TNF信號傳導(dǎo)通路的分子機(jī)理

TNF信號傳導(dǎo)通路的分子機(jī)理一、本文概述腫瘤壞死因子（TNF）是一種具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子，參與調(diào)控多種細(xì)胞過程和生物反應(yīng)，包括細(xì)胞生長、分化、凋亡以及炎癥反應(yīng)等。TNF信號傳導(dǎo)通路是生物體內(nèi)的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，對維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對外部刺激具有關(guān)鍵作用。本文旨在深入探討TNF信號傳導(dǎo)通路的分子機(jī)理，包括TNF受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的關(guān)鍵分子事件以及通路調(diào)控的分子機(jī)制等。通過闡述這些基本問題，有助于我們更好地理解TNF在生物學(xué)中的作用，為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供理論支持。在本文中，我們首先概述了TNF及其受體的基本結(jié)構(gòu)和功能，為后續(xù)的信號傳導(dǎo)分析奠定基礎(chǔ)。接著，我們詳細(xì)描述了TNF信號傳導(dǎo)通路的主要過程，包括受體激活、信號分子的招募與活化、轉(zhuǎn)錄因子的激活以及基因表達(dá)的調(diào)控等。我們還探討了通路中關(guān)鍵分子的作用機(jī)制，如TNF受體相關(guān)因子（TRAFs）、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）等。我們總結(jié)了TNF信號傳導(dǎo)通路在生物學(xué)中的意義，以及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，為未來的研究提供思路。通過本文的闡述，讀者可以對TNF信號傳導(dǎo)通路的分子機(jī)理有更全面、深入的理解，為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供有益的參考。二、TNF及其受體TNF（腫瘤壞死因子）是一種重要的細(xì)胞信號分子，它在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、凋亡以及免疫反應(yīng)等多個生理和病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。TNF有兩種主要形式，即TNF-α和TNF-β，其中TNF-α是研究的最為廣泛和深入的。TNF-α主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，但也可由其他類型的細(xì)胞，如自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等在特定條件下分泌。TNF通過與特定的受體結(jié)合來發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。TNF受體（TNFR）主要分為兩類：TNFR1（也稱為p55或CD120a）和TNFR2（也稱為p75或CD120b）。這兩類受體在結(jié)構(gòu)上有所差異，TNFR1包含一個死亡結(jié)構(gòu)域，而TNFR2則含有一個TRAF（TNF受體相關(guān)因子）結(jié)合位點(diǎn)。這兩類受體在細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)途徑也有所不同，從而引發(fā)不同的生物學(xué)響應(yīng)。TNFR1在多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)，其介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路主要引發(fā)細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和抗病毒反應(yīng)等。當(dāng)TNF與TNFR1結(jié)合后，會激活一系列信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，包括NF-κB、JNK和p38MAPK等信號通路的激活。這些信號通路的激活會導(dǎo)致一系列基因的表達(dá)改變，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)等生物學(xué)效應(yīng)。TNFR2主要在免疫細(xì)胞和一些特定的組織細(xì)胞中表達(dá)。與TNFR1不同，TNFR2介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路主要引發(fā)細(xì)胞的增殖和分化。TNFR2的激活可以激活NF-κB和JAK/STAT等信號通路，從而調(diào)控細(xì)胞的生長和分化過程。TNF及其受體在細(xì)胞信號傳導(dǎo)和生物學(xué)效應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。通過深入研究TNF信號傳導(dǎo)通路的分子機(jī)理，有助于我們更好地理解細(xì)胞生長、分化、凋亡和免疫反應(yīng)等生理和病理過程，并為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供新的思路和方法。三、TNF信號傳導(dǎo)通路的分子組成TNF信號傳導(dǎo)通路是一個復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)，涉及多種蛋白質(zhì)分子的相互作用。這些分子在通路中扮演著不同的角色，共同構(gòu)成了TNF信號傳導(dǎo)通路的分子基礎(chǔ)。TNF受體是TNF信號傳導(dǎo)通路的核心分子之一。TNF受體是一種膜蛋白，能夠與TNF結(jié)合并觸發(fā)信號傳導(dǎo)過程。TNF受體家族包括多種受體，如TNFR1和TNFR2，它們具有不同的信號傳導(dǎo)特性，能夠激活不同的信號傳導(dǎo)通路。信號傳導(dǎo)分子在TNF信號傳導(dǎo)通路中也扮演著重要的角色。這些分子包括激酶、轉(zhuǎn)錄因子等，它們通過相互作用將信號從受體傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，從而調(diào)控基因的表達(dá)。例如，TNFR1能夠激活多種激酶，如IKK、MAPK等，這些激酶通過磷酸化等修飾方式激活下游的轉(zhuǎn)錄因子，如NF-κB、AP-1等。這些轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞功能的調(diào)控。TNF信號傳導(dǎo)通路中還涉及到多種調(diào)控分子。這些分子能夠調(diào)節(jié)通路的活性和強(qiáng)度，保證信號傳導(dǎo)的準(zhǔn)確性和有效性。例如，一些抑制性蛋白能夠負(fù)向調(diào)控通路的活性，防止信號過度傳導(dǎo)對細(xì)胞造成損傷。而一些適配蛋白則能夠促進(jìn)通路的活性，增強(qiáng)信號傳導(dǎo)的效果。TNF信號傳導(dǎo)通路的分子組成包括TNF受體、信號傳導(dǎo)分子和調(diào)控分子等。這些分子在通路中相互作用，共同構(gòu)成了TNF信號傳導(dǎo)通路的分子基礎(chǔ)。通過深入研究這些分子的結(jié)構(gòu)和功能，可以更好地理解TNF信號傳導(dǎo)通路的分子機(jī)理，為相關(guān)疾病的治療提供理論基礎(chǔ)。四、TNF信號傳導(dǎo)通路的過程TNF（腫瘤壞死因子）信號傳導(dǎo)通路是一個復(fù)雜而精細(xì)的過程，涉及多種分子的相互作用和信號傳遞。該通路主要通過兩種受體，即TNFR1（TNF受體1）和TNFR2（TNF受體2）來傳遞信號。當(dāng)TNF與TNFR1結(jié)合后，TNFR1會招募并激活一系列的信號分子，包括TNFR相關(guān)死亡域蛋白（TRADD）、FADD（Fas相關(guān)死亡域蛋白）和RIPK1（受體相互作用蛋白激酶1）等。這些分子的聚集和活化形成了所謂的“死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物”（DISC）。DISC的形成進(jìn)一步激活了下游的caspase-8，啟動了細(xì)胞凋亡的程序。與此同時，TNF與TNFR1的結(jié)合還會激活NF-κB信號通路。NF-κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)控多種與炎癥和免疫相關(guān)的基因表達(dá)。在TNF刺激下，IKK（IκB激酶）復(fù)合物被激活，導(dǎo)致IκB（NF-κB抑制蛋白）的磷酸化和降解，從而釋放出NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。另一方面，當(dāng)TNF與TNFR2結(jié)合后，主要通過激活JNK（c-JunN-terminalkinase）和p38MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）等信號通路來影響細(xì)胞的生存、增殖和分化。這些通路在細(xì)胞的多種生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。TNF信號傳導(dǎo)通路是一個高度復(fù)雜和精細(xì)的過程，通過不同的受體和信號分子之間的相互作用，調(diào)控著細(xì)胞的多種生物學(xué)功能，包括細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答等。對這一通路的深入研究不僅有助于我們理解細(xì)胞生命活動的本質(zhì)，也為疾病的治療提供了新的思路和方法。五、TNF信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控機(jī)制TNF信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控機(jī)制是一個復(fù)雜而精細(xì)的過程，涉及多個層面的調(diào)控，包括轉(zhuǎn)錄水平、翻譯后修飾、受體表達(dá)和信號分子的相互作用等。這些調(diào)控機(jī)制共同維持著TNF信號傳導(dǎo)通路的平衡和穩(wěn)定，從而確保細(xì)胞在面對外界刺激時能夠做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。在轉(zhuǎn)錄水平，TNF信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控主要依賴于轉(zhuǎn)錄因子的活性。當(dāng)TNF與TNFR結(jié)合后，TNFR復(fù)合物通過招募并激活一系列的轉(zhuǎn)錄因子，如NF-κB、AP-1等，進(jìn)而調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。這些轉(zhuǎn)錄因子通過與DNA的結(jié)合，啟動或抑制特定基因的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)對TNF信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控。翻譯后修飾是TNF信號傳導(dǎo)通路調(diào)控的另一個重要環(huán)節(jié)。例如，泛素化修飾可以通過影響TNFR的穩(wěn)定性、定位和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，從而調(diào)控TNF信號傳導(dǎo)通路的活性。磷酸化、糖基化等翻譯后修飾也可以影響信號分子的活性和功能，進(jìn)而調(diào)控TNF信號傳導(dǎo)通路。受體表達(dá)水平也是調(diào)控TNF信號傳導(dǎo)通路的重要手段。TNFR的表達(dá)水平受到多種因素的調(diào)控，包括基因轉(zhuǎn)錄、mRNA穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)翻譯和降解等。通過調(diào)節(jié)TNFR的表達(dá)水平，可以影響TNF與TNFR的結(jié)合，從而調(diào)控TNF信號傳導(dǎo)通路的活性。信號分子的相互作用也是調(diào)控TNF信號傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵。在TNF信號傳導(dǎo)通路中，存在多個信號分子之間的相互作用，如TNFR與適配蛋白的結(jié)合、適配蛋白與信號分子的結(jié)合等。這些相互作用可以影響信號分子的活性和功能，從而實(shí)現(xiàn)對TNF信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控。TNF信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控機(jī)制是一個多層次、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜過程。通過轉(zhuǎn)錄水平、翻譯后修飾、受體表達(dá)和信號分子相互作用等多種方式的調(diào)控，可以實(shí)現(xiàn)對TNF信號傳導(dǎo)通路的精確控制，從而確保細(xì)胞在面對外界刺激時能夠做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。這種調(diào)控機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性，使得TNF信號傳導(dǎo)通路在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究中具有重要的價值和意義。六、TNF信號傳導(dǎo)通路與疾病TNF信號傳導(dǎo)通路在人體中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它不僅參與正常的生理過程，還與多種疾病的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)。當(dāng)TNF信號傳導(dǎo)通路發(fā)生異常時，可能會導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生和發(fā)展。TNF是炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵分子之一，其異常表達(dá)或信號傳導(dǎo)通路的失調(diào)與多種炎癥性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等。在這些疾病中，TNF的異常表達(dá)會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行，從而引發(fā)組織損傷和功能障礙。TNF信號傳導(dǎo)通路的異常也可能導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。當(dāng)免疫系統(tǒng)錯誤地將自身組織識別為外來抗原時，會引發(fā)自身免疫攻擊，導(dǎo)致組織損傷。TNF的異常表達(dá)在這一過程中起著重要作用，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的發(fā)病過程中，TNF都扮演了關(guān)鍵角色。TNF在抗感染免疫中也發(fā)揮著重要作用。然而，在某些情況下，TNF的異常表達(dá)可能會導(dǎo)致過度免疫反應(yīng)，從而引發(fā)或加重感染性疾病的病情。例如，在某些病毒和細(xì)菌感染中，TNF的異常表達(dá)可能導(dǎo)致組織損傷和器官功能衰竭。TNF信號傳導(dǎo)通路與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展也密切相關(guān)。一方面，TNF可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，具有抗腫瘤作用；另一方面，TNF也可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，具有促腫瘤作用。因此，TNF在腫瘤中的作用具有雙重性，既可以是腫瘤抑制劑，也可以是腫瘤促進(jìn)劑。TNF信號傳導(dǎo)通路的異常與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。深入研究TNF信號傳導(dǎo)通路的分子機(jī)理，對于理解這些疾病的發(fā)病機(jī)理以及開發(fā)新的治療方法具有重要意義。七、TNF信號傳導(dǎo)通路的研究前景TNF信號傳導(dǎo)通路在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究中占據(jù)了重要的地位。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和研究方法的深入，TNF信號傳導(dǎo)通路的研究前景充滿了無限可能。在未來，我們期待通過更精細(xì)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，如單分子成像、精準(zhǔn)基因編輯等，來進(jìn)一步揭示TNF信號傳導(dǎo)通路的分子機(jī)理。這將有助于我們更深入地理解TNF如何在細(xì)胞內(nèi)部引發(fā)一系列復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)，從而影響細(xì)胞的命運(yùn)。TNF信號傳導(dǎo)通路與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，因此，深入研究這一通路有望為疾病治療提供新的策略。例如，針對TNF通路的抑制劑已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療一些自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等。然而，目前的藥物還存在一些副作用和療效不佳的問題，因此需要進(jìn)一步研發(fā)更為精準(zhǔn)和有效的藥物。在另一方面，隨著對TNF信號傳導(dǎo)通路研究的深入，我們可能會發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。這些新的靶點(diǎn)可能來自于TNF通路中的其他關(guān)鍵分子，也可能來自于與TNF通路相互作用的其他信號通路。這些新的治療靶點(diǎn)有望為疾病治療提供新的選擇和可能。TNF信號傳導(dǎo)通路的研究前景廣闊而充滿挑戰(zhàn)。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和研究方法的改進(jìn)，我們有信心在不久的將來，對TNF信號傳導(dǎo)通路的理解會更加深入，從而為疾病治療提供更多的可能性和選擇。八、結(jié)論TNF信號傳導(dǎo)通路在生物體內(nèi)發(fā)揮著至關(guān)重要的角色，其分子機(jī)理的深入理解對于許多疾病的治療和預(yù)防具有指導(dǎo)意義。TNF作為一種關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)，通過其受體TNFR1和TNFR2激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，影響細(xì)胞的存活、增殖、分化和凋亡。這些信號傳導(dǎo)通路在免疫應(yīng)答、炎癥過程和細(xì)胞死亡等多個生物學(xué)過程中發(fā)揮著核心作用。本文綜述了TNF信號傳導(dǎo)通路的分子機(jī)理，從TNF與受體的結(jié)合開始，到下游信號分子的激活和調(diào)控，再到最終的生物學(xué)效應(yīng)，形成了一幅完整的信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)圖。TNF通過TNFR1和TNFR2激活不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括NF-κB通路、JNK通路、p38MAPK通路和凋亡通路等，這些通路共同構(gòu)成了復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)，對細(xì)胞的命運(yùn)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。我們還探討了TNF信號傳導(dǎo)通路在疾病中的作用。TNF的異常表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失衡與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如自身免疫性疾病、感染性疾病和腫瘤等。因此，對TNF信號傳導(dǎo)通路的深入研究不僅有助于理解這些疾病的發(fā)病機(jī)制，還為疾病的治療提供了新的思路和策略。TNF信號傳導(dǎo)通路的分子機(jī)理是一個復(fù)雜而精妙的網(wǎng)絡(luò)，對細(xì)胞的生存和死亡起著關(guān)鍵性調(diào)控作用。未來，隨著對TNF信號傳導(dǎo)通路研究的不斷深入，我們有望發(fā)現(xiàn)更多新的治療靶點(diǎn)和方法，為疾病的治療和預(yù)防提供新的可能。參考資料：傳導(dǎo)神經(jīng)沖動的徑路，是反射弧的重要組成部分。大腦的機(jī)能比脊髓、腦干復(fù)雜得多，但也是通過反射弧來完成其機(jī)能活動的。因而傳導(dǎo)通路包括感覺傳導(dǎo)通路和運(yùn)動傳導(dǎo)通路。由感受器將沖動傳入大腦的通路叫感覺傳導(dǎo)通路；而由大腦將沖動傳出至效應(yīng)器的通路叫運(yùn)動傳導(dǎo)通路。這些通路均需要兩個以上的神經(jīng)元才能完成，且每一通路都具有特定的功能·傳導(dǎo)通路可分為感覺（上行）傳導(dǎo)通路和運(yùn)動（下行）傳導(dǎo)通路。感覺沖動經(jīng)過周圍神經(jīng)傳入中樞，通過幾次中繼后，最后到達(dá)大腦皮質(zhì)，這種從感受器到達(dá)腦的神經(jīng)通路稱為感覺（上行）傳導(dǎo)通路，大腦皮質(zhì)分析信息后，再發(fā)沖動經(jīng)下行纖維，至腦干或脊髓中繼后，再經(jīng)周圍神經(jīng)到達(dá)效應(yīng)器，這種從腦到達(dá)效應(yīng)器的神經(jīng)通路稱為運(yùn)動（下行）傳導(dǎo)通路。所謂本體感覺是指肌、腱、關(guān)節(jié)等運(yùn)動器官本身在不同狀態(tài)（運(yùn)動或靜止）時產(chǎn)生的感覺（例如，人在閉眼時能感知身體各部的位置）。因位置較深，又稱深部感覺。在本體感覺傳導(dǎo)通路中，還傳導(dǎo)皮膚的精細(xì)觸覺（如辨別兩點(diǎn)距離和物體的紋理粗細(xì)等）。此處主要述及軀干和四肢的本體感覺傳導(dǎo)通路（因頭面部者尚不明了）。意識性本體感覺傳導(dǎo)通路由3級神經(jīng)元組成。第1級神經(jīng)元為脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，其周圍突分布于肌、腱、關(guān)節(jié)等處本體覺感受器和皮膚的精細(xì)觸覺感受器，中樞突經(jīng)脊神經(jīng)后根的內(nèi)側(cè)部進(jìn)入脊髓后索，分為長的升支和短的降支。其中。來自第4胸節(jié)以下的升支走在后索的內(nèi)側(cè)部，形成薄束；來自第4胸節(jié)以上的升支行于后索的外側(cè)部，形成楔束。兩束上行，分別止于延髓的薄束核和楔束核。第2級神經(jīng)元的胞體在薄、楔束核內(nèi)，由此二核發(fā)出的纖維向前繞過中央灰質(zhì)的腹側(cè)，在中線上與對側(cè)的交叉，稱內(nèi)側(cè)丘系交叉，交叉后的纖維呈前后排列行于延髓中線兩側(cè)、錐體束的背方，再轉(zhuǎn)折向上，稱內(nèi)側(cè)丘系。內(nèi)側(cè)丘系在腦橋居被蓋的前緣，在中腦被蓋則居紅核的外側(cè)，最后止于背側(cè)丘腦的腹后外側(cè)核。第3級神經(jīng)元的胞體在腹后外側(cè)核，發(fā)出纖維經(jīng)內(nèi)囊后肢主要投射至中央后回的中、上部和中央旁小葉后部，部分纖維投射至中央前回。此通路若在不同部位（脊髓或腦干）損傷，則患者在閉眼時不能確定相應(yīng)部位各關(guān)節(jié)的位置和運(yùn)動方向，以及皮膚的兩點(diǎn)間的距離辨別覺。2．非意識性本體感覺傳導(dǎo)通路非意識性本體感覺傳導(dǎo)通路實(shí)際上是反射通路的上行部分，為傳入小腦的本體感覺，由兩級神經(jīng)元組成。第1級神經(jīng)元為脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，其周圍突分布于肌、腱、關(guān)節(jié)的本體感受器，中樞突經(jīng)脊神經(jīng)后根的內(nèi)側(cè)部進(jìn)入脊髓，終止于C8～L2的胸核和腰骶膨大第V—VII層外側(cè)部。由胸核發(fā)出的2級纖維在同側(cè)側(cè)素組成脊髓小腦后束，向上經(jīng)小腦下腳進(jìn)入舊小腦皮質(zhì)；由腰骰膨大第V～VII層外側(cè)部發(fā)出的第2級纖維組成對側(cè)和同側(cè)的脊髓小腦前束，經(jīng)小腦上腳止于舊小腦皮質(zhì)。以上第2級神經(jīng)元傳導(dǎo)軀干（除頸部外）和下肢的本體感覺。傳導(dǎo)上肢和頸部的本體感覺的第2級神經(jīng)元胞體在頸膨大部第VI、VII層和延髓的楔束副核，這兩處神經(jīng)元發(fā)出的第2級纖維也經(jīng)小腦下腳進(jìn)入歸小腦皮質(zhì)。1．軀干、四肢的痛、溫覺和粗觸覺傳導(dǎo)通路第1級神經(jīng)元為位于背根神經(jīng)節(jié)的脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，其周圍突分布于軀干、四肢皮膚內(nèi)的感受器；中樞突經(jīng)后根進(jìn)入脊髓。其中，傳導(dǎo)痛、溫覺的纖維（細(xì)纖維）在后根的背外側(cè)部脊髓后角的膠狀質(zhì)中上升l～2個節(jié)段，再終止于脊髓后角的第2級神經(jīng)元；傳導(dǎo)粗觸覺的纖維（粗纖維）經(jīng)后根內(nèi)側(cè)部進(jìn)入脊髓后索，再終止于第2級神經(jīng)元。第2級神經(jīng)元胞體主要位于脊髓后角Ⅱ板層，它們發(fā)出纖維經(jīng)白質(zhì)前連合，交叉到對側(cè)的外側(cè)索和前索內(nèi)上行，組成脊髓丘腦側(cè)束和脊髓丘腦前束（側(cè)束的纖維傳導(dǎo)痛、溫覺，前束的纖維傳導(dǎo)粗觸覺）。脊髓丘腦束上行，經(jīng)延髓下橄欖核的背外側(cè)，腦橋和中腦內(nèi)側(cè)丘系的外側(cè)，終止于背側(cè)丘腦的腹后外側(cè)核。第3級神經(jīng)元的胞體在背側(cè)丘腦的腹后外側(cè)核，它們發(fā)出纖維稱丘腦上輻射，經(jīng)內(nèi)囊后肢投射到中央后回中、上部和中央旁小葉后部。在脊髓內(nèi)，脊髓丘腦束纖維的排列有一定的次序：自外向內(nèi)、由淺入深，依次排列著來自骶、腰、胸、頸部的纖維。因此，當(dāng)脊髓內(nèi)腫瘤壓迫一側(cè)脊髓丘腦束時，痛、溫覺障礙出現(xiàn)在身體對側(cè)半部，逐漸波及下半部。若脊髓神經(jīng)受到神經(jīng)根外側(cè)的腫瘤壓迫，則發(fā)生感覺障礙在脊髓同側(cè)。2．頭面部的痛、溫覺和觸覺傳導(dǎo)通路第1級神經(jīng)元為三叉神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，其周圍突經(jīng)三叉神經(jīng)分布于頭面部皮膚及口鼻腔粘膜的有關(guān)感受器；中樞突經(jīng)三叉神經(jīng)根入腦橋，傳導(dǎo)痛、溫覺的纖維再下降為三叉神經(jīng)脊束，止于三叉神經(jīng)脊束核；傳導(dǎo)觸覺的纖維終止于三叉神經(jīng)腦橋核。第2級神經(jīng)元的胞體在三叉神經(jīng)脊束核和腦橋核內(nèi)，它們發(fā)出纖維交叉到對側(cè)，組成三叉丘系，止于背側(cè)丘腦的腹后內(nèi)側(cè)核。第3級神經(jīng)元的胞體在背側(cè)丘腦的腹后內(nèi)側(cè)核，發(fā)出纖維經(jīng)內(nèi)囊后肢，投射到中央后回下部。在此通路中，若三叉丘系以上受損，則導(dǎo)致對側(cè)頭面部痛、溫覺和觸覺障礙；若三叉丘系以下受損，則同側(cè)頭面部痛、溫覺和觸覺發(fā)生障礙。1．視覺傳導(dǎo)通路在眼球視網(wǎng)膜內(nèi)的視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞為光感受器細(xì)胞。雙極細(xì)胞為第1級神經(jīng)元。節(jié)細(xì)胞為第2級神經(jīng)元，其軸突在視神經(jīng)盤處集合成視神經(jīng)。視神經(jīng)經(jīng)視神經(jīng)管入顱腔，形成視交叉后，延為視束。在視交叉中，來自兩眼視網(wǎng)膜鼻側(cè)半的纖維交叉，交叉后加入對側(cè)視束；來自視網(wǎng)膜顳側(cè)半的纖維不交叉，進(jìn)入同側(cè)視束。因此，左側(cè)視束內(nèi)含有來自兩眼視網(wǎng)膜左側(cè)半的纖維，右側(cè)視束內(nèi)含有來自兩眼視網(wǎng)膜右側(cè)半的纖維。視束繞大腦腳向后，主要終止于外側(cè)膝狀體。第3級神經(jīng)元胞體在外側(cè)膝狀體內(nèi)，由外側(cè)膝狀體核發(fā)出纖維組成視輻射opticradiation，經(jīng)內(nèi)囊后肢投射到端腦距狀溝兩側(cè)的視區(qū)（紋區(qū)），產(chǎn)生視覺。在視束中，還有少數(shù)纖維經(jīng)上丘臂終止于上丘和頂蓋前區(qū)。上丘發(fā)出的纖維組成頂蓋脊髓束，下行至脊髓，完成視覺反射。頂蓋前區(qū)與瞳孔對光反射通路有關(guān)。當(dāng)視覺傳導(dǎo)通路在不同部位受損時，可引起不同的視野缺損：①一側(cè)視神經(jīng)損傷可致該側(cè)視野全盲；②視交叉中交叉纖維損傷可致雙眼視野顳側(cè)半偏盲；③一側(cè)視交叉外側(cè)部的不交叉纖維損傷，則患側(cè)視野的鼻側(cè)半偏盲；④一側(cè)視束以后的部位（視輻射，視區(qū)皮質(zhì)）受損，可致雙眼對側(cè)視野同向性偏盲（如右側(cè)受損則右眼視野鼻側(cè)半和左眼視野顳側(cè)半偏盲）。2．瞳孔對光反射通路光照一側(cè)瞳孔，引起兩眼瞳孔縮小的反應(yīng)稱為瞳孔對光反射。光照一側(cè)的反應(yīng)稱直接對光反射，未照射側(cè)的反應(yīng)稱間接對光反射。瞳孔對光反射的通路如下：視網(wǎng)膜→視神經(jīng)→視交叉→兩側(cè)視束→上丘臂→頂蓋前區(qū)→兩側(cè)動眼神經(jīng)副核→動眼神經(jīng)→使?fàn)钌窠?jīng)節(jié)→節(jié)后纖維→瞳孔括約肌收縮→兩側(cè)瞳孔縮小。了解了瞳孔對光反射的通路就很容易解釋神經(jīng)損傷時的表現(xiàn)。例如，一側(cè)視神經(jīng)受損時，傳入信息中斷，光照患側(cè)瞳孔，兩側(cè)瞳孔均不縮??；但光照健側(cè)瞳孔，則兩眼對光反射均存在（此即患側(cè)直接對光反射消失，間接對光反射存在）。又如，一側(cè)動眼神經(jīng)受損時，由于傳出信息中斷，無論光照哪一側(cè)瞳孔，患側(cè)對光反射都消失（患側(cè)直接及間接對光反射消失），但健側(cè)直接、間接對光反射存在。聽覺傳導(dǎo)的第1級神經(jīng)元為蝸螺旋神經(jīng)節(jié)的雙極細(xì)胞，其周圍突分布于內(nèi)耳的螺旋器（Corti器）；中樞突組成蝸神經(jīng)，與前庭神經(jīng)一道，在延髓、腦橋交界處入腦，止于蝸神經(jīng)前核和后核。第2級神經(jīng)元胞體在蝸神經(jīng)前核和后核，發(fā)出纖維大部分在腦橋內(nèi)經(jīng)斜方體交叉至對側(cè)，至上橄欖核外側(cè)折向上行，稱外側(cè)丘系。外側(cè)丘系的纖維經(jīng)中腦被蓋的背外側(cè)部大多數(shù)止于下丘。第3級神經(jīng)元胞體在下丘，其纖維經(jīng)下丘臂止于內(nèi)側(cè)膝狀體。第4級神經(jīng)元胞體在內(nèi)側(cè)膝狀體，發(fā)出纖維組成聽輻射acousticradiation,經(jīng)內(nèi)囊后肢，止于大腦皮質(zhì)顳橫回的聽區(qū)。聽覺傳導(dǎo)通路第1級神經(jīng)元為蝸螺旋神經(jīng)節(jié)的雙極細(xì)胞，其周圍突分布于內(nèi)耳的螺旋器（corti器）；中樞突組成蝸神經(jīng)，與前庭神經(jīng)一起，在延髓。腦橋交界處人腦，止于第2級蝸神經(jīng)腹側(cè)核和背側(cè)核。此二核發(fā)出的纖維在腦橋背。腹兩部之間橫行越至對側(cè)，組成斜方體，至上橄欖核的外方折向上行，是為外側(cè)丘系，向上經(jīng)中腦被蓋的外緣，主要止于下丘，下丘再發(fā)纖維到內(nèi)側(cè)膝狀體（外側(cè)丘系中可能有少量纖維直接到內(nèi)側(cè)膝狀體），自此發(fā)出纖維組成聽輻射，經(jīng)內(nèi)囊后肢投射到大腦皮質(zhì)的聽區(qū)（顳橫回）。蝸神經(jīng)腹側(cè)、背側(cè)核的纖維除直接形成對側(cè)的外側(cè)丘系外，也有些纖維在聽覺通路上的某些中繼性核團(tuán)（如上橄欖核等）換元，以后再加入同側(cè)或?qū)?cè)的外側(cè)丘系，故聽覺沖動是雙側(cè)傳導(dǎo)的。若一側(cè)外側(cè)丘系及其以上的聽覺傳導(dǎo)通路受損，不產(chǎn)生明顯的癥狀，但損傷蝸神經(jīng)、內(nèi)耳或中耳，則引起患側(cè)聽覺障礙。下丘還發(fā)出纖維到上丘，再經(jīng)頂蓋脊髓束下行至脊髓，完成聽覺反射。傳導(dǎo)平衡覺的第l級神經(jīng)元是前庭神經(jīng)節(jié)內(nèi)的雙極細(xì)胞，其周圍突分布于內(nèi)耳半規(guī)管的壺腹嵴、球囊斑和橢圓囊斑；中樞突組成前庭神經(jīng)，與蝸神經(jīng)一道入腦橋，止于前庭神經(jīng)核群。由前庭神經(jīng)核群發(fā)出纖維至中線兩側(cè)組成內(nèi)側(cè)縱束，其中，上升的纖維止于動眼、滑車和展神經(jīng)核，完成眼肌前庭反射（如眼球震顫）；下降的纖維至副神經(jīng)脊髓核和上段頸髓前角細(xì)胞，完成轉(zhuǎn)眼、轉(zhuǎn)頭的協(xié)調(diào)運(yùn)動。由前庭外側(cè)核發(fā)出纖維組成前庭脊髓束，完成軀干、四肢的姿勢反射（伸肌興奮、屈肌抑制）。由前庭神經(jīng)核群還發(fā)出纖維與部分由前庭神經(jīng)直接來的纖維，共同經(jīng)小腦下腳（繩狀體）進(jìn)入小腦，參與平衡調(diào)節(jié)。前庭神經(jīng)核還發(fā)出纖維與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、迷走神經(jīng)背核及疑核聯(lián)系，故當(dāng)平衡覺傳導(dǎo)通路或前庭器受刺激時，可引起眩暈、嘔吐、惡心等癥狀。由前庭神經(jīng)核群發(fā)出的第2級纖維向大腦皮質(zhì)的投射徑路不明，可能是在背側(cè)丘腦的腹后核換神經(jīng)元，再投射到顳上回前方的大腦皮質(zhì)。（一）錐體系錐體系PyramidalSystem由位于中央前回和中央旁小葉前部的巨型錐體細(xì)胞（Betz細(xì)胞）和其他類型的錐體細(xì)胞以及位于額、頂葉部分區(qū)域的錐體細(xì)胞組成。上述神經(jīng)元的軸突共同組成錐體束pyramidaltract，其中，下行至脊髓的纖維束稱皮質(zhì)脊髓束；止于腦干腦神經(jīng)運(yùn)動核的纖維束稱皮質(zhì)核束。l．皮質(zhì)脊髓束corticosPinaltract由中央前回上、中部和中央旁小葉前半部等處皮質(zhì)的錐體細(xì)胞軸突集中而成，下行經(jīng)內(nèi)囊后肢的前部、大腦腳底中3/5的外側(cè)部和腦橋基底部至延髓錐體，在錐體下端，約75%～90%的纖維交叉至對側(cè)，形成錐體交叉，交叉后的纖維繼續(xù)于對側(cè)脊髓側(cè)索內(nèi)下行，稱皮質(zhì)脊髓側(cè)束，此束沿途發(fā)出側(cè)支，逐節(jié)終止于前角細(xì)胞（可達(dá)骶節(jié)），支配四肢肌。在延髓錐體，皮質(zhì)脊髓束小部分未交叉的纖維在同側(cè)脊髓前索內(nèi)下行，稱皮質(zhì)脊髓前束，該束僅達(dá)胸節(jié)，并經(jīng)白質(zhì)前連合逐節(jié)交叉至對側(cè)，終止于前角細(xì)胞，支配軀干和四肢骨胳肌的運(yùn)動。皮質(zhì)脊髓前束中有一部分纖維始終不交叉而止于同側(cè)脊髓前角細(xì)胞，支配軀干肌。所以，軀干肌是受兩側(cè)大腦皮質(zhì)支配的。一側(cè)皮質(zhì)脊髓束在錐體交叉前受損，主要引起對側(cè)肢體癱瘓，軀干肌運(yùn)動沒有明顯影響。實(shí)際上，皮質(zhì)脊髓束只有10%～20%的纖維直接終止于前角細(xì)胞，大部分纖維經(jīng)中間神經(jīng)元與前角細(xì)胞聯(lián)系。2．皮質(zhì)核束corticonucleartract主要由中央前回下部的錐體細(xì)胞的軸突集合而成，下行經(jīng)內(nèi)囊膝部至大腦腳底中3/5的內(nèi)側(cè)部，由此向下，陸續(xù)分出纖維，大部分終止于雙側(cè)腦神經(jīng)運(yùn)動核（動眼神經(jīng)核、滑車神經(jīng)核、展神經(jīng)核、三叉神經(jīng)運(yùn)動核、面神經(jīng)運(yùn)動核支配面上部肌的細(xì)胞群、疑核和副神經(jīng)脊髓核），支配眼外肌、咀嚼肌、面上部表情肌、胸鎖乳突肌、斜方肌和咽喉肌。小部分纖維完全交叉到對側(cè)，終止于面神經(jīng)運(yùn)動核支配面下部肌的細(xì)胞群和舌下神經(jīng)核，支配面下部表情肌和舌肌。因此，除支配面下部肌的面神經(jīng)核和舌下神經(jīng)核為單側(cè)（對側(cè)）支配外，其他腦神經(jīng)運(yùn)動核均接受雙側(cè)皮質(zhì)核束的纖維。一側(cè)上運(yùn)動神經(jīng)元受損，可產(chǎn)生對側(cè)眼裂以下的面肌和對側(cè)舌肌癱瘓，表現(xiàn)為病灶對側(cè)鼻唇溝消失，口角低垂并向病灶側(cè)偏斜，流涎，不能做鼓腮、露齒等動作，伸舌時舌尖偏向病灶對側(cè)。一側(cè)面神經(jīng)下運(yùn)動神經(jīng)元受損，可致病灶側(cè)所有面肌癱瘓，表現(xiàn)為額橫紋消失，眼不能閉，口角下垂，鼻唇溝消失等。一側(cè)舌下神經(jīng)下運(yùn)動神經(jīng)元受損，可致病灶側(cè)全部舌肌癱瘓，表現(xiàn)為伸舌時舌尖偏向病灶側(cè)。錐體系的任何部位損傷都可引起其支配區(qū)的隨意運(yùn)動障礙一癱瘓，可分兩類：①上運(yùn)動神經(jīng)元損傷（核上癱）：系指脊髓前角細(xì)胞和腦神經(jīng)運(yùn)動核以上的錐體系損傷，表現(xiàn)為隨意運(yùn)動障礙，肌張力增高，故稱痙攣性癱瘓（硬癱），這是由于上運(yùn)動神經(jīng)元對下運(yùn)動神經(jīng)元的抑制被取消的緣故（腦神經(jīng)核上癱時肌張力增高不明顯），但肌肉不萎縮（因未失去其直接神經(jīng)支配）。還有深反射亢進(jìn)（因失去高級控制），淺反射（如腹壁反射、提睪反射等）減弱或消失（因錐體束的完整性被破壞）和出現(xiàn)因錐體束的功能受到破壞所致的病理反射（如Babinski征）等。②下運(yùn)動神經(jīng)元損傷（核下癱）：系指脊髓前角細(xì)胞和腦神經(jīng)運(yùn)動核以下的錐體系損傷，表現(xiàn)為因失去神經(jīng)直接支配所致的肌張力降低，隨意運(yùn)動障礙，又稱弛緩性癱瘓。由于神經(jīng)營養(yǎng)障礙，還導(dǎo)致肌肉萎縮。因所有反射弧均中斷，故淺反射和深反射都消失，也不出現(xiàn)病理反射。（二）錐體外系錐體外系extraPyramidalsystem是指錐體系以外影響和控制軀體運(yùn)動的傳導(dǎo)徑路，其結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，包括大腦皮質(zhì)、紋狀體、背側(cè)丘腦、底丘腦、紅核、黑質(zhì)、腦橋核、前庭核、小腦和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等以及它們的纖維聯(lián)系。錐體外系的纖維最后經(jīng)紅核脊髓束、網(wǎng)狀脊髓束等中繼，下行終止于腦神經(jīng)運(yùn)動核和脊髓前角細(xì)胞。在種系發(fā)生上，錐體外系是較古老的結(jié)構(gòu)，從魚類開始出現(xiàn)。在鳥類是控制全身運(yùn)動的主要系統(tǒng)。但到了哺乳類，尤其是人類，由于大腦皮質(zhì)和錐體系的高度發(fā)展，錐體外系逐漸處于從屬地位。人類錐體外系的主要機(jī)能是調(diào)節(jié)肌張力、協(xié)調(diào)肌肉活動、維持體態(tài)姿勢和習(xí)慣性動作（例如走路時雙臂自然協(xié)調(diào)地?cái)[動）等。錐體系和錐體外系在運(yùn)動功能上是互相不可分割的一個整體，只有在錐體外系使肌張力保持穩(wěn)定協(xié)調(diào)的前提下，錐體系才能完成一些精確的隨意運(yùn)動，如寫字、刺繡等。另一方面，錐體外系對錐體系也有一定的依賴性。例如，有些習(xí)慣性動作開始是由錐體系發(fā)動起來的，然后才處于錐體外系的管理之下。下面簡單介紹主要的錐體外系通路。1．紋狀體－黑質(zhì)－紋狀體環(huán)路自尾狀核和殼發(fā)出纖維，止于黑質(zhì)。再由黑質(zhì)發(fā)出纖維返回尾狀核和殼。黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞能產(chǎn)生和釋放多巴胺。當(dāng)黑質(zhì)變性后，使紋狀體內(nèi)的多巴胺含量降低，與ParkiNson?。ㄕ痤澛楸裕┑陌l(fā)生有關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)各種活動的本質(zhì)是化學(xué)過程，作為神經(jīng)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵部位一突觸，也絕大多數(shù)是化學(xué)性的。在此，根據(jù)化學(xué)神經(jīng)解剖學(xué)的觀點(diǎn)，扼要介紹神經(jīng)系統(tǒng)中一些重要的化學(xué)通路chemicalpathway。（一）膽堿能通路膽堿能通路cholinergicpathway以乙酰膽堿為神經(jīng)遞質(zhì)。乙酰膽堿在神經(jīng)元胞體內(nèi)合成，經(jīng)軸漿運(yùn)輸至末梢，貯存于突觸囊泡，在神經(jīng)沖動作用下釋放，作用于靶細(xì)胞。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膽堿能通路分布十分廣泛，主要有：①運(yùn)動傳導(dǎo)徑路中的下運(yùn)動神經(jīng)元（腦神經(jīng)運(yùn)動核和脊髓前角細(xì)胞），控制隨意運(yùn)動。②腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)。③背側(cè)丘腦至大腦皮質(zhì)的特異性感覺投射。④交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，副交感神經(jīng)節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元，司內(nèi)臟活動。（二）胺能通路胺能通路含有胺類神經(jīng)遞質(zhì)，包括：①兒茶酚胺（去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺）；②5一羥色胺；③組胺。下面著重介紹去甲腎上腺素能通路、多巴胺能通路和5-羥色胺能通路。參與神經(jīng)傳導(dǎo)的氨基酸有興奮性和抑制性兩類，前者包括天冬氨酸、谷氨酸；后者包括r一氨基了酸（GABA）、甘氨酸和?；撬?。其中，以GABA能通路分布最廣。GABA能通路GABAergicPathway包括：①紋狀體一黑質(zhì)徑路：由紋狀體（主要是蒼白球）至黑質(zhì)。②隔區(qū)一海馬徑路。③小腦一前庭外側(cè)核徑路。④小腦皮質(zhì)一小腦深核往返徑路。⑤下丘腦乳頭體一新皮質(zhì)徑路。③黑質(zhì)一上丘徑路。⑤廣泛存在的局部固有徑路。（四）肽能通路在中樞和周圍神經(jīng)系內(nèi)廣泛存在著多種肽類物質(zhì)，它們執(zhí)行著神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的功能。下面列舉幾種較重要的肽能神經(jīng)通路peptidergicneuralpathway。Hippo信號通路是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，涉及多種分子調(diào)控機(jī)制，對于細(xì)胞的生長、增殖和凋亡等生命過程具有重要影響。近年來，Hippo信號通路的研究取得了重大進(jìn)展，特別是對其核心成員TAZ（TranscriptionalCo-activatorwithPDZ-bindingmotif）的分子調(diào)控機(jī)制。本文將重點(diǎn)探討HippoTAZ信號通路的分子調(diào)控機(jī)制。Hippo信號通路主要由TAZ、MST1/2（Hippo）、LATS1/2（Warts）、MOB1A/B和YAP1等組成。其中，MST1/2是激酶，LATS1/2是蛋白磷酸酶，YAP1是轉(zhuǎn)