癲癇病的治療的指南

./癲癇病的治療指南概述癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病,以腦神經(jīng)元過度放電導致反復、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征。癲癇在任何年齡、地區(qū)和種族的人群中都有發(fā)病,但以兒童和青少年發(fā)病率較高。近年來隨著我國人口老齡化,腦血管病、癡呆和神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)病率增加,老年人群中癲癇發(fā)病率已出現(xiàn)上升的趨勢。國內(nèi)流行病學資料顯示,我國癲癇"終生患病率"在4‰到7‰之間。我國活動性癲癇患病率為4.6‰,年發(fā)病率在30/10萬左右。據(jù)此估算,我國約有600萬左右的活動性癲癇患者,同時每年有40萬左右新發(fā)癲癇患者。癲癇是神經(jīng)內(nèi)科最常見的疾病之一。癲癇患者的死亡危險性為一般人群的2-3倍。癲癇對于個人、家庭和社會帶來嚴重的負面影響。目前社會上存在對癲癇病的誤解和對癲癇患者的歧視,因而被確診為癲癇可使患者與其家屬產(chǎn)生較嚴重的心理障礙。癲癇發(fā)作給患者造成巨大的生理和心理上的痛苦,嚴重影響患者和家庭的生活質(zhì)量;長期服用抗癲癇藥物與其它診治費用給家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔;同時,癲癇患者的保健、教育、就業(yè)、婚姻生育等問題,也是患者與其親屬和社會多部門關(guān)注的問題。因此,癲癇不僅僅是醫(yī)療問題,也是重要的公共衛(wèi)生和社會問題。WHO已將癲癇列為重點防治的神經(jīng)、精神疾病之一。癲癇的定義一.癲癇發(fā)作<epilepticseizure>癲癇發(fā)作是指腦神經(jīng)元異常和過度的超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象。其特征是突然和一過性癥狀,由于異常放電的神經(jīng)元在大腦中的部位不同而有多種多樣的表現(xiàn),可以是運動、感覺、精神或自主神經(jīng)的,伴有或不伴有意識或警覺程度的變化。對臨床上確實無癥狀而僅在腦電圖<EEG>上出現(xiàn)異常放電者,不稱之為癲癇發(fā)作。因為癲癇是腦的疾患,身體其他部位的神經(jīng)元<如三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元或脊髓前角神經(jīng)元>異常和過度放電不屬于癲癇發(fā)作。發(fā)作時伴有不同程度的意識障礙<但不是意識喪失>,同時有多種簡單部分性發(fā)作的內(nèi)容,往往有自主神經(jīng)癥狀和精神癥狀發(fā)作。EEG可記錄到單側(cè)或雙側(cè)不同步的異常放電,通常位于顳或額區(qū)。發(fā)作間歇期可見單側(cè)或雙側(cè)顳區(qū)或額顳區(qū)癲癇樣放電。復雜部分性發(fā)作大多起源于顳葉內(nèi)側(cè)或者邊緣系統(tǒng),但也可以起源于其他部位如額葉。根據(jù)放電起源不同、擴散途徑和速度不同,復雜部分性發(fā)作主要表現(xiàn)為以下一些類型：●僅表現(xiàn)為意識障礙：表現(xiàn)為突然動作停止,兩眼發(fā)直,叫之不應,不跌倒,面色無改變,發(fā)作后可繼續(xù)原來的活動。其臨床表現(xiàn)酷似失神發(fā)作,成人的"失神"發(fā)作幾乎均是復雜部分性發(fā)作,但在小兒臨床應與失神發(fā)作相鑒別,EEG檢查可以鑒別。其放電常起源于顳葉其放電起源于顳葉,也可起源于額葉、枕葉等其他部位?！癖憩F(xiàn)為意識障礙和自動癥：是指在上述意識障礙的基礎(chǔ)上,合并自動癥。自動癥是指在癲癇發(fā)作過程中或發(fā)作后,意識模糊的狀態(tài)下,出現(xiàn)的一些不自主、無意識的動作,發(fā)作后常有遺忘。自動癥可以是發(fā)作前動作的繼續(xù),也可以是發(fā)作中新出現(xiàn)的動作。一般持續(xù)數(shù)分鐘。須注意的是,自動癥雖在復雜部分性發(fā)作中最常見,但并不是其所特有,在其他發(fā)作中<特別是失神發(fā)作>或發(fā)作后意識障礙<特別是強直陣攣發(fā)作后>的情況下也可出現(xiàn)。臨床應注意鑒別,尤其是復雜部分性發(fā)作和失神發(fā)作的鑒別。常見的自動癥包括：1口咽自動癥：最常見,表現(xiàn)為不自主的舔唇、咂嘴、咀嚼、吞咽或者進食樣動作,有時伴有流涎、清喉等動作。復雜部分性發(fā)作的口咽自動癥多見于顳葉癲癇。2姿勢自動癥：表現(xiàn)為軀體和四肢的大幅度扭動,常伴有恐懼面容和喊叫,容易出現(xiàn)于睡眠中。多見于額葉癲癇。3手部自動癥：簡單重復的手部動作,如摸索、擦臉、拍手、絞手、解衣扣、翻口袋、開關(guān)抽屜或水龍頭等。4行走自動癥：無目的地走動、奔跑、坐車,不辨方向,有時還可避開障礙物。5言語自動癥：表現(xiàn)為自言自語,多為重復簡單詞語或不完整句子,內(nèi)容有時難以理解。如可能說"我在哪里","我害怕"等。病灶多位于非優(yōu)勢半球。自動癥在復雜部分性發(fā)作中比較常見,其定位意義尚不完全清楚,EEG在定位方面具有重要意義?！窈唵尾糠中园l(fā)作演變?yōu)閺碗s部分性發(fā)作：發(fā)作開始時為上述簡單部分性發(fā)作的任何形式,然后出現(xiàn)意識障礙,或伴有各種自動癥。經(jīng)典的復雜部分性發(fā)作都有這樣的過程。臨床上常見的幾種不同起源的復雜部分性發(fā)作如下：①海馬-杏仁核<顳葉內(nèi)側(cè)>起源的：海馬起源的發(fā)作常常以一種奇怪的、難以描述的異常感覺開始,然后出現(xiàn)意識障礙,動作停止,兩眼發(fā)直,叫之不應,自動癥<常為口咽自動癥>。杏仁核起源的發(fā)作開始常為胃氣上升感或惡心,可伴較明顯的自主神經(jīng)癥狀,意識喪失是逐漸的,并伴自動癥。海馬起源的癲癇占顳葉癲癇的70%～80%,常累與杏仁核,使二者的區(qū)分較為困難。發(fā)作持續(xù)時間數(shù)分鐘<通常2～5分鐘>,發(fā)作的開始和結(jié)束均較緩慢,常有發(fā)作后意識朦朧。②額葉起源的：其起始感覺為非特異性的,突出的表現(xiàn)為姿勢自動癥,發(fā)作的運動形式可能多樣,但同一病人的發(fā)作形式卻是固定的。發(fā)作持續(xù)時間短<常短于1分鐘>,發(fā)作開始和結(jié)束均較快,發(fā)作后意識很快恢復。③顳葉外側(cè)皮質(zhì)起源的：發(fā)作起始癥狀為幻聽、錯覺、夢樣狀態(tài)等,繼之出現(xiàn)意識障礙。其它腦皮質(zhì)起源的發(fā)作繼發(fā)演變?yōu)閺碗s部分性發(fā)作,常首先有與相應皮質(zhì)功能有關(guān)的臨床癥狀,再出現(xiàn)意識障礙和自動癥等。全面性發(fā)作：簡單或復雜部分性發(fā)作均可繼發(fā)全面性發(fā)作,最常見繼發(fā)全面性強直-陣攣發(fā)作。發(fā)作時的EEG可見局灶性異常放電迅速泛化為兩側(cè)半球全面性放電。發(fā)作間期EEG為局灶性異常。部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作仍屬于部分性發(fā)作的X疇,其與全面性發(fā)作在病因、治療方法與預后等方面明顯不同,故兩者的鑒別在臨床上尤為重要。臨床上應注意以下幾個方面以幫助鑒別：●有無"先兆"："先兆"一詞是指病人主觀感覺到的發(fā)作跡象,可以在明顯的發(fā)作之前出現(xiàn);如果僅有主觀感覺,可以構(gòu)成一次感覺性發(fā)作。"先兆"是發(fā)作起始的信號,本身有較重要的定位診斷價值。有"先兆"者,為部分性發(fā)作?！?抽搐"的表現(xiàn)：復雜部分性發(fā)作也可有運動癥狀,表現(xiàn)為強直性、陣攣性或強直陣攣性,類似全面性發(fā)作。但部分性發(fā)作的運動癥狀一般較局限、不對稱或不典型<如表現(xiàn)為顫抖樣等>,臨床上應仔細詢問抽搐的表現(xiàn)與伴隨癥狀?！?失神"：復雜部分性發(fā)作可僅表現(xiàn)為意識喪失,易誤診為失神發(fā)作。兩者的鑒別見表2-1.EEG檢查對鑒別二者具有重要意義?！褡詣影Y：自動癥不僅見于復雜部分性發(fā)作,也可在失神發(fā)作或發(fā)作后意識障礙的情況下出現(xiàn)。因此臨床問診時須注意自動癥的表現(xiàn)與出現(xiàn)在發(fā)作過程中哪個階段?！馝EG：對于區(qū)分部分性發(fā)作和全面性發(fā)作最為重要,各種誘發(fā)試驗如過度換氣、睡眠等可提高EEG診斷的準確率。<4>難以分類的發(fā)作：包括因資料不全而不能分類的發(fā)作以與所描述的類型迄今尚無法歸類者。如某些新生兒發(fā)作<節(jié)律性眼動、咀嚼動作與游泳樣動作等>。隨著臨床資料和檢查手段的進一步完善,難以分類的發(fā)作將越來越少。<5>反射性發(fā)作：反射性發(fā)作指癲癇發(fā)作具有特殊的觸發(fā)因素,每次發(fā)作均為某種特定感覺刺激所誘發(fā),誘發(fā)因素包括視覺、思考、音樂、進食、操作等非病理性因素,可以是單純的感覺刺激,也可以是復雜的智能活動刺激,而某些病理性情況如發(fā)熱、酒精戒斷所誘發(fā)的發(fā)作則不屬于反射性發(fā)作。反射性發(fā)作符合癲癇發(fā)作的電生理和臨床特征,臨床上可有各種發(fā)作類型,既可以表現(xiàn)為部分性發(fā)作,也可以為全面性發(fā)作。<6>20xx國際抗癲癇聯(lián)盟新提出的癲癇發(fā)作類型近年有一些新的發(fā)作類型被確認,補充如下：●肌陣攣失神<myoclonicabsenceseizures>：表現(xiàn)為失神發(fā)作,同時伴有肢體的節(jié)律性肌陣攣動作抽動。●負性肌陣攣<negativemyoclonus>：短暫的X力性肌肉活動中斷,時間小于500毫秒,其前沒有肌陣攣的成分?！裱鄄€肌陣攣<eyelidmyoclonus>：眼瞼肌陣攣往往是突發(fā)性,節(jié)律性的快速眼瞼肌陣攣抽動,每次發(fā)作中往往有三次以上的眼瞼抽動,并且可以伴有輕微的意識障礙。均有光敏性反應?！癜V笑發(fā)作<gelasticseizures>：為發(fā)作性的無誘因發(fā)笑,內(nèi)容空洞,不帶有感情色彩,持續(xù)時間在半分鐘左右?？梢娪谙虑鹉X錯構(gòu)瘤、顳葉或額葉的病變。二.癲癇綜合征的分類癲癇綜合征：是指由一組體征和癥狀組成的特定的癲癇現(xiàn)象。其具有獨特的臨床特征、病因與預后。臨床上在明確為癲癇與其發(fā)作類型后,應結(jié)合發(fā)病年齡、發(fā)作類型、發(fā)作的時間規(guī)律和誘發(fā)因素、EEG特征、影像學結(jié)果、家族史、既往史、對藥物的反應與轉(zhuǎn)歸等資料,根據(jù)已被接受的癲癇綜合征列表盡可能作出癲癇綜合征類型的診斷。其對于治療選擇、判斷預后等方面具有重要意義。

癲癇綜合征的分類舉例：新方案還對一些關(guān)鍵術(shù)語進行了定義、澄清或規(guī)X,主要包括：<1>癲癇病或癲癇性疾?。褐妇哂袉我坏摹ⅹ毺氐?、病因明確的病理狀態(tài)。癲癇發(fā)作是其本質(zhì)和固有的表現(xiàn)形式。如果一個癲癇綜合征是由明確的、特定基因異常造成的,就應稱為癲癇病。如進行性肌陣攣癲癇是一個癲癇綜合征,而可以引起進行性肌陣攣癲癇的Lafora病、蠟樣褐脂質(zhì)沉積癥和肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維綜合征<MERRF>等均屬癲癇病。<2>癲癇性腦?。褐赴d癇性異常本身造成的進行性腦功能障礙。<3>良性癲癇綜合征：指易于治療或不需要治療也能完全緩解,不留后遺癥的癲癇綜合征。<4>反射性癲癇綜合征：指全部癲癇性發(fā)作都是由一定的感覺刺激所誘發(fā)的綜合征。但不包括既有自發(fā)性又有反射性發(fā)作的癲癇綜合征。單一的反射性發(fā)作也可見于不需要診斷為癲癇的情況。在特殊情況下<如發(fā)熱或酒精戒斷>誘發(fā)的發(fā)作不屬于反射性發(fā)作。<5>特發(fā)性癲癇綜合征：癲癇發(fā)作除可能與遺傳易感性有關(guān)外,沒有其他可尋的病因。除了癲癇,沒有大腦結(jié)構(gòu)性損傷和其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征的綜合征。<6>癥狀性癲癇綜合征：癲癇發(fā)作是由已知或可疑的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起。<7>可能的癥狀性癲癇綜合征：為隱源性癲癇的同義詞,但更傾向于用這個詞。指認為是癥狀性癲癇綜合征,但目前病因未明。三.各種類型癲癇綜合征的診斷要點相當一部分癲癇或癲癇綜合征有其特定的起病年齡X圍,以下介紹不同年齡段常見的癲癇綜合征的診斷要點。1.良性家族性新生兒驚厥<Benignfamilialneonatalconvulsion,BFNC>：為常染色體顯性遺傳方式,出生后2-3天為發(fā)病高峰。臨床表現(xiàn)多表現(xiàn)為全面性或者偏側(cè)性以與局灶性的強直或者陣攣性發(fā)作。預后良好,多于1-2月內(nèi)消失。絕大多數(shù)不遺留神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。EEG發(fā)作間歇期大多正常,部分病例有全面性異?；蛘呔衷钚援惓?。良性新生兒驚厥<Benignneonatalconvulsion,BNC>為散發(fā)病例,生后4～6天起病,預后良好,現(xiàn)認為不需要診斷為癲癇。2.早發(fā)性肌陣攣腦病<Earlymyoclonicencephalopathy>：非常少見。病因是多因素,最常見的為嚴重的遺傳性代謝障礙。多發(fā)病于出生后第1天或者數(shù)天內(nèi),表現(xiàn)為難治性頻繁的肌陣攣發(fā)作,EEG表現(xiàn)為爆發(fā)抑制波形。病情嚴重,精神運動發(fā)育遲滯,預后不良。3.原征<Ohtahara征>：罕見。出生數(shù)天至3個月內(nèi)發(fā)病。為癥狀性或者隱源性的病因,最常見的為大腦的嚴重發(fā)育不良。臨床表現(xiàn)為強直性痙攣。EEG也表現(xiàn)為爆發(fā)抑制的波形,但爆發(fā)電活動的時間更長,預后差。4.良性嬰兒肌陣攣癲癇<羊角風><Benignmyoclonicepilepsyininfancy>：臨床少見。發(fā)病年齡多在1-2歲,常有驚厥或癲癇家族史,臨床表現(xiàn)為全身肌陣攣發(fā)作。EEG為雙側(cè)同步的棘慢波或者多棘慢波綜合。預后良好。5.嬰兒嚴重肌陣攣癲癇<Dravet綜合征>：臨床罕見?？赡艽嬖谶z傳性因素,發(fā)病高峰在出生后5個月。發(fā)病前發(fā)育正常,熱性驚厥、肌陣攣發(fā)作和不典型失神發(fā)作是常見的發(fā)作類型,隨著病程的進展,出現(xiàn)進行性精神運動發(fā)育遲滯,對于藥物的反應性差。EEG為雙側(cè)的棘慢波發(fā)放。6.嬰兒痙攣<West征>：多在3個月-1歲發(fā)病,大多數(shù)可以找到明確的腦損傷因素,例如圍產(chǎn)期損傷、遺傳代謝疾病、發(fā)育異常等,結(jié)節(jié)性硬化是常見病因。臨床以頻繁的痙攣發(fā)作為特征,多出現(xiàn)在覺醒后。EEG特征為高幅失律。本綜合征愈后差,精神運動發(fā)育遲滯,多為難治性癲癇。7.Lennox-Gastaut征<LGS>：也為年齡相關(guān)性癲癇。多發(fā)生于3-8歲兒童。病因與West綜合征類似,少部分由West綜合征演變而來。患兒智能發(fā)育遲滯,發(fā)作形式多樣并且頻繁,包括強直發(fā)作、不典型失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失X力發(fā)作等多種形式發(fā)作,發(fā)作間歇期EEG表現(xiàn)為慢的棘慢波綜合,睡眠中可有快波節(jié)律。預后差,也為兒童期的難治性癲癇。8.肌陣攣-站立不能性癲癇<羊角風><epilepsywithmyoclonicastaticseizures>：又稱為Doose綜合征,臨床少見。容易與LGS相混淆,二者的發(fā)病年齡基本相似,但是Doose綜合征多有遺傳因素,目前考慮為特發(fā)性病因。臨床發(fā)作以肌陣攣-站立不能為特征性表現(xiàn),強直發(fā)作和不典型失神發(fā)作少見,并且預后較LGS好。9.失神癲癇<羊角風><Absenceepilepsy>：是兒童期最常見的癲癇類型之一。臨床以典型失神發(fā)作為特征,有一定的遺傳傾向。發(fā)作頻繁,每日可有多次發(fā)作,EEG為3Hz的棘慢波綜合。根據(jù)起病年齡的不同,可以分為兒童失神癲癇和青少年失神癲癇,后者發(fā)作較前者少。失神癲癇的預后良好,體格智能發(fā)育正常10.兒童良性癲癇伴有中央顳部棘波<BECT,Benignchildhoodepilepsywithcentrotemporalspike>：是兒童期最常見的癲癇類型之一。5-10歲發(fā)病最為多見。大多數(shù)病例僅在睡眠中發(fā)作,并且發(fā)作稀疏,為部分性運動或者感覺發(fā)作,主要累與一側(cè)口面部、舌部以與上肢,偶爾全面化。預后良好,青春前期有自我緩解的趨勢。EEG的特征為一側(cè)或雙側(cè)中央顳部棘波,多為雙相形態(tài),并且在睡眠中頻繁出現(xiàn)。11.兒童良性枕葉癲癇<Benignchildhoodoccipitalepilepsy>：即兒童良性癲癇伴有枕部發(fā)放<benignepilepsyofchildhoodwithoccipitalparoxysms>。以視覺癥狀包括黑朦、閃光、視幻覺等為特征性發(fā)作表現(xiàn),可以有嘔吐、頭痛以與頭眼的偏轉(zhuǎn),并可以繼發(fā)復雜部分性發(fā)作和全面性發(fā)作。根據(jù)發(fā)病年齡的不同,可以區(qū)分為早發(fā)型<earlyonset,Panayioltopoulos型>或者晚發(fā)性<lateonset,Gastaut型>。EEG顯示一側(cè)或者雙側(cè)枕區(qū)的癲癇樣放電,預后相對良好,有自限性。12.獲得性癲癇<羊角風>性失語<acquiredepilepticaphasia>：又稱Landau-Kleffner綜合征<LKS>。本病少見,兒童期發(fā)病,臨床主要表現(xiàn)為獲得性的語言功能衰退、失語,以聽覺失認為特征。多伴有行為和心理的障礙。大約80%的病例伴有癲癇發(fā)作,其形式包括部分性發(fā)作和全面性發(fā)作。EEG以睡眠中連續(xù)出現(xiàn)的棘慢波綜合為特征,多為雙側(cè)性,顳區(qū)占優(yōu)勢。本病為年齡依賴性,在一定的階段對于藥物的反應性差,青春前期趨于緩解,但可能遺留一定的語言功能缺陷。13.慢波睡眠中持續(xù)棘慢復合波的癲癇<羊角風><epilepsywithcontinuousspikeandwavesduringslowwavesleepECSWS>：發(fā)病為年齡依賴性,多在3-10歲發(fā)病,臨床存在獲得性的認知功能障礙,80-90%的病人有部分性和全面性發(fā)作。EEG呈現(xiàn)慢波睡眠中持續(xù)性癲癇樣放電。本病的臨床與LKS有重疊,但現(xiàn)在認為是一個獨立的綜合征,區(qū)別點在于ECSWS多表現(xiàn)為全面的智力倒退,而LKS以聽覺失認為特征性表現(xiàn)。14.Rasmussen綜合征：是一種特殊的、主要影響一側(cè)大腦半球伴有難治性癲癇,并導致嚴重神經(jīng)精神缺陷的進行性疾病。發(fā)病可能與感染或自身免疫異常有關(guān)。多起病于1-15歲,突出癥狀為難以控制的癲癇發(fā)作,多為單純部分性運動性發(fā)作,易出現(xiàn)持續(xù)狀態(tài),發(fā)作頻繁,也可繼發(fā)其他類型發(fā)作。隨著病情進展,患者出現(xiàn)認知下降、偏癱等神經(jīng)體征。影像學早期可正常,以后出現(xiàn)一側(cè)或者局部大腦進行性萎縮,EEG呈現(xiàn)背景不對稱慢波活動,一側(cè)為主的癲癇樣放電?？山邮苁中g(shù)治療。15.青少年肌陣攣癲癇<羊角風><juvenilemyoclonicepilepsy>：也為常見的癲癇類型。青少年起病,智能體格發(fā)育正常,多在覺醒后出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作,主要累與雙側(cè)上肢,波與下肢時可以出現(xiàn)跌倒。偶爾有全面性強直陣攣發(fā)作。EEG特征為雙側(cè)性多棘慢波或者棘慢波綜合。本類型預后良好。16.覺醒期全身強直陣攣發(fā)作的癲癇<epilepsywithgeneralizedtonic-clonicseizureonawaking>：青少年和青春期發(fā)病,多在覺醒前后有發(fā)作。除了全面性強直陣攣以外,還可以有其他的全面性發(fā)作形式,如失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作。本病的EEG特征為雙側(cè)性快棘慢波綜合<3-5Hz>。本類型預后良好。17.肌陣攣失神癲癇<羊角風><epilepsywithmyoclonicabsences>：多有遺傳背景,目前考慮多為特發(fā)性的原因。出生后數(shù)月以至青春前期都可發(fā)病,發(fā)病高峰在7歲左右,以肌陣攣失神發(fā)作為特征性表現(xiàn),常伴有強直性收縮。對于藥物治療反應性欠佳。18.全面性癲癇<羊角風>伴熱性驚厥附加癥<generalizedepilepsieswithfebrileseizuresplus>：是一個新認識到的癲癇綜合征。為常染色體顯性遺傳方式。與其他的癲癇綜合征不同,需要有家族背景的基礎(chǔ)才能作出診斷。家族成員中存在熱性驚厥和多種癲癇發(fā)作形式,如失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等,每個受累者可以有一種或者幾種發(fā)作形式。預后良好。19.顳葉癲癇<羊角風><temporallobeepilepsies>：是指發(fā)作起源于顳葉的癲癇類型。是最常見的癲癇綜合征之一,主要見于成年人和青少年,成年人的病例中,約占50%以上。部分病人有熱性驚厥的病史。具體可以分為內(nèi)側(cè)顳葉癲癇<mesialtemporallobeepilepsy,MTLE>和外側(cè)顳葉癲癇<lateraltemporallobeepilepsy,LTLE>,絕大多數(shù)此型癲癇均為前者。多種損傷性因素都可以導致發(fā)病,海馬硬化是最多見的病理改變。發(fā)作類型包括以自主神經(jīng)癥狀、特殊感覺癥狀以與精神癥狀等為特點的簡單部分性發(fā)作、多伴有自動癥的復雜部分性發(fā)作等。部分病人對于藥物的反應性欠佳,需要接受手術(shù)治療。EEG顯示顳區(qū)的癲癇樣放電。20.額葉癲癇<羊角風><frontallobeepilepsies>：是一組發(fā)作起源于額葉的綜合征,現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)并不少見。兒童以與成年人都可以見到,同樣,病因在于多種因素對額葉的損傷。額葉發(fā)作形式多樣,如不對稱強直、過度運動發(fā)作、部分運動性發(fā)作等。發(fā)作往往持續(xù)時間短暫;睡眠中更容易發(fā)生;發(fā)作可能在短時間內(nèi)成串出現(xiàn),發(fā)作后能夠很快清醒;容易繼發(fā)全面性發(fā)作。有時需要與心因性發(fā)作和睡眠障礙相鑒別。EEG顯示額區(qū)的癲癇樣放電。21.頂葉癲癇<parietallobeepilepsies>：是發(fā)作起源于頂葉的癲癇類型,臨床相對少見。占位性、外傷性和皮質(zhì)發(fā)育不良等是常見的病因。發(fā)作主要表現(xiàn)為簡單部分性的異常體表感覺癥狀,如發(fā)作性的軀體麻木、疼痛等。由于異常放電容易向顳葉、額葉和枕葉等部位的擴散,從而出現(xiàn)其它部位的發(fā)作形式。22.枕葉癲癇<羊角風><occipitallobeepilepsies>：癥狀性或者隱源性的枕葉癲癇的發(fā)作,表現(xiàn)為以發(fā)作性的視覺癥狀為特征,多由于局部的損傷、血管畸形等引起。兒童以與成年均可以發(fā)病,EEG顯示枕區(qū)的癲癇樣放電。23.常染色體顯性遺傳夜發(fā)性額葉癲癇<羊角風><autosomaldominantnocturnalfrontallobeepilespy>：7-12歲為發(fā)病高峰,遺傳方式為常染色體顯性遺傳。臨床表現(xiàn)為睡眠中頻繁的癲癇發(fā)作,一夜可以幾次到數(shù)十次,具體發(fā)作類型為運動性部分性發(fā)作,過度運動為主。EEG大多正?；蛘叽嬗蓄~區(qū)的癲癇樣放電。預后良好。24.家族性顳葉癲癇<familialtemporallobeepielspy>：也為常染色體顯性遺傳方式。在青春期或者成年前期發(fā)病。發(fā)作起源于內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu),臨床以腹部不適感、氣向上沖感以與夢境感覺等簡單部分性發(fā)作和伴有自動癥的復雜部分性發(fā)作為特征,EEG顯示前顳區(qū)的癲癇樣放電。四．特殊類型和其他1、進行性肌陣攣癲癇：臨床的特征包括：病情呈現(xiàn)進展性,預后不良;有頻繁的肌陣攣發(fā)作,常伴有全身強直陣攣發(fā)作;神經(jīng)系統(tǒng)有異常表現(xiàn),認知功能呈現(xiàn)進行性衰退,多有小腦癥狀以與錐體束癥狀。EEG呈現(xiàn)背景活動異?；A(chǔ)上的雙側(cè)性棘慢或者多棘慢的綜合。進行性肌陣攣見于臘樣褐脂質(zhì)沉積癥、Lafora病等多種遺傳代謝病或變性病。2、反射性癲癇綜合征：是指幾乎所有的發(fā)作均有特定的感覺或者復雜認知活動誘發(fā)的癲癇類型,發(fā)生率低。如原發(fā)性閱讀性癲癇、驚嚇性癲癇、視覺反射性癲癇、熱浴性癲癇、紙牌性癲癇、自我誘發(fā)性癲癇等,癲癇發(fā)作類型并不固定,但針對每一例患者,發(fā)作形式往往固定。反射性癲癇多為特發(fā)性,患者多為體格以與智能發(fā)育正常的兒童以與青少年,去除誘發(fā)因素,發(fā)作也消失,大部分不需要治療。3、邊緣葉癲癇和新皮質(zhì)癲癇<limbicepilepsiesandneocorticalepilepsies>：根據(jù)大腦結(jié)構(gòu)在進化中出現(xiàn)的先后順序進行分類。內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的發(fā)作起源于海馬、杏仁核等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu),因此,內(nèi)側(cè)顳葉癲癇可以稱為舊皮質(zhì)癲癇或者邊緣葉癲癇,而外側(cè)顳葉、額葉癲癇、頂葉癲癇、枕葉癲癇以與Rasmussen綜合征的發(fā)作起源于大腦皮質(zhì),故屬于新皮質(zhì)癲癇。4、熱性驚厥<febrileconvulsion>：初次發(fā)病在1個月-6歲之間,在患有呼吸道或者其他部位感染時<不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染以與器質(zhì)性或者代謝性疾病>,體溫升高在38度以上突發(fā)的驚厥,多表現(xiàn)為全面性的強直或者強直陣攣發(fā)作。在小于6歲的小兒中發(fā)生率高,為2-3%。隨著年齡的增長,大腦逐步發(fā)育成熟,發(fā)作可以自行緩解,少數(shù)可以延續(xù)數(shù)年。熱性驚厥盡管表現(xiàn)為癲癇發(fā)作的形式,但是不具有反復自發(fā)發(fā)作的性質(zhì),故不屬于癲癇的X疇,而且熱性驚厥轉(zhuǎn)變?yōu)榘d癇的比例很低,約為5%左右。5、癲癇性腦病<epilepticencephalopathies>：是指由頻繁癲癇發(fā)作和<或>癲癇樣放電造成的進行性腦功能障礙。并不單指某一個具體的綜合征,是一組疾病的總稱,其共同特征為獲得性慢性神經(jīng)功能衰退,大多為新生兒、嬰幼兒以與兒童期發(fā)病。EEG明顯異常,藥物治療效果差。包括上面提到的嬰兒痙攣、LGS、LKS以與大田原綜合征、Dravet綜合征等。五、癲癇診斷的原則和方法一.癲癇的診斷原則傳統(tǒng)將癲癇的診斷分為三步：即首先明確是否是癲癇,其次癲癇是原發(fā)性還是癥狀性,最后明確癲癇的病因。20xx國際抗癲癇聯(lián)盟提出了癲癇診斷的新方案<附錄3>,由5個層次組成：<一>發(fā)作期癥狀學,根據(jù)標準描述性術(shù)語對發(fā)作時癥狀進行詳細的不同程度的描述<標準描述性術(shù)語見附錄5>。<二>發(fā)作類型,根據(jù)發(fā)作類型表確定患者的發(fā)作類型,如可能應明確在大腦的定位;如為反射性發(fā)作,需要指明特殊的刺激因素。<三>綜合征,根據(jù)已被接受的癲癇綜合征表進行綜合征的診斷。應理解有時這種診斷是不可能的。<四>病因,如可能根據(jù)經(jīng)常合并癲癇或癲癇綜合征的疾病分類確定病因,遺傳缺欠,或癥狀性癲癇的特殊病理基礎(chǔ)。<五>損傷,這是非強制性的,但時常是有用的診斷附加指標,主要是關(guān)于癲癇造成損傷的程度。損傷的分類將根據(jù)世界衛(wèi)生組織<WHO>ICIDH-2功能和殘障的國際分類標準制定。二.病史采集<一>病史資料完整的病史包括：發(fā)作史、出生史、生長發(fā)育史、熱性驚厥病史、家族史等,能夠為診斷癲癇提供更多的線索。1.發(fā)作史：完整而詳細的發(fā)作史對區(qū)分是否為癲癇發(fā)作、癲癇發(fā)作的類型、癲癇與癲癇綜合征的診斷都有很大的幫助。由于癲癇是一種發(fā)作性的疾病,發(fā)作時間短暫,患者就醫(yī)時絕大多數(shù)處于發(fā)作間期,醫(yī)師親眼目睹癲癇發(fā)作的概率很小,因此須詳細詢問患者本人與其親屬或同事等目擊者,盡可能獲取詳細而完整的發(fā)作史。完整的發(fā)作史是準確診斷癲癇的關(guān)鍵。<1>首次發(fā)作的年齡：有相當一部分癲癇發(fā)作和癲癇綜合征均有特定的起病年齡X圍。<2>大發(fā)作前是否有"先兆"：即剛要發(fā)作前的瞬間,病人自覺的第一個感受或表現(xiàn),這實際是一種部分性發(fā)作。許多病人與家屬來就診時,往往重點敘述強直陣攣性發(fā)作<即常說的大發(fā)作>的情況,而對大發(fā)作前的先兆癥狀只字不提,從而誤導臨床醫(yī)生作出全面性發(fā)作的診斷<其實是部分性繼發(fā)全面性發(fā)作>。臨床上對于強直陣攣性發(fā)作的病人,尤其是成人患者,均應詳細詢問發(fā)作前是否有"先兆",最常見的先兆如惡心、心慌、胃氣上升感、害怕、似曾相識感、幻視或幻聽、一側(cè)口角抽動等。但在嬰幼兒往往不能或不會表述,這時主要觀察其發(fā)作前的行為表現(xiàn),如:驚恐樣、恐懼的尖叫聲、向母親跑去、或突然停止活動等。這些表現(xiàn)往往是十分模糊的,但在發(fā)作前規(guī)律地出現(xiàn),則提示這種發(fā)作可能有局灶的起源。發(fā)作前不變的先兆不僅有助于診斷部分性癲癇發(fā)作,而且對病灶的定位也非常重要。<3>發(fā)作時的詳細過程：發(fā)作好發(fā)于清醒狀態(tài)或者睡眠狀態(tài),發(fā)作時有無意識喪失,有無肢體強直或陣攣性抽搐,有無摔傷以與大小便失禁等,表現(xiàn)為一側(cè)肢體抽動還是兩側(cè)肢體抽動,頭部是否轉(zhuǎn)向一側(cè)或雙眼是否斜向一側(cè)等,發(fā)作的持續(xù)時間,發(fā)作后的狀態(tài),是否有頭痛、嘔吐、發(fā)作后譫妄狀態(tài)與Todd氏麻痹。<4>有幾種類型的發(fā)作:一些病史較長的患者可能僅敘述最近一段時間的發(fā)作情況,或重點敘述發(fā)作較嚴重的表現(xiàn),而對以前的發(fā)作或發(fā)作較輕的表現(xiàn)<如常說的"愣神"小發(fā)作>很少提與,這必然影響臨床醫(yī)生對總體病情的評估與癲癇綜合征的正確診斷。一般需詢問早期發(fā)作的表現(xiàn),后來的發(fā)作形式有無改變,和最后一次發(fā)作的表現(xiàn),因為最近的發(fā)作記憶最清楚。<5>發(fā)作的頻率：平均每月或每年能發(fā)作多少次,是否有短時間內(nèi)連續(xù)的叢集性發(fā)作,最長與最短發(fā)作間隔等。尤其近1～3個月的每月發(fā)作頻率<以與其平均數(shù)>。既可評估發(fā)作的嚴重程度,也可作為今后治療評估療效的較好基礎(chǔ)。<6>發(fā)作有無誘因：如睡眠不足、過量飲酒、發(fā)熱、過度疲勞、情緒緊X以與某種特殊刺激。女性是否與月經(jīng)有關(guān),這對鑒別診斷、治療和預防均有益。如連續(xù)熬夜數(shù)日健康人也可能引起抽搐發(fā)作,不要過早下結(jié)論,應繼續(xù)隨診。<7>是否應用了抗癲癇藥物治療與其效果2.出生史：是否足月出生、出生是否順利、有無窒息或者產(chǎn)傷等情況,還應該詢問母親在懷孕期間患過何種疾病。出生史異常易于在成長的過程中出現(xiàn)癲癇,尤其對嬰兒或者兒童疑診病人非常關(guān)鍵。3.生長發(fā)育史：重點了解神經(jīng)精神發(fā)育情況,包括運動、語言、智力等,對于癲癇的分類和確定具體的綜合征有幫助。4.熱性驚厥史：具有熱性驚厥史的病人出現(xiàn)癲癇的幾率較正常人為高,特別是容易出現(xiàn)某些類型的發(fā)作和癲癇。5.家族史：如果家族中有癲癇或者有抽搐發(fā)作的病人,特別是具體的發(fā)作表現(xiàn)與疑診者相似,則能夠為診斷提供積極的信息。6.其他疾病史：是否有頭顱外傷史、中樞系統(tǒng)感染史或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等明確的腦部損傷或者病變的病史,能夠提示癲癇的病因。三.體格檢查包括一般內(nèi)科系統(tǒng)查體和神經(jīng)系統(tǒng)查體。重點應放在神經(jīng)系統(tǒng)方面,要注意病人的精神狀態(tài)和智能,注意病人的言語是否正常,在檢查眼部時,應注意檢查眼底。體格檢查對癲癇的病因診斷有一定幫助。四.輔助檢查<一>EEG由于癲癇發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)是大腦興奮性的異常增高,而癲癇發(fā)作是大腦大量神經(jīng)元共同異常放電引起的。EEG反映大腦電活動,是診斷癲癇發(fā)作和癲癇的最重要的手段,并且有助于癲癇發(fā)作和癲癇的分類。臨床懷疑癲癇的病例應進行EEG檢查。在應用中須充分了解EEG的價值和局限性。<二>腦磁圖<MEG>專家說這是新發(fā)展起來的一種無創(chuàng)性的腦功能檢測技術(shù),其原理是檢測皮質(zhì)神經(jīng)元容積傳導電流產(chǎn)生的磁場變化,與EEG可以互補,有條件的單位可應用于癲癇源的定位以與功能區(qū)定位,并不是常規(guī)檢查。<三>磁共振成像<MRI>MRI在臨床中的應用,大大地改進了對癲癇病人的診斷和治療。MRI具有很高的空間分辨率,能夠發(fā)現(xiàn)一些細微的結(jié)構(gòu)異常,對于病因診斷有很高的提示價值,特別是對于難治性癲癇的評估。特定的成像技術(shù)對于發(fā)現(xiàn)特定的結(jié)構(gòu)異常有效,例如海馬硬化的發(fā)現(xiàn)。如果有條件,建議進行頭顱MRI檢查。<四>電子計算機X線體層掃描<CT>能夠發(fā)現(xiàn)較為粗大的結(jié)構(gòu)異常,但難以發(fā)現(xiàn)細微的結(jié)構(gòu)異常。多在急性的癲癇發(fā)作時、或發(fā)現(xiàn)大腦有可疑的鈣化和無法進行磁共振成像<MRI>檢查的情況下應用。<五>單光子發(fā)射計算機斷層掃描<SPECT>是通過向體內(nèi)注射能夠發(fā)射γ射線的放射性示蹤藥物后,檢測體內(nèi)γ射線的發(fā)射,來進行成像的技術(shù),反映腦灌注的情況?？勺鳛殡y治性癲癇的術(shù)前定位中的輔助方法。癲癇源在發(fā)作間歇期SPECT為低灌注,發(fā)作期為高灌注。<六>正電子發(fā)射斷層掃描<PET>正電子參與了大腦內(nèi)大量的生理動態(tài),通過標記示蹤劑反映其在大腦中的分布?？梢远糠治鎏囟ǖ纳锘瘜W過程,如可以測定腦葡萄糖的代謝與不同神經(jīng)遞質(zhì)受體的分布。在癲癇源的定位中,目前臨床常用示蹤劑為18F標記2-脫氧葡萄糖<FDG>,觀測局部腦代謝變化。理論上講,發(fā)作間歇期癲癇源呈現(xiàn)低代謝,發(fā)作期呈現(xiàn)高代謝。<七>磁共振波譜<MRS>癲癇源部位的組織具有生化物質(zhì)的改變,利用存在于不同生化物質(zhì)中的相同的原子核在磁場下其共振頻率也有差別的原理,以光譜的形式區(qū)分不同的生化物質(zhì)并加以分析,能夠提供癲癇的腦生化代謝狀態(tài)的信息,并有助于定位癲癇源。其中1H存在于一些具有臨床意義的化合物中,腦內(nèi)有足夠濃度的質(zhì)子可以被探測到,因此臨床應用最多的是磁共振質(zhì)子波譜<1HMRS>。<八>功能核磁共振<fMRI>是近年來發(fā)展起來的新技術(shù),能夠在不應用示蹤劑或者增強劑情況下無創(chuàng)性的描述大腦內(nèi)神經(jīng)元激活的區(qū)域,是血氧水平依賴技術(shù)。主要應用于腦功能區(qū)的定位。目前應用于癲癇領(lǐng)域的影像學檢查越來越多,很多檢查僅僅針對特殊目的,如病因?qū)W診斷、術(shù)前評估等,而并非常規(guī)檢查,如SPECT、PET、MRS、fMRI等。在臨床實踐中,應該熟悉每一種技術(shù)的特點,根據(jù)不同的臨床要求和現(xiàn)實條件選擇相應檢查。五.其他實驗室檢查<一>血液學檢查：包括血液常規(guī)、血糖、電解質(zhì)、血鈣等方面的檢查,能夠幫助尋找病因。血液學檢查還用于對藥物不良反應的檢測,常用的監(jiān)測指標包括血常規(guī)和肝腎功能等。<二>尿液檢查：包括尿常規(guī)與遺傳代謝病的篩查,如懷疑苯丙酮尿癥,應進行尿三氯化鐵試驗。<三>腦脊液檢查：主要為排除顱內(nèi)感染等疾病。除常規(guī)、生化、細菌培養(yǎng)涂片外,還應作支原體、弓形體、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、囊蟲病等病因檢查與注意異常白細胞的細胞學檢查。<四>遺傳學檢查：盡管目前發(fā)現(xiàn)一部分癲癇與遺傳相關(guān),特別是某些特殊癲癇類型,但是目前醫(yī)學發(fā)展的階段還不能利用遺傳學的手段常規(guī)診斷癲癇。通過遺傳學檢測預測癲癇的發(fā)生風險和通過遺傳學的發(fā)現(xiàn)指導治療的研究也在進一步的探索之中。<五>其它的檢查：針對臨床可疑的病因,可以根據(jù)臨床需要或者現(xiàn)實條件進行相對應的其他特異性檢查,例如,對于懷疑有中毒導致癲癇發(fā)作的病例,可以進行毒物篩查,懷疑存在代謝障礙的病例,進行相關(guān)的檢查等。腰穿腦脊液檢查與遺傳學檢查并非癲癇的常規(guī)檢查。癲癇的鑒別診斷臨床上存在多種多樣的發(fā)作性事件,既包括癲癇發(fā)作,也包括非癲癇發(fā)作<non-epilepticseizures,NES>。非癲癇發(fā)作比較癲癇發(fā)作更為常見,在各年齡段都可以出現(xiàn),其發(fā)病機制與癲癇發(fā)作完全不同,并非大腦的過度同步放電所致,EEG不伴有大腦的異常放電。但非癲癇性發(fā)作與癲癇發(fā)作都有發(fā)作性的特點,在臨床上,發(fā)作的表現(xiàn)與癲癇發(fā)作有時也非常類似,并非常容易混淆。因此,鑒別癲癇發(fā)作和非癲癇發(fā)作是癲癇診斷的重要內(nèi)容。非癲癇發(fā)作包括多種原因,其中一些是疾病狀態(tài),如暈厥、精神心理障礙、睡眠障礙等,另外一些是生理現(xiàn)象,多在嬰兒或者兒童出現(xiàn)。一、常見非癲癇性發(fā)作簡述如下：<一>暈厥：通常由精神緊X、精神受刺激、長時間過度疲勞、突然體位改變、悶熱或者擁擠的環(huán)境和疼痛刺激等因素誘發(fā),亦可見于其他情況,包括排尿<排尿中或排尿后,原因為迷走反射>、體位性低血壓<神經(jīng)源性或藥物所致>和心率異常。表現(xiàn)為持續(xù)數(shù)分鐘的意識喪失,發(fā)作前后通常伴有出冷汗、面色蒼白、惡心、頭重腳輕和乏力等癥狀。<二>短暫性腦缺血發(fā)作：一般表現(xiàn)為神經(jīng)功能的缺失癥狀<運動和感覺功能缺失>。癥狀開始就達到高峰,然后逐漸緩解。另外,在兒童和青少年患者,需要注意煙霧病導致的短暫性腦缺血發(fā)作與癲癇發(fā)作的鑒別。<三>癔病性發(fā)作：患者的描述通常比較模糊,缺乏明確的特征,每次發(fā)作也有不同。患者主訴較多,全身抽搐樣發(fā)作而意識正常的情況在假性發(fā)作中比較常見。抽搐表現(xiàn)為軀干的屈伸運動、頭部來回搖動或用力閉眼等,發(fā)作時EEG正常有助于診斷。<四>偏頭痛:表現(xiàn)為全頭或頭的一部分的劇烈性疼痛,發(fā)作前可以有先兆,例如暗點或變形的暗點、失語、逐漸擴展的麻木和偏癱。偏頭痛與癲癇的鑒別見表2-7。<五>睡眠障礙：包括發(fā)作性睡病、睡眠呼吸暫停、夜驚、夢游、夢魘、快速眼動期行為障礙等,多發(fā)生在睡眠期間或者在睡眠清醒轉(zhuǎn)換期間,發(fā)作時意識多不清醒,發(fā)作內(nèi)容包含運動、行為等內(nèi)容。由于很多的癲癇發(fā)作類型也容易在睡眠中發(fā)病,也表現(xiàn)一定的運動、意識障礙等,如睡眠中發(fā)生的強直-陣攣發(fā)作、某些額葉起源的發(fā)作,因此,睡眠障礙易被誤診為癲癇。睡眠障礙多出現(xiàn)于非快速眼動睡眠Ⅲ、Ⅳ期,而癲癇發(fā)作多出現(xiàn)于非快速眼動睡眠ⅠⅡ期。睡眠腦電監(jiān)測有助于區(qū)分。<六>生理性發(fā)作性癥狀多為正常發(fā)育過程中出現(xiàn)的某些生理現(xiàn)象或者行為表現(xiàn),一般隨著年齡的增大而自行完全緩解,不需要治療。包括新生兒的反射性運動、屏氣發(fā)作<表2-8>以與睡眠中的生理性肌陣攣等。<七>器質(zhì)性疾病引起的發(fā)作性癥狀先天性心臟病引起的青紫發(fā)作、嚴重大腦損傷出現(xiàn)的腦干強直發(fā)作、破傷風引起的痙攣性發(fā)作,需要與強直陣攣性發(fā)作相鑒別。青紫發(fā)作多存在先天性心臟病的病史,心臟的檢查異常等有助于鑒別。而腦干強直發(fā)作多發(fā)生于大腦皮質(zhì)彌漫性受損時,表現(xiàn)為角弓反X樣<去大腦皮質(zhì)的姿勢,雙手強直背伸>,而由于同樣的情況下也容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作,因此,在臨床分析的基礎(chǔ)上,EEG能夠與時地排除鑒別。而破傷風引起的痙攣性發(fā)作,仔細詢問病史、發(fā)作的表現(xiàn)、EEG表現(xiàn)等均能提供鑒別的價值。<八>其他多發(fā)性抽動癥：多發(fā)生于兒童和青少年,主要表現(xiàn)為不自主的反復快速的一個部位或者多個部位肌肉的抽動,多伴有發(fā)聲<喉部肌肉抽動>。在臨床上容易與肌陣攣發(fā)作相混淆。肌陣攣多表現(xiàn)為雙側(cè)全面性,多發(fā)生于睡醒后,罕有發(fā)聲,發(fā)作期和發(fā)作間歇期EEG能夠鑒別。發(fā)作性運動障礙：是近年來新認識的疾病,多于青少年期發(fā)病,于突然驚嚇或者過度運動誘發(fā),多出現(xiàn)手足一側(cè)肢體肌X力障礙,舞蹈樣不自主運動,意識正常,持續(xù)1-2分鐘緩解,既往認為是運動誘發(fā)性癲癇,現(xiàn)在認為不屬于癲癇的X疇。偶爾,臨床遇到詐病的情況,但明顯不符合神經(jīng)解剖的特征也相對容易識別。診斷癲癇性發(fā)作時必須除外非癲癇性發(fā)作,診斷過程中應詳細詢問發(fā)作史,努力尋找引起發(fā)作的原因。此外,EEG特別是視頻EEG監(jiān)測對于鑒別癲癇性發(fā)作與非癲癇性發(fā)作有非常重要的價值。對于診斷困難的病例,可以轉(zhuǎn)診或介紹給?？漆t(yī)師。癲癇的病因診斷對癲癇病因的尋找是癲癇診斷中的重要步驟,其對于選擇治療、判斷預后有幫助。一方面,病史、家族史等能夠提供一定的幫助,如家族的遺傳背景,既往頭顱外傷史或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史等;另外一方面,現(xiàn)代高分辨率的影像學對于病因也有很好的提示,能夠發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性異常,如皮質(zhì)發(fā)育畸形、新生腫物的發(fā)現(xiàn)等。一、根據(jù)引起癲癇的病因不同,可以分為特發(fā)性癲癇、癥狀性癲癇以與隱源性癲癇。<一>特發(fā)性<idiopathic>：是指除了存在或者可疑的遺傳因素以外,缺乏其他的病因。多在青春期前起病,預后良好,但并不是臨床查不到病因的就是特發(fā)性癲癇。現(xiàn)在的研究顯示,特發(fā)性癲癇多為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的離子通道病。<二>癥狀性<symptomatic>：由于各種原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或者異常,包括腦結(jié)構(gòu)異?；蛘哂绊懩X功能的各種因素。在這一類,癲癇發(fā)作是其的一個癥狀或者主要癥狀。值得注意的是,少部分遺傳性疾病,造成了發(fā)育的異常、代謝的異常或者其他的進行性病程,仍然為癥狀性癲癇的X疇。隨著醫(yī)學的進步和檢查手段的不斷發(fā)展和豐富,能夠?qū)ふ业讲∫虻陌d癇病例越來越多。<三>隱源性<cryptogenic>：可能為癥狀性。盡管臨床的某些特征提示為癥狀性的,但是,目前的手段難以尋找到病因。二、遺傳因素遺傳因素是導致癲癇、尤其是經(jīng)典的特發(fā)性癲癇的重要原因。分子遺傳學研究發(fā)現(xiàn),大部分遺傳性癲癇的分子機制為離子通道或相關(guān)分子的結(jié)構(gòu)或功能改變。到目前為止,已明確的遺傳性癲癇的致病基因見表2-10。今后癲癇的診斷將有可能由表型<發(fā)作類型和癲癇綜合征>逐步向表型+基因型診斷方向發(fā)展。癲癇的基因型診斷不僅可進行遺傳咨詢,而且有可能指導臨床治療。理論上某種離子通道病變的患者可以使用作用于該通道的藥物治療。難治性癲癇的定義和診斷<一>難治性癲癇的定義：目前普遍認可的定義是"采用正規(guī)的藥物治療未能有效控制的癲癇"。<二>難治性癲癇的診斷：真正的難治性癲癇僅占癲癇人群的一小部分<大約20%左右>,在診斷難治性癲癇前,首先必須排除是否是醫(yī)源性"難治性癲癇"。醫(yī)源性"難治性癲癇"由下列因素引起：<1>診斷錯誤;<2>發(fā)作分型不確切;<3>選藥不當;<4>用藥量不足;<5>病人依從性差等。屬于這一類的非真性難治性癲癇,只要糾正相應的"因素"就可以解決。因此,對臨床癲癇發(fā)作頻繁,藥物控制不佳者,應有步驟地解決下列問題:<1>是癲癇發(fā)作,還是癲癇發(fā)作合并假性發(fā)作或僅為假性發(fā)作;<2>重新判斷癲癇發(fā)作的類型或癲癇綜合征;<3>是否可以找到明確的病因與誘發(fā)因素;<4>對過去的治療進行系統(tǒng)的回顧,包括抗癲癇藥<AEDs>種類、劑量、副作用以與血藥濃度等,是否有不適當?shù)厥褂肁EDs導致發(fā)作增加,如卡馬西平對失神與肌陣攣發(fā)作非但無效,還會使發(fā)作增加;<5>了解患者的依從性,是否有不按時服藥、酗酒、熬夜等。并對患者的智力、知識水平與心理狀態(tài)作出評價。<三>難治性癲癇的早期識別：早期識別難治性癲癇有利于早期選擇合適的治療,改善患者的預后。如顳葉癲癇,經(jīng)正規(guī)藥物治療效果不好者,手術(shù)治療可明顯改善患者的預后。<四>易于成為難治性癲癇的危險因素:<1>復雜部分性發(fā)作、嬰兒痙攣與Lennox-Gastaut綜合征等年齡依賴性癲癇性腦病;<2>發(fā)作頻繁,每天數(shù)次;<3>出現(xiàn)過癲癇持續(xù)狀態(tài);<4>有明確的病因,尤其是先天性代謝異常、顱內(nèi)發(fā)育障礙與腦外傷等。<五>臨床上有些癲癇患者從診斷一開始就很有可能是難治性癲癇,而不是隨病情演變發(fā)展而來。這種難治性癲癇主要包括：1.特殊類型的癲癇綜合征：常見的有大田原綜合征<早發(fā)性嬰兒癲癇性腦病>、嬰兒痙攣、Lennox-Gastaut綜合征、Rasmussen綜合征、Sturge-Weber綜合征、持續(xù)性部份性癲癇、顳葉內(nèi)側(cè)癲癇等。難治性癲癇在兒童以Lennox-Gastaut綜合征為代表,在成人以顳葉癲癇最為常見。2.特殊病因引起的癥狀性癲癇,常見的有皮質(zhì)發(fā)育不全性癲癇、慢性腫瘤性癲癇、糖尿病性癲癇、艾滋病性癲癇、重癥顱腦外傷引起的外傷性癲癇等。此外,很少部分特發(fā)性或隱源性癲癇,由于癲癇反復發(fā)作,可演變?yōu)殡y治性癲癇。其發(fā)作難以控制可能與某些基因突變有關(guān)?？傊?難治性癲癇的診斷應嚴謹、慎重,不可過早下定論。早期識別并積極治療難治性癲癇,可改善患者的預后。癲癇的藥物治療現(xiàn)狀和總體評估一、目前癲癇的治療方法仍然以藥物為主,藥物治療的目標是在無明顯的副作用情況下,完全控制臨床發(fā)作,使患者保持或恢復其原有的生理、心理狀態(tài)和生活工作能力。二、治療的新診斷患者中,約有80%的患者通過藥物治療使發(fā)作得以控制,其中約50%左右的患者是在接受第一種單藥治療后發(fā)作緩解,約30%的患者在第一種單藥治療失敗后,轉(zhuǎn)為另一種單藥治療或多藥聯(lián)合治療后發(fā)作緩解,另外約20%左右的患者通過藥物治療發(fā)作仍未能很好控制,成為藥物難治性癲癇。三、癲癇并非單一病因所致,而是病因各不相同的一組疾病,其預后很大程度上取決于潛在的病因、綜合征分類、治療之前的發(fā)作頻率和發(fā)作開始的年齡等因素。目前尚無證據(jù)顯示AEDs物對造成癲癇發(fā)作的潛在病因有治療作用,但是可以控制臨床發(fā)作,從而減輕因發(fā)作造成的意外死亡、傷害與社會心理功能損害。四、盡管可以選擇的藥物越來越多,大多數(shù)患者的發(fā)作可以得到很好的控制,但是目前的藥物治療中仍然存在一些問題：<一>對于癲癇發(fā)作的分類不正確導致藥物選擇的錯誤。<二>選擇的藥物對于發(fā)作是恰當?shù)?但是對于治療的個體不合適。<三>診斷和藥物選擇恰當,但是藥物的治療劑量不恰當,如僅僅以起始劑量維持治療或起始劑量過大等。<四>盡管發(fā)作控制,但是有明顯的副作用,卻沒有進行相應的劑量或藥物的調(diào)整。使用傳統(tǒng)AEDs能夠使大部分癲癇患者的發(fā)作得到控制,但是約1/4左右的患者會成為藥物難治性癲癇。針對這一情況80年代以后國外開發(fā)并陸續(xù)上市了多種新AEDs,習慣上稱新型AEDs。這些藥物尚處于循證醫(yī)學的評價過程中。抗癲癇藥物介紹一.抗癲癇藥物簡介：上世紀八十年代之前,共有7種主要的AEDs應用于臨床,習慣上稱為傳統(tǒng)AEDs。80年代以后國外開發(fā)并陸續(xù)上市了多種新型AEDs。目前臨床使用的AEDs抗癲癇藥的作用機制：目前對于AEDs的作用機制尚未完全了解,有些AEDs是單一作用機制,而有些AEDs可能是多重作用機制?？拱d癇藥的藥代動力學特征：藥代動力學特征是決定血液中和腦組織中藥物濃度的關(guān)鍵環(huán)節(jié),是了解藥物的療效、不良反應與藥物之間相互作用的基礎(chǔ)。理想的AEDs應具有以下特征：生物利用度完全且穩(wěn)定;半衰期較長,每日服藥次數(shù)少;一級藥代動力學特征,即劑量與血藥濃度成比例變化;蛋白結(jié)合率低,并且呈飽和性;無肝酶誘導作用;無活性代謝產(chǎn)物。在臨床使用中除了考慮藥物的安全性和有效性之外,還應當參考藥物的藥代動力學特點來選擇藥物。癲癇的藥物治療現(xiàn)有證據(jù)顯示大多數(shù)癲癇患者的長期預后與發(fā)病初期是否得到正規(guī)抗癲癇治療有關(guān)。早期治療者的發(fā)作控制率較高,停藥后的復發(fā)率也較低。開始治療的時間越遲以與治療前的發(fā)作次數(shù)越多,轉(zhuǎn)為藥物難治性癲癇的可能性就越大,并且在停藥后也越容易復發(fā)。在開始治療之前應該充分地向患者本人或其監(jiān)護人解釋長期治療的意義以與潛在的風險,以獲得他們對治療方案的認同,并保持良好的依從性。一、開始治療的指征<一>AEDs應該在癲癇的診斷明確之后開始使用,如果發(fā)作的性質(zhì)難以確定,應該進行一段時期的觀察,再做決定。<二>根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟的最新定義,至少有一次無固定誘因的癲癇發(fā)作是癲癇診斷的基本條件,單次或者單簇的癲癇發(fā)作如難以證實和確定在腦部存在慢性的功能障礙時,診斷必須謹慎。所以一般認為在出現(xiàn)第二次無誘因發(fā)作之后才應該開始AEDs治療。但是針對以下一些特殊情況可以在首次發(fā)作后考慮開始AEDs治療：1.并非真正的首次發(fā)作,在一次全面性強直-陣攣發(fā)作之前,患者有過被忽視的失神或肌陣攣等發(fā)作形式,此類患者再次發(fā)作的可能性很大,應該開始AEDs治療。2.部分性發(fā)作、有明確的病因、影像學有局灶性的異常、睡眠中發(fā)作、腦電圖有肯定的癲癇樣放電以與有神經(jīng)系統(tǒng)異常體征等。這些因素預示再次發(fā)作的風險增加,可以在首次發(fā)作后征得患者與家屬同意后開始AEDs治療。3.雖然為首次發(fā)作,但其典型的臨床表現(xiàn)與腦電圖特征符合癲癇綜合征的診斷,如Lennox-Gastaut綜合征、嬰兒痙攣等,可以在首次發(fā)作后開始AEDs治療。4.患者本人與監(jiān)護人認為再次發(fā)作難以接受,可向其交待治療的風險與益處,與其協(xié)商后開始AEDs治療。<三>有部分患者雖然有兩次以上的發(fā)作,但發(fā)作的間隔期在1年以上甚至更長,此類患者是否需要藥物治療值得商榷。由于發(fā)作間歇期太長,對于療效的判斷和適宜劑量的選擇都比較困難,而且可能導致患者的依從性不好,所以在向患者與監(jiān)護人說明情況后,可以暫時推遲藥物治療。<四>有明確促發(fā)因素的發(fā)作,如停服某種藥物、酒精戒斷、代謝紊亂、睡眠剝奪或者有特定促發(fā)因素的反射性癲癇等,可能隨潛在的代謝性疾病的糾正或去除誘因而使發(fā)作消失,并不需要立刻開始AEDs治療。二、抗癲癇藥物的選擇70%-80%新診斷的癲癇患者可以通過服用單一AEDs使發(fā)作得以控制,所以初始治療的藥物選擇非常重要,選藥正確可以增加治療的成功率。根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物是癲癇治療的基本原則。同時還需要考慮以下因素：禁忌證、可能的副作用、達到治療劑量的時間、服藥次數(shù)與恰當?shù)膭┬?、特殊治療人?lt;如育齡婦女、兒童、老人等>的需要、藥物之間的相互作用以與藥物來源和費用等。<一>根據(jù)發(fā)作類型和綜合征的選藥原則1.卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥、左乙拉西坦、唑尼沙胺、加巴噴丁、奧卡西平可用于部分性發(fā)作的單藥治療。苯妥英鈉盡管療效確切,但由于其具有非線性藥代動力學特點,容易引起毒副反應,藥物之間相互作用多,長期使用的副作用比較明顯,已經(jīng)逐漸退出部分性發(fā)作治療的一線藥物。2.丙戊酸鈉、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦可用于各種類型的全面性發(fā)作的單藥治療?？R西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、奧卡西平可用于全面性強直陣攣發(fā)作的單藥治療。3.丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦是廣譜的AEDs,對部分性發(fā)作和全面性發(fā)作均有效,可作為發(fā)作分類不確定時的選擇。4.所有的新型AEDs物都可以作為部分性癲癇的添加治療。<二>有一些AEDs物可能使某些發(fā)作類型加重,在某些情況應避免使用<表3-5>。<三>苯巴比妥是最早用于臨床的AED,屬于作用譜較廣的AED、療效確切、價格低廉、使用方便,WHO推薦在發(fā)展中國家,特別是經(jīng)濟欠發(fā)達的農(nóng)村地區(qū)用苯巴比妥治療癲癇<主要用于強直陣攣型發(fā)作的控制>。<四>氯硝西泮目前仍較多的用于肌陣攣發(fā)作和一部分難治性癲癇的治療,但其鎮(zhèn)靜作用比較明顯,并且有耐受性和成癮性,增減劑量均應緩慢進行。三.單藥治療的原則<一>目前對于癲癇的治療強調(diào)單藥治療的原則,70%-80%左右的癲癇患者可以通過單藥治療控制發(fā)作,其優(yōu)點在于：1.方案簡單,依從性好;2.藥物不良反應相對較少;3.致畸性較聯(lián)合用藥小;4.方便對于療效和不良反應的判斷;5.無藥物之間的相互作用;6.減輕經(jīng)濟負擔。<二>如果一種一線藥物已達最大可耐受劑量仍然不能控制發(fā)作,可加用另一種一線或二線藥物,至發(fā)作控制或最大可耐受劑量后逐漸減掉原有的藥物,轉(zhuǎn)換為單藥。<三>如果兩次單藥治療無效,再選第三種單藥治療獲益的可能性很小,預示屬于難治性癲癇的可能性較大,可以考慮合理的多藥治療。四.合理的多藥治療<一>盡管單藥治療有著明顯的優(yōu)勢,但是約有20%的患者在兩次單藥治療后仍然不能很好的控制發(fā)作,此時應該考慮合理的多藥聯(lián)合治療。所謂合理的多藥聯(lián)合治療即"不增加不良反應而獲得滿意的發(fā)作控制"。從理論上講,多藥治療有可能使部分單藥治療無效的癲癇發(fā)作得以緩解,但也有可能被不良反應的增加所抵消。合用的藥物種類越多,相互作用越復雜,對于不良反應的判斷越困難。因此建議最多不要超過三種AEDs聯(lián)合使用。<二>多藥治療之前應該對藥物的作用機制、藥代動力學特點以與與其他藥物之間的相互作用有所了解,這是合理的多藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)。應該避免同一作用機制、相同副作用的AEDs物聯(lián)合應用,以與有明顯的藥代動力學方面相互作用的藥物聯(lián)合應用。<三>多藥聯(lián)合治療選藥建議：1.選擇不同作用機制的藥物：如γ氨基丁酸<GABA>能樣作用的藥物與鈉通道阻滯劑合用,可能有更好的臨床效果。如卡馬西平、拉莫三嗪或苯妥英鈉與丙戊酸鈉、托吡酯、加巴噴丁、左乙拉西坦的聯(lián)合使用。而應避免兩種鈉通道阻滯劑或兩種具有GABA能樣作用的藥物合用。2.避免有相同的不良反應、復雜的相互作用和肝酶誘導的藥物合用：加巴噴丁、左乙拉西坦很少與其它藥物產(chǎn)生相互作用,適合與其它藥物合用。丙戊酸鈉與拉莫三嗪合用可能產(chǎn)生對療效有益處的相互作用<丙戊酸鈉延長拉莫三嗪的半衰期,使其血漿濃度升高,但須適當調(diào)整起始劑量,以避免特異體質(zhì)的不良反應>。3.如果聯(lián)合治療仍不能獲得更好的療效,建議轉(zhuǎn)換為患者最能耐受的治療<繼續(xù)聯(lián)合治療或轉(zhuǎn)為單藥治療>,即選擇療效和不良反應之間的最佳平衡點,不必一味的追求發(fā)作的完全控制,而導致患者不能耐受。五.抗癲癇藥物的調(diào)整<一>AEDs對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響在治療開始的最初幾周明顯,以后逐漸消退。減少治療初始階段的不良反應可以提高患者的依從性,而使治療能夠繼續(xù)。應該從較小的劑量開始,緩慢的增加劑量直至發(fā)作控制或最大可耐受劑量。兒童一律按體重計算藥量,但最大劑量不應該超過成人劑量。<AEDs的使用方法見表3-6>。<二>治療過程中患者如果出現(xiàn)劑量相關(guān)的副作用<如頭暈、嗜睡、疲勞、共濟失調(diào)等>可暫時停止增加劑量或酌情減少當前用量,待副作用消退后再繼續(xù)增加量至目標劑量。<三>合理安排服藥次數(shù),既要方便治療,提高依從性,又要保證療效。如果發(fā)作或藥物的不良反應表現(xiàn)為波動形式<晝夜變化>,可考慮更換AEDs的劑型<如緩釋劑型>或調(diào)整服藥時間和服藥頻率,以減少藥物處于峰濃度時的副作用加重和處于谷濃度時的發(fā)作增加。<四>如果AEDs治療失敗應該采取以下措施：1.檢查患者的依從性：不按醫(yī)囑服藥是抗癲癇治療失敗常見的原因之一。醫(yī)師應告訴患者按時服藥的重要性,要求患者定期隨訪。有條件的醫(yī)院可以通過血藥物濃度監(jiān)測,了解患者的依從性。2.重新評估癲癇的診斷：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和腦電圖特征判斷對發(fā)作和綜合征的分類是否準確。檢查患者是否存在潛在的進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。3.選擇另一種有效且副作用較小的,逐漸加量至發(fā)作控制或最大可耐受劑量。發(fā)作控制后可考慮逐漸減掉原來的AED,減藥應在新藥達穩(wěn)態(tài)血藥濃度之后進行,減量應該緩慢進行。<五>合并用其他抗癲癇藥患者換新抗癲癇藥時注意事項和方法：1.單一藥物治療是抗癲癇藥物治療應遵守的基本原則。但是許多癲癇患者就診時已經(jīng)在服用一種或幾種抗癲癇藥,發(fā)作仍然沒有控制。怎么調(diào)整藥量或換藥：<1>如原AED選擇恰當,調(diào)整劑量。最好測定血藥濃度,個體化調(diào)整劑量。<2>如原AED選擇欠妥,換另一種新AED：患者新?lián)Q的AED至維持量時,如發(fā)作停止,再緩慢撤掉原來用的AED。發(fā)作停止的含義是：對發(fā)作頻繁的患者有五個發(fā)作間期沒有發(fā)作<如過去患者平均7—8天犯一次,有35—40天沒有發(fā)作>可以逐漸撤掉原來用的AED。對發(fā)作不頻繁的患者加新AED后有三個月沒有發(fā)作可以逐漸撤掉原來用的AED。<3>每次只能撤掉<原來服用的>一種藥物,撤掉一種藥物之后,至少間隔1月,如仍無發(fā)作,再撤掉第二種藥物。2.撤藥方法如下：<1>苯妥英鈉<大侖丁100mg/片>：兒童每二周減25mg;成人每二周減50mg。<2>卡馬西平<國產(chǎn)100mg/片;得理多200mg/片>：兒童每二周減50mg;成人每二周減100mg。<3>丙戊酸鈉<200mg/片;>：兒童每二周減100mg;成人每二周減200mg。<4>德巴金緩釋片<500mg/片>：兒童每二周減125mg;成人每二周減250mg。3.如果在撤藥過程中出現(xiàn)發(fā)作,應停止撤藥,并將藥物劑量恢復到發(fā)作前的劑量。六.抗癲癇藥物的不良反應<一>所有AEDs都可能產(chǎn)生不良反應,其嚴重程度因不同個體而異。AEDs的不良反應是導致治療失敗的另一個主要原因。大部分不良反應是輕微的,但也有少數(shù)會危與生命。<二>最常見的不良反應包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響<鎮(zhèn)靜、嗜睡、頭暈、共濟障礙、認知、記憶損害等>、對全身多系統(tǒng)的影響<血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、體重改變、生育問題、骨骼健康等>和特異體質(zhì)反應<見表3-7>?？梢苑譃樗念悾?.劑量相關(guān)的不良反應：例如苯巴比妥的鎮(zhèn)靜作用,卡馬西平、苯妥英鈉引起的頭暈、復視、共濟失調(diào)等與劑量有關(guān)。從小劑量開始緩慢增加劑量,盡可能不要超過說明書推薦的最大治療劑量可以減輕這類不良反應。2.特異體質(zhì)的不良反應：一般出現(xiàn)在治療開始的前幾周,與劑量無關(guān)。部分特異體質(zhì)不良反應雖然罕見但有可能危與生命。幾乎所有的傳統(tǒng)AEDs都有特異體質(zhì)不良反應的報道。主要有皮膚損害、嚴重的肝毒性、血液系統(tǒng)損害。新型AEDs中的拉莫三嗪和奧卡西平也有報告。此類不良反應一般比較輕微,在停藥后迅速緩解。部分嚴重者需要立即停藥,并積極對癥處理。3.長期的不良反應：與累計劑量有關(guān)。如給予患者能夠控制發(fā)作的最小劑量,若干年無發(fā)作后可考慮逐漸撤藥或減量,有助于減少AEDs的長期不良反應。致畸作用：癲癇婦女后代的畸形發(fā)生率是正常婦女的2倍左右。造成后代畸形的原因是多方面的,包括遺傳因素、癲癇發(fā)作、服用AEDs等。大多數(shù)研究者認為AEDs是造成后代畸形的主要原因。七.藥物之間的相互作用對單藥治療無效的癲癇患者必然要考慮多藥聯(lián)合治療。此外,抗癲癇治療是長期的,患者在治療期間也可能會患上其它疾病,此時必須考慮藥物之間的相互作用。常用AEDs之間的相互作用見表3-8。ADEs和與非AEDs之間的相互作用見表3-9。常見的藥物之間的相互作用有以下幾種方式：1.肝酶誘導作用：具有肝酶誘導作用的AEDs如卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥等聯(lián)合用藥時會使其血漿濃度降低,療效下降。也能誘導口服避孕藥、抗凝藥代謝,降低其血藥濃度而影響療效。新型AEDs大多數(shù)藥物無肝酶誘導的特點,只有奧卡西平、拉莫三嗪和托吡酯較大劑量時<>200mg/日>選擇性的促進類固醇類的口服避孕藥的代謝,使其療效下降。2.肝酶抑制作用：丙戊酸鈉是肝酶抑制劑,尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代謝,使其半衰期延長,血漿濃度升高,導致潛在的毒性增加。因此丙戊酸鈉和拉莫三嗪聯(lián)合使用時,拉莫三嗪的用量可以減少一半。3.蛋白結(jié)合置換作用：高蛋白結(jié)合率的藥物能夠競爭低蛋白結(jié)合率的藥物的結(jié)合位點,使其從蛋白結(jié)合狀態(tài)成為游離形式,使后者血漿濃度升高,最常見的是丙戊酸鈉與苯妥英鈉合用,由于苯妥英鈉被置換為游離形式,可能在較低劑量時出現(xiàn)療效和毒性反應。4.藥效學方面的相互作用：可能是雙向的。比如拉莫三嗪與卡馬西平作用于電壓依賴性的鈉通道,聯(lián)合應用時可能會導致神經(jīng)毒性增加<頭暈、復視、共濟失調(diào)>。而拉莫三嗪和丙戊酸鈉聯(lián)合應用時,可能由于作用機制互補而產(chǎn)生協(xié)同作用使療效增加,但需要調(diào)整拉莫三嗪的起始劑量、加量速度與維持劑量以彌補這二者在藥代動力學方面的相互作用。八.血藥濃度監(jiān)測AEDs監(jiān)測是近年癲癇治療的重大進展之一。通過血藥物濃度的測定,臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者的個體情況,利用藥代動力學的原理和方法,調(diào)整藥物劑量,進行個體化藥物治療。這不僅能提高藥物治療效果,也避免或減少可能產(chǎn)生的藥物毒副反應。<一>血藥濃度監(jiān)測中需要注意的一些問題：1.要有相對穩(wěn)定和可靠的測定方法,實驗室應該有質(zhì)量控制,避免因試劑、儀器不穩(wěn)定所而造成誤差。2.臨床醫(yī)師和實驗室人員需要掌握基本的藥代動力學知識,如穩(wěn)態(tài)血藥濃度、半衰期、達峰時間等,以做到適時采集標本和合理解釋測定結(jié)果。3.掌握AEDs監(jiān)測的指征,根據(jù)臨床需要來決定進行監(jiān)測的時間與頻度。<二>血藥濃度監(jiān)測的指征：1.由于苯妥英鈉具有飽和性藥代動力學特點<藥物劑量與血藥濃度不成正比例關(guān)系>;而且治療窗很窄,安全X圍小,易發(fā)生血藥濃度過高引起的毒性反應。因此患者服用苯妥英鈉達到維持劑量后以與每次劑量調(diào)整后,都應當測定血藥濃度。2.AEDs已用至維持劑量仍不能控制發(fā)作時應測定血藥濃度,以幫助確定是否需要調(diào)整藥物劑量或更換藥物。3.在服藥過程中患者出現(xiàn)了明顯的不良反應,測定血藥濃度,可以明確是否藥物劑量過大或血藥濃度過高所致。4.出現(xiàn)特殊的臨床狀況,如患者出現(xiàn)肝、腎或胃腸功能障礙,癲癇持續(xù)狀態(tài)、懷孕等可能影響藥物在體內(nèi)的代謝,應監(jiān)測血藥濃度,以便與時調(diào)整藥物劑量。5.合并用藥尤其與影響肝酶系統(tǒng)的藥物合用時,可能產(chǎn)生藥物相互作用,影響藥物代謝和血藥濃度。6.成分不明的藥,特別是國內(nèi)有些自制或地區(qū)配制的抗癲癇"中成藥",往往加入廉價AEDs。血藥濃度測定有助于了解病人所服藥物的真實情況,引導病人接受正規(guī)治療。7.評價患者對藥物的依從性。<三>測定時間：血藥濃度應在達到穩(wěn)態(tài)濃度之后測定。即患者連續(xù)服用維持劑量超過5個半衰期后取血測定。<四>血樣采樣時間：為觀察藥物療效一般測定谷濃度,清晨空腹取血。為了檢查藥物的不良反應往往測定峰濃度,即服藥后達峰時間取血。<五>結(jié)果的分析和判斷：血藥濃度測定結(jié)果必須結(jié)合病人實際情況進行分析。首先要掌握病人病理和生理狀況;詳細了解病人服藥劑量、時間。第二弄清該藥最適濃度X圍和基本藥代動力學參數(shù),根據(jù)病人所服藥物劑量可以預測病人血藥濃度。第三對實測結(jié)果與預測結(jié)果進行比較分析。實測結(jié)果高于或低于預測結(jié)果可以從以下幾方面找原因：1,病人是否按醫(yī)囑服藥?2,病人是否同時服其他藥物?3,病人是否同時患其他疾病或肝、腎功能不良?4,測定方法、操作、報告填寫是否有誤?5,藥物制劑生物利用度偏高或偏低。找不到原因時可以考慮個體差異所致。無論測定結(jié)果是否在有效濃度X圍,都應該結(jié)合病人臨床癥狀來決定是否需要調(diào)整藥物劑量。測定結(jié)果在有效濃度X圍內(nèi),臨床有效,維持原治療方案;臨床無效,適當增加劑量,密切觀察病情變化。測定結(jié)果低于有效濃度X圍,臨床無效,根據(jù)參數(shù)增加劑量;臨床有效,先維持原治療方案,注意病情變化。測定結(jié)果超出有效濃度X圍,詳細檢查病人有無毒副反應和肝腎功能,臨床有效也未發(fā)現(xiàn)毒副反應,可以維持原方案。如出現(xiàn)毒副反應,減量繼續(xù)觀察?？傊?不要盲目追求有效濃度X圍。國內(nèi)已開展的AEDs的有效血藥濃度參考值見表3-6。九.減藥停藥原則和注意事項何時減藥、停藥是患者從治療開始就非常關(guān)心的問題,也是臨床醫(yī)生非常難回答的問題?，F(xiàn)有證據(jù)顯示,70%-80%的癲癇患者經(jīng)藥物治療后發(fā)作可以得到控制,其中超過60%的患者在撤除藥物后仍然無發(fā)作。在開始減藥后的2年之內(nèi),約30%的患者可能再次發(fā)作,絕大部分發(fā)作出現(xiàn)在開始減藥的最初9個月內(nèi)。<一>患者在藥物治療的情況下,2-5年以上完全無發(fā)作,可以考慮停藥。XZ<二>患者經(jīng)較長時間無發(fā)作,仍然面臨停藥后再次發(fā)作的風險,在決定是否停藥之前應評估再次發(fā)作的可能性。腦電圖始終異常、存在多種發(fā)作類型、有明顯的神經(jīng)影像學異常與神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的患者,復發(fā)率明顯升高,應延長服藥時間。<三>不同綜合征預后不同,直接影響停藥后的長期緩解率。如兒童良性癲癇綜合征,1-2年無發(fā)作就可以考慮停藥;青少年肌陣攣癲癇即使5年無發(fā)作,停藥后的復發(fā)率也很高;Lennox-Gastaut綜合征可能需要更長的治療時間。<四>停藥過程應該緩慢進行,可能持續(xù)數(shù)月甚至1年以上。苯二氮卓類和苯巴比妥的撤藥除了有再次發(fā)作的風險,還可能出現(xiàn)戒斷綜合征<焦慮、驚恐、不安、出汗等>,所以停藥過程應該更加緩慢。<五>多藥聯(lián)合治療的患者,每次只能減掉一種藥物,并且撤掉一種藥物之后,至少間隔1月,如仍無發(fā)作,再撤掉第二種藥物。<六>如果在撤藥過程中出現(xiàn)發(fā)作,應停止撤藥,并將藥物劑量恢復到發(fā)作前的劑量。癲癇的外科治療70-80%的癲癇病人通過抗癲癇藥物的治療能夠獲得滿意的效果,但仍有20-30%的病人呈現(xiàn)藥物難治性。反復的癲癇發(fā)作不僅對病人的生活、工作帶來巨大的影響,也給患者家庭和社會造成了很大的負擔。癲癇外科治療是針對難治性癲癇人群,采用外科手術(shù)的方法,以改善或者控制癲癇發(fā)作為目的的干預手段。對于難治性癲癇病人,適當?shù)耐饪浦委煵粌H能夠減輕、減少、甚至會完全控制發(fā)作,在一定程度上還可改善患者的神經(jīng)心理功能。一.癲癇外科的手術(shù)適應證嚴格掌握癲癇外科手術(shù)適應證是手術(shù)成功的保證。醫(yī)學科學技術(shù)的發(fā)展和新型診療設(shè)備在臨床的應用,使原許多"隱源性癲癇"之"癲癇源"變得越來越明朗。另外,隨著社會的發(fā)展和患者與家屬自我保護意識的增強,癲癇外科的手術(shù)適應證也需要相應擴展。<一>藥物難治性癲癇：從內(nèi)科治療的角度,藥物難治性癲癇的特征在于臨床發(fā)作用藥物難以控制,同時可能伴有一定的精神心理、認知和行為等異常,從而影響到患者的日常工作和生活。目前,世界X圍內(nèi)仍然對此缺乏一個統(tǒng)一的標準,但應該充分考慮以下幾方面。1.藥物治療種類的觀察：臨床資料表明,如果單藥治療使得癲癇的臨床發(fā)作不能獲得良好的控制,那么,進一步應用2種或3種抗癲癇藥物獲得完全控制發(fā)作的可能性亦不大。如果3種適當?shù)目拱d癇藥物單獨或聯(lián)合應用治療失敗,那么進一步藥物治療的希望小于5%。2.藥物治療時間的觀察：過長時間的發(fā)作會加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害,繼而出現(xiàn)嚴重的社會心理和軀體的殘障。更為重要的是,長期未控制的發(fā)作增加了意外死亡的風險。外科手術(shù)的時機不能太早,也不能太晚。目前普遍接受的是觀察至少2年和至少2種適合藥物的治療后再作考慮。但不包括特殊類型的癲癇綜合征。3.癲癇發(fā)作頻率的考慮：對于發(fā)作頻率的界定,國內(nèi)外標準并不統(tǒng)一。另外,也要同時考慮癲癇發(fā)作的類型,因為一次全面性強直陣攣發(fā)作帶來的后果遠遠大于幾次單純部分性發(fā)作。一般情況下,每月1次以上發(fā)作<特別是全面性發(fā)作>可考慮為難治,但要同時考慮不同類型發(fā)作對患者造成的影響不同而判斷。<二>繼發(fā)性癲癇：應用現(xiàn)代神經(jīng)影像學技術(shù)和電生理監(jiān)測技術(shù),能明確引起癲癇發(fā)作的"責任病變"。這些病變可以是先天性的,也可以是后天獲得性的;可以是單個病灶,也可以是多個病灶?？墒中g(shù)治療的常見繼發(fā)性致癇病變見表4-1。<三>特殊類型的癲癇綜合征：從病因的角度,難治性癲癇多為癥狀性或者隱源性,從癲癇的類型,難治性癲癇多為部分性癲癇。不同的癲癇綜合征有不同的特性,判定是否進行手術(shù)治療時必須結(jié)合癲癇綜合征的類型具體考慮。有明確的病理生理變化,預示著藥物治療預后不良的癲癇綜合征,可以通過手術(shù)獲得較好的效果。另外,出于對大腦發(fā)育的考慮,因為頻繁的發(fā)作間歇期和發(fā)作期的癲癇放電明顯影響發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。再加上發(fā)育期的腦組織有很大的可塑性,積極的外科手術(shù)不僅可減輕或控制癲癇發(fā)作,還可降低患者遠期的神經(jīng)功能殘障率。內(nèi)側(cè)顳葉癲癇、有明確可以切除病變的新皮質(zhì)癲癇和嬰幼兒期適合半球切除的癲癇類型,也稱為"外科可以治療的癲癇綜合征"<Surgicallyremediableepilepticsyndromes,SRES>。另外,特殊的癲癇綜合征,如偏側(cè)抽搐-偏癱綜合征、腦穿通畸形、一側(cè)彌漫性皮質(zhì)發(fā)育不良、Sturge-weber綜合征和Rasmussen腦炎等,除了每天的癲癇發(fā)作外,患者還具有嚴重的發(fā)育遲緩以與危與生命的可能。積極采取多腦葉切除或者半球切除術(shù)可有效的挽救生命,避免更嚴重的殘障發(fā)生。<四>手術(shù)需要得到患者與其家屬較好的理解和配合。二.手術(shù)禁忌證是否適合手術(shù)和能否耐受手術(shù),是確定手術(shù)禁忌證的前提。既要考慮患者的全身情況,又和具體的癲癇特殊性有關(guān)。相對來說,禁忌證也并非絕對,隨著醫(yī)學科學的進展,能夠進行手術(shù)治療的領(lǐng)域也在不斷拓展。目前應掌握的手術(shù)禁忌證主要有：<一>有潛在的變性疾病或者代謝疾病者。<二>合并有突出并且嚴重的全身性疾病者。<三>合并有嚴重精神障礙、嚴重的認知功能障礙者。<四>由于身體和/或營養(yǎng)狀況不能耐受手術(shù)者。<五>未經(jīng)術(shù)前綜合評估或未獲治療小組同意者。術(shù)前綜合評估癲癇外科術(shù)前綜合評估的程序和結(jié)果是手術(shù)成功與否的關(guān)鍵。術(shù)前評估程序可分為兩個步驟：非侵襲性評估和侵襲性評估。另外,根據(jù)個體化原則,還可選擇性地進行術(shù)中再檢查。術(shù)前綜合評估的目的是確定可能的致癇區(qū)和腦重要功能區(qū)。一.致癇區(qū)以與相關(guān)概念癲癇的發(fā)生非常復雜,異常放電的產(chǎn)生、傳播涉與的區(qū)域非常廣泛。因此,對于致癇區(qū)以與相關(guān)概念的深入理解,有助于提高致癇區(qū)定位的準確性。<一>致癇區(qū)：是大腦皮質(zhì)興奮-抑制功能失常的區(qū)域,并且這種失常的強度足以引起大多數(shù)的臨床癲癇發(fā)作,手術(shù)切除后可以獲得完全的臨床緩解。發(fā)作期EEG、發(fā)作間歇期PET、發(fā)作期和發(fā)作間歇期SPECT、顱內(nèi)電極EEG