兒童進行性假肥大型肌營養(yǎng)不良的治療

2022年兒童進行性假肥大型肌營養(yǎng)不良的治療1概況進行性假肥大型肌營養(yǎng)不良是由于X染色體p21.2-p21.1上的DMD基因變異導致其編碼的Dystrophin蛋白功能障礙所致的一種嚴重的X連鎖隱性遺傳肌肉病。依據(jù)其疾病發(fā)展及臨床癥狀可分杜氏型肌營養(yǎng)不良(Duchennemusculardystrophy，DMD，OMIM#3102)以及貝克型肌營養(yǎng)不良(Beckermusculardystrophy，BMD，OMIM#3376)。DMD患兒因Dystrophin蛋白缺失，起病年齡早，四肢呈進行性肌力減退及肌肉萎縮，未經(jīng)治療的DMD患兒多在青春期早期失去行走能力，中位死亡年齡在25歲左右。DMD患兒需要多學科、多系統(tǒng)管理，其治療包括藥物治療、運動功能康復、呼吸系統(tǒng)及心臟疾病治療、外科矯形、營養(yǎng)管理、心理關懷以及晚期的支持治療。近年來，DMD疾病修正治療進展迅速，包括外顯子跳躍、針對無義突變的通讀、迷你蛋白基因轉導以及基因編輯等治療手段，其中已有部分藥物，如Eteplirsen、Golodirsen、ViltolarsenTranslarna等在少數(shù)國家批準上市。此外還有許多藥物正在臨床試驗階段。但是目前由于疾病修正治療可及性的問題，臨床上對DMD治療的常規(guī)藥物仍是糖皮質激素(glucocorticoid，GC)。目前GC在國際上DMD治療中的應用逐年遞增，數(shù)據(jù)顯示在美國GC應用從1991年19.6%增長至25年44.1%[1L2017年歐洲TREAR-NMD項目研究結果顯示GC在歐洲DMD群體中應用已逾50%［2］。盡管關于GC的規(guī)范應用已在國內多個指南與共識中提出，然而國內只有不足40%的醫(yī)生會給DMD患兒處方GC，其中只有23%的醫(yī)師應用GC符合共識規(guī)范［3］。因此，為規(guī)范國內兒科醫(yī)師應用GC治療DMD，本文依據(jù)國內外最新指南及共識就常見問題提出相關建議［4-8］。1.1流行病學DMD/BMD患兒男性多見，在男性新生兒中DMD發(fā)病率為1/9337?1/3599，國內為1/4560，BMD發(fā)病率為1/2500?1/27778［5，9］。有癥狀的女性攜帶者為1/10?1/450［10］。國內無明顯地域差異。1.2臨床特點DMD患兒Dystrophin蛋白完全或嚴重缺失，癥狀重。根據(jù)其自然病史特點，可將DMD的病情進展分為5個階段，依次是癥狀前期、早期獨走期、晚期獨走期、早期不能獨走期以及晚期不能獨走期［6］。在癥狀前期大多數(shù)患兒主要表現(xiàn)為運動發(fā)育延遲，一般沒有明顯步態(tài)異常，可有腓腸肌肥大，血清肌酸激酶(serumcreatinekinase，sCK)多高于正常值10?20倍以上。部分患兒可單純因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常、肌酶增高或陽性家族史而被早期診斷。多數(shù)患兒于3?4歲(一般在5歲前)開始出現(xiàn)肢體無力，進入早期獨走期，其四肢肌群以近端起始逐漸萎縮，行走姿勢異常，呈鴨步、踮腳，仍可爬樓梯，腰椎出現(xiàn)前凸，sCK在此階段可達峰值。7歲左右患兒病情進展加速，進入晚期獨走期，跑步、爬樓梯等運動功能逐步喪失，部分患兒可出現(xiàn)膝關節(jié)攣縮甚至髓關節(jié)的半脫位或脫位。當患兒下肢肌力進一步下降時，開始進入早期不能獨走期，大部分在9?10歲（少數(shù)可于8歲前）喪失獨立行走能力，但仍可保留獨坐、扶站或短距離扶走等運動能力，并開始出現(xiàn)漸進性脊柱側彎，腓腸肌逐漸萎縮。此階段可無明顯心臟癥狀，但輔助檢查超聲心動圖、心臟磁共振成像（MRI）可提示心臟結構及功能異常。在晚期不能獨走期階段（通常在14?15歲后）患兒開始失去獨坐能力，雙上肢活動逐漸受限，并出現(xiàn)心肌病以及呼吸功能障礙、夜間低通氣、睡眠呼吸紊亂等，往往因肺部感染而誘發(fā)呼吸系統(tǒng)和（或）心臟循環(huán)系統(tǒng)衰竭，最終死亡。此外，DMD患兒可合并非進行性認知障礙，如智力障礙、孤獨癥譜系障礙、學習困難和注意缺陷多動障礙等。BMD患兒仍保留少量Dystrophin蛋白表達或表達功能異常蛋白，與DMD相比起病年齡晚，多在5?15歲出現(xiàn)癥狀，臨床受累程度相對較輕。BMD患兒運功功能倒退較為緩慢，一般在青春期仍能保持獨立行走能力。心臟受累是BMD患兒主要臨床表現(xiàn)，絕大部分患者存活年齡超過50歲。女性攜帶者常無臨床癥狀，部分攜帶者可由于X染色體雙等位基因純合突變或非隨機失活等機制而出現(xiàn)癥狀。其癥狀一般較輕微，與BMD患兒相類似，53%的女性攜帶者有sCK升高；27%會出現(xiàn)心肌受累，表現(xiàn)為左心室擴張或擴張型心肌??；19%可出現(xiàn)上肢及肩胛帶肌為主的輕中度肌無力[11-12]。2GC治療DMD的建議GC治療的意義GC可以有效延緩運動功能喪失，降低脊柱側彎風險，穩(wěn)定肺功能、延遲心肌病進展和提高生存率。GC適應證及應用時機GC治療DMD為超說明書用藥，治療前應結合患兒年齡，充分評估其肌肉功能、潛在風險以及目前運動發(fā)育水平，并與患兒家長充分溝通及簽署知情同意書。對于年齡小于2歲或運動發(fā)育仍在進步的患兒，不建議使用GC治療。若無明顯禁忌證，早期獨走期患兒經(jīng)評估如已經(jīng)進入平臺期或倒退期，與家長充分溝通后建議應開始使用GC治療。近期部分研究結果提示［13］，早期使用GC可延遲運動功能減退，因而少數(shù)臨床醫(yī)師會在患兒3歲時開始使用GC，但其有效性尚未確定。對于病程進入中晚期已經(jīng)喪失行走能力的患兒，GC使用的獲益尚無確切定論。有研究顯示［2，8，14］，GC可預防脊柱側彎及穩(wěn)定心肺功能，但患兒合并嚴重肺部疾病或心力衰竭時，使用GC可能會帶來更多副反應，因而需要診治醫(yī)生進行充分的個體化評估。對于BMD患兒，其運動發(fā)育雖然較正常兒童緩慢，但仍有持續(xù)進步。盡管有研究報道了GC在BMD患兒中可能有維持肌肉功能、延長行走時間及保護心肺功能的作用，但其結果需更多高質量臨床數(shù)據(jù)證實［15-16］?？紤]到GC在BMD患兒中獲益與風險尚不明確，因而暫不建議BMD患兒使用GC。GC使用種類國內外指南對GC使用的種類尚無明確推薦，大多數(shù)以使用醋酸潑尼松為主。地夫可特(Deflazcort)是一種新型糖皮質激素，屬于甲潑尼龍的衍生物，2017年2月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準，成為第二個被批準治療DMD的藥物。較常用的醋酸潑尼松而言，其所導致的不良反應更小，特別在體重控制方面，但有增加白內障的風險。然而，地夫可特費用較高，增加了DMD患兒家庭經(jīng)濟負擔，且尚未在國內上市，目前國內使用并不廣泛。此外，目前有一種GC的替代物Vamorolone，與GC結合在同一受體上，可以改變其下游活性，具有與GC相同的抑制肌肉細胞炎癥作用，同時可以減輕GC所產(chǎn)生的副反應［17］，目前尚在臨床試驗IIb階段，有一定的應用前景。GC使用劑量推薦醋酸潑尼松(或醋酸潑尼松龍)使用劑量為0.75mg/(kgd)，地夫可特的等效劑量為0.9mg/(kgd)。對于不能獨立行走患兒，醋酸潑尼松劑量應減為0.3?0.6mg/(kgd)。應用GC時，應定期監(jiān)測患兒不良反應以及評估潛在風險。如無明顯不良反應，醋酸潑尼松最大劑量可達30mg/d(地夫可特36mg/d)。如使用GC后出現(xiàn)不耐受和嚴重不良反應，用量減少25%?33%，并于1個月后再重新評估。重新評估后，如仍無法耐受，用量可再減少25%［醋酸潑尼松最小有效劑量為0.3mg/(kgd)］。如仍無法耐受甚至準備停用激素，可考慮改用間歇療法，即醋酸潑尼松0.75mg/(kgd)，使用10d停10或20d。如主要不良反應為體重增加或行為異常，可考慮周末療法，即周六、周日各服用醋酸潑尼松5mg/(kgd)。間歇療法和周末療法不作為常規(guī)推薦。GC使用療程及減停使用GC應長期堅持，不能隨意減停，同時注意補充鈣劑、維生素D及鉀，與家長充分溝通并進行衛(wèi)生宣教，控制患兒飲食并適量運動。長期使用GC會導致下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制。因此患兒如需停用時，要逐漸減停，避免出現(xiàn)急性腎上腺皮質功能不全或腎上腺危象。GC減停應遵循PJNicholoff激素減停協(xié)議［18］：每2周減量20%~25%；減量至接近生理劑量時［醋酸潑尼松3mg/(m2d)，地夫可特3.6mg/(kgd)］時改為服用氫化可的松12mg/(kgd),分3次服用；接著每2周減量20%?25%至氫化可的松2.5mg隔日一次，維持2周后減停；在停用GC的3個月后進行ACTH刺激試驗，如皮質醇峰值＜20nmol/L，則應在遭遇應激事件(如嚴重疾病、重大創(chuàng)傷及手術)時使用應激劑量的氫化可的松［30?50mg/(kgd),嚴重應激事件時可增加至1mg/(kgd)］，并在1?2月內重新評估；在未行ACTH刺激試驗期間，遭遇應激事件時應使用應激劑量的氫化可的松。2.6不良事件和處理原則使用GC超過6?18個月最常見不良反應為肥胖、多毛及庫欣面容，其他潛在不良反應包括：痤瘡、矮小、青春期延遲、異常行為、免疫和下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、高血壓、糖耐量降低、胃腸道功能異常、白內障、青光眼、骨質疏松、骨折風險增高以及肌紅蛋白尿等。GC治療前應完成兒童計劃免疫接種，特別是水痘疫苗、麻疹疫苗等減毒活疫苗，同時應排除潛在結核感染。當患兒使用大劑量GC(醋酸潑尼松20mg/d或等效GC)時，應避免接種活病毒疫苗及減毒活疫苗。治療過程中應密切監(jiān)測上述不良反應，指導家長參與管理，控制飲食，以優(yōu)質蛋白為主，避免高碳水化合物及高脂肪飲食，積極控制體重。如患兒體重難以控制，可以考慮改用地夫可特以降低GC帶來的體重增加風險；合理適量運動，避免高強度運動；減少每日鹽