時間為36-54小時地塞米松、倍他米松按給藥途徑分類·

口服、注射、吸入、局部外用特點短、中效激素用于抗炎治療，HPA軸(下丘腦-垂體-腎上腺軸)抑制作用相對較弱，長期服用療效穩(wěn)定，可以長期使用。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合2024/3/566（一）糖皮質(zhì)激素生理作用1、對糖代謝作用2、對蛋白代謝作用3、對脂肪代謝作用4、對水和電解質(zhì)代謝的作用2024/3/5771、對糖代謝的作用糖皮質(zhì)激素是機體主要的升糖激素之一

刺激肝臟葡萄糖異生抑制外周組織對葡萄糖的利用增加肝糖原合成來保證糖原異生的資源增加肝糖原、肌糖原含量減慢葡萄糖分解成CO2的氧化過程減少機體組織對葡萄糖的利用2024/3/5882、對蛋白代謝的作用促進蛋白質(zhì)的分解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致負氮平衡。長期過量的糖皮質(zhì)激素會引起嚴重的肌肉萎縮、影響兒童的生長發(fā)育。2024/3/5993、對脂肪代謝的作用2024/3/510104、對水和電解質(zhì)代謝的作用生理情況下皮質(zhì)醇通過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泄，有保鈉排鉀,起較弱的鹽皮質(zhì)類固醇的作用。皮質(zhì)醇過多時，大量皮質(zhì)醇可使11β-羥類固醇脫氧酶的代謝能力達到飽和，而與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留，鉀離子丟失。糖皮質(zhì)激素超生理劑量時組織蛋白質(zhì)分解，使鉀離子從細胞內(nèi)向細胞外釋放，使鉀離子丟失。2024/3/51111（二）、糖皮質(zhì)激素的藥理作用

抗炎—下調(diào)促炎因子，上調(diào)抑制促炎因子；

抗毒—增強機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素,對外毒素無作用。抗休克—穩(wěn)定溶酶體膜；減少心肌抑制因子的形成；加強心肌收縮力；降低血管對縮血管活性的敏感性,改善循環(huán)。免疫抑制—作用于免疫過程中多個環(huán)節(jié)；小劑量抑制細胞免疫；大劑量干擾體液免疫。

2024/3/51212三、糖皮質(zhì)激素的副作用不可避免會出現(xiàn)毒副作用，受累器官廣泛：腎上腺萎縮下丘腦-垂體-腎上腺軸正常反饋受抑制糖代謝紊亂-糖尿病脂代謝紊亂-醫(yī)源性庫欣綜合癥，血脂絮亂骨代謝紊亂-骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死，生長停滯肌肉系統(tǒng)-肌無力，肌萎縮免疫系統(tǒng)-廣泛抑制，激活潛在病毒（帶狀皰疹)2024/3/513138.心血管系統(tǒng)-高血壓，血栓形成9.消化系統(tǒng)-潰瘍病，消化道出血，胰腺炎10.中樞神經(jīng)系統(tǒng)-行為，認知，情緒改變11.泌尿系統(tǒng)-排鉀，保鈉12.皮膚-痤瘡，毛細血管擴張，多毛，延緩傷口愈合13.眼-青光眼，白內(nèi)障14.妊娠-最初3個月有腭裂可能GCs副作用2024/3/51515糖皮質(zhì)激素的副作用與劑量的關(guān)系

英國的兩個臨床資料：

2006年，觀察33例多發(fā)性硬化的患者。兩年中服用了10g以上的甲強龍。5例（15.5%）發(fā)生了骨壞死，對照組未服用GC27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。

400例RA（類風濕關(guān)節(jié)炎）無高血壓患者，其中281例服用GC小于3個月者，189例（67.3%）發(fā)生高血壓;58例潑尼松龍<7.5mg/日，持續(xù)6個月以上者，41例（70.7%）發(fā)生高血壓;而59例潑尼松龍大于等于7.5mg/日，50例（84.7%）發(fā)生高血壓。

2024/3/51616避免糖皮質(zhì)激素副作用的原則1、嚴格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥2、慎重衡量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的利弊3、在保證療效前提下，盡量減少劑量4、能用短效，不用中效，特別是不用長效藥物5、能隔日用的，不要每日用6、一旦發(fā)生副作用，及時減、撤藥7、輔助措施：⑴注意補鉀、補鈣或應(yīng)用雙膦酸鹽⑵抗酸藥或質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用⑶避免與肝素類聯(lián)用⑷戒煙、酒，合理飲食2024/3/517178、注意撤藥綜合癥遞減、隔日、早晨服長期服用糖皮質(zhì)激素后，一旦減量或停用時，由于HPA軸被抑制，自身腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，會出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，稱為“激素撤藥綜合癥”，應(yīng)注意與疾病復(fù)發(fā)相鑒別。使用糖皮質(zhì)激素治療，超過72小時HPA軸必定受到干擾、副作用不可避免會發(fā)生。要嚴格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，將治療獲益最大化，副作用最小化。糖皮質(zhì)激素的禁忌

嚴重精神病和癲癇；

活動性消化性潰瘍；

骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期；

腎上腺皮質(zhì)功能亢進；

嚴重高血壓，糖尿病

抗菌藥不能控制的感染等2024/3/51919糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用內(nèi)分泌、風濕性疾病、自身免疫病、呼吸、血液、腎臟、嚴重感染或炎性反應(yīng)、重癥患者、異體器官移植、過敏性疾病、神經(jīng)、慢性運動系統(tǒng)損傷、預(yù)防治療某些炎性反應(yīng)后遺癥。1、替代療法急慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（addison’ssyndrome（阿狄森氏綜合癥）

,腎上腺危象）腦垂體前葉機能減退癥

腎上腺次全切除

2、嚴重感染或炎癥反應(yīng)（聯(lián)用足量抗生素）嚴重細菌性疾病如中毒性細菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時，進行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療避免濫用：感染性疾病在使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療時，要注意嚴格掌握適應(yīng)證。1、糖皮質(zhì)激素會改變原有的熱型的臨床表現(xiàn)——延誤診斷和療效判斷。

2、長期應(yīng)用還將加重原有的感染性疾病或誘發(fā)二重感染并發(fā)癥——延誤必要的治療

3、一般情況下只主張在嚴重感染性疾病中使用激素。3、自身免疫性疾病及過敏性疾病自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基本治療自身免疫相關(guān)性疾病風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病和淀粉樣變等疾病過敏性疾病急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應(yīng)性肺泡炎以及過敏性休克等4、抗休克治療感染中毒性休克（聯(lián)用足量抗生素），及早、短時、大劑量突擊治療；過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結(jié)合病因治療；低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥早期應(yīng)用可預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等，抑制疤痕形成。血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血、粒細胞減少癥等作為聯(lián)合化療，用于淋巴細胞腫瘤如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎皮膚疾病重癥藥眼病物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等肝硬化肝癌切除的肝臟植入的新肝臟異體器官移植肝移植受者及移植物存活狀況OPTN/SRTR2009年年報：肝移植受者及移植物短期存活率高，長期存活率仍有待提高OPTN/SRTR2009AnnualReportOPTN/SRTR：美國國家器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)／器官移植受者科學(xué)登記系統(tǒng)肝移植受者存活率移植肝存活率移植肝無功能血管并發(fā)癥膽道并發(fā)癥各種感染排斥反應(yīng)慢性腎功能衰竭高血壓、高脂血癥、糖尿病新發(fā)及復(fù)發(fā)惡性腫瘤

糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的合理使用對預(yù)防各種并發(fā)癥非常重要常用的免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素與免疫抑制方案總體上仍沿用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)蛋白拮抗劑和抗代謝藥物的三聯(lián)免疫抑制劑原則長期大劑量使用激素的副作用：水鹽代謝、糖脂代謝、鈣磷代謝異常和胃腸道出血等不良反應(yīng)風險明顯增加，臨床可導(dǎo)致頑固性高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松甚至股骨頭缺血壞死近年來，一些無糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案已開始應(yīng)用于肝臟移植糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療結(jié)合增加基線免疫抑制治療是治療中、重度急性排斥反應(yīng)的標準療法糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素在抑制排斥反應(yīng)過程中作用位點與他克莫司為主的CNI作用位點不重疊。因此，在他克莫司為基礎(chǔ)的時代，免疫抑制通常是應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其起效速度快，效果很好糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)激素抵抗的急性排斥反應(yīng)概念：大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療結(jié)合增加基線免疫抑制治療后，肝功能和組織學(xué)反應(yīng)不明顯，發(fā)病率為6%～30％應(yīng)立即使用抗淋巴細胞制劑，以防止移植物失功能糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)移植3個月以后的晚期急性排斥反應(yīng)有的特點與早期慢性排斥反應(yīng)的特點相似，如膽管萎縮、早期膽管損失和（或）小葉中心纖維化，激素沖擊治療效果也不如典型的急性排斥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）發(fā)生原因：ABO血型不相容肝移植中的血型抗體，移植物的人類主要組織相容性抗原（HLA）分子致敏受體預(yù)存高滴度抗體激素沖擊治療理論上仍有應(yīng)用價值，效果仍待提高糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素與乙肝肝移植糖皮質(zhì)激素與乙肝肝移植賈繼東等.中華肝臟病雜志2002;10:61.多數(shù)乙肝復(fù)發(fā)發(fā)生在移植后3年內(nèi)，以后的再發(fā)生率明顯降低。典型特點是HBsAg轉(zhuǎn)陽，HBV復(fù)制水平升高，移植肝活檢發(fā)現(xiàn)病毒顆粒。

新發(fā)腫瘤的發(fā)生率為4.7-15.7%，大部分發(fā)生在移植后的36個月以內(nèi)。最常見的是皮膚癌和PTLD（移植后淋巴增殖性疾?。?。糖皮質(zhì)激素與惡性腫瘤中華腫瘤學(xué)雜志.2007;29:237-8外科理論與實踐.外科理論與實踐.2008:13306-9.移植時腫瘤切除不全移植后免疫抑制狀態(tài)下微轉(zhuǎn)移灶的加速生長中華腫瘤學(xué)雜志.2007;29:237-8外科理論與實踐.外科理論與實踐.2008:13306-9.新發(fā)腫瘤腫瘤復(fù)發(fā)長期的免疫抑制狀態(tài)和免疫抑制劑自身的誘變作用酒精性肝病、吸煙及高齡等糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑可通過干擾白細胞介素-2(IL-2)的生成來抑