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消化性潰瘍是由胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷。消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時期，患過胃或十二指腸潰瘍。 各種類型的胃潰瘍1、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應(yīng)5、價廉易得發(fā)病機制——“平衡學(xué)說”粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反饋抑制防御因子胃酸胃蛋白酶幽門螺桿菌攻擊因子潰瘍非潰瘍2005諾貝爾獎-澳大利亞科學(xué)家馬歇爾和沃倫針對防御因子的治療黏膜保護藥具有細胞保護作用的藥物（如硫糖鋁、膠體鉍、前列腺素激動劑等）

---促進碳酸氫鹽的分泌

---提高胃黏液層厚度針對攻擊因子的藥物治療抗酸劑—傳統(tǒng)的潰瘍治療方法

碳酸氫鈉、氫氧化鋁等胃酸分泌抑制劑

70年代后抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑抗菌藥

阿莫西林克拉霉素四環(huán)素一、H2受體拮抗劑40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)、損傷和胃酸分泌的生理調(diào)節(jié)?？菇M胺藥苯海拉明有效地減弱組胺的許多反應(yīng)抗過敏疾病(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)

但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進作用H1和H2受體人們猜想：存在組胺受體的兩個亞型H2受體可能在胃壁細胞存在與胃酸分泌有關(guān)（一）西咪替丁的開發(fā)1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的藥物

----抗胃潰瘍組胺在體內(nèi)以離子型存在Histamine生理pH7.4H2受體拮抗劑的發(fā)展N－脒基組胺激動/拮抗SKF91486拮抗活性6-8倍，弱激動作用SKF91581側(cè)鏈無堿性，激動（-），弱拮抗咪丁硫脲（burimamide）高選擇性，第一個H2受體拮抗劑（×100）不可口服動態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析吸電子基有利于τ型推電子基有利于π型明確研究方向

通過Ｒ基的變化（吸電子基團的引入）增加[1，4]互變異構(gòu)體的量咪丁硫脲的主要質(zhì)點之一是陽離子(分子數(shù)為40%),[1，4]互變異構(gòu)體最少；而組胺的主要質(zhì)點是[1，4]互變異構(gòu)體（近80%），陽離子只占少部分（約3%）。兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點各不相同得到甲硫咪脲

將咪丁硫脲側(cè)鏈中的一個次甲基換成電負性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈；

在咪唑環(huán)的5位接上供電子的甲基，得到甲硫咪脲。甲硫咪脲證實了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢體外試驗：拮抗活性比咪丁硫脲強8-9倍體內(nèi)試驗：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強5倍活性和安全性都達到臨床試驗的要求在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細胞缺乏癥，試驗被迫終止?！拔覀兘拥焦镜碾娫?，說甲硫米脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為深怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了。”甲硫咪脲被槍斃得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求第一個H2受體拮抗劑藥物，1976年在英國率先上市甲硫咪脲西咪替丁西咪替丁的發(fā)現(xiàn)--開辟了抗?jié)兯幮骂I(lǐng)域西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

1978關(guān)于西咪替丁在治療上的成功---改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法---胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命在商業(yè)上的成功---上市時20美元100粒---藥學(xué)史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物（二）H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型4咪唑類1235呋喃類噻唑類哌啶甲苯類咪唑類（第一代）西咪替?。╟imetidine）理化性質(zhì)1．弱堿性2．穩(wěn)定性強酸條件下（pH1）高溫100℃加熱2小時，氰基失去氨甲酰胍胍理化性質(zhì)3．鑒別反應(yīng)：胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)西咪替丁鹽酸胍理化性質(zhì)3．鑒別反應(yīng)：含硫化合物的鑒別：灼燒，放出H2S氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色。理化性質(zhì)4．代謝：

S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化5.與其它藥物的相互作用

--可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性

--延緩某些藥物的消除

注意聯(lián)合用藥6.不良反應(yīng)

雌激素受體親和作用

呋喃類（第二代）1981年上市抑制胃酸分泌作用是西咪替丁的5～8倍，副作用低理化性質(zhì)1．優(yōu)勢構(gòu)象---氮酸2．鑒別反應(yīng)：含硫化合物的鑒別：灼燒，放出H2S氣體，使醋酸鉛試紙顯黑色。3.代謝：

N-氧化，S-氧化和N-去甲基用途用于治療胃及十二指腸潰瘍等。

☆副作用較西咪替丁小，無抗雄激素的副作用，與其它藥物的相互作用小。

☆具有高效、速效、長效的特點。銷售趕超西咪替丁噻唑類（第三代）胍基增加了與受體的結(jié)合力1986年問世作用是西咪替丁的50倍，是雷尼替丁的6-10倍。高選擇性噻唑類◆1987年上市◆作用為西咪替丁的5-18倍，生物利用度為90-100%保留了雷尼替丁的硝基脒側(cè)鏈哌啶甲苯類雷尼替丁的5-10倍慢性毒性大1986年上市西咪替丁的4-6倍（三）H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（除第四類）

中間連接鏈：一條易曲撓旋轉(zhuǎn)的柔性原子鏈。鏈的長度為4個原子，以含硫原子最佳---與拮抗性有關(guān)堿性芳雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán)--與受體谷氨酸殘基陰離子作用

平面、極性的基團---與受體形成氫鍵二、質(zhì)子泵抑制劑H+/K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵，分布在胃壁細胞；催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+，重吸收K+的作用，向胃腔分泌濃度很高的胃酸質(zhì)子泵抑制劑的作用特點1、作用面廣2、作用最強3、作用專一，選擇性高，副作用較小為什么質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強，選擇性好？質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑苯并咪唑吡啶環(huán)亞磺?；蛏蟽蓚€烴基不同時，硫有手性S構(gòu)型活性強，藥用外消旋體

S構(gòu)型單體（埃索美拉唑）于2000年上市作用機制奧美拉唑螺環(huán)中間體次磺酸次磺酰胺次磺酰胺的前藥臨床作用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強5-8倍對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效作用特點比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位其它藥物藥物R1R2R3R4上市時間奧美拉唑CH3OCH3CH3OCH31988年蘭索拉唑CH3OCH2CF3HH1991年泮托拉唑OCH3OCH3CH3OCHF21994年雷貝拉唑CH3O(CH2)3OCH3HH1997年吡啶環(huán)，亞磺?；?，苯并咪唑環(huán)三個部分質(zhì)子泵抑制劑的缺陷共價二硫鍵---不可逆結(jié)合不宜長期連續(xù)使用長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機制導(dǎo)致高胃泌素血癥可能在胃體中引起內(nèi)分泌細胞的增生，形成類癌希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑非共價鍵的結(jié)合可逆的質(zhì)子泵抑制劑結(jié)構(gòu)上沒有亞磺?；?，至今未見上市產(chǎn)品。習(xí)題組胺受體主要有H1受體和H2受體兩種亞型，H1受體拮抗劑臨床用作_________藥，H2受體拮抗劑臨床用作_________藥抗過敏藥的主要類別有_____\_____\_______.

3．抗過敏藥馬來酸氯苯那敏屬于___H1受體拮抗劑。()A.三環(huán)類

B.丙胺類C.氨基醚類

D.乙二胺類4．屬于咪唑類抗?jié)兯幍氖?)A.西咪替丁

B.奧美拉唑C.雷尼替丁

D.氫氧化鋁5.奧美拉唑為()A.H1受體拮抗劑

B.H2受體拮抗劑C