陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)培訓(xùn)課件

陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)CONTENTS關(guān)于更新更新版具體內(nèi)容介紹更新版與前版的比較2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)《HER2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)》走過(guò)十年路，奠定指南，走向完善3陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)“HER2專家共識(shí)”更新目的為了更好地推廣規(guī)范的HER2檢測(cè)，準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后，更大地發(fā)揮HER2靶向治療藥物使用的療效，減少治療盲目性，使更多患者獲益4陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)更新的原則參加更新討論人員中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)專家組成員更新依據(jù)根據(jù)2010年發(fā)表的“HER2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)”結(jié)合近兩年國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果專家討論后更新：達(dá)75%人數(shù)同意的內(nèi)容寫在里面5陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)2012更新版共識(shí)更具實(shí)際指導(dǎo)意義框架改變由以往羅列數(shù)據(jù)改成肯定的結(jié)論性語(yǔ)句，并直接引用“首選”、“標(biāo)準(zhǔn)”、“推薦”及“（可）/（應(yīng)）考慮”等用詞；將HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療的原則策略、方案選擇及赫賽汀?的用法用量、療程等單列內(nèi)容深化HER2檢測(cè)相關(guān)問(wèn)題赫賽汀?輔助治療療程明確推薦為1年赫賽汀?可用于HER2陽(yáng)性小腫瘤乳腺癌（0.6-1.0cm）治療赫賽汀?推薦用于HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療6陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)曲妥珠單抗

使HER2陽(yáng)性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時(shí)代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化療放療3000BC1500’s1800’s手術(shù)激素治療1937195019977陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測(cè)和結(jié)果判定HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則8陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2的擴(kuò)增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān)SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182時(shí)間（月）總生存概率無(wú)疾病生存概率HER2無(wú)擴(kuò)增（n=52）HER2無(wú)擴(kuò)增（n=52）HER2無(wú)擴(kuò)增（n=52）HER2無(wú)擴(kuò)增（n=52）HER2擴(kuò)增（>5個(gè)拷貝）HER2擴(kuò)增（>5個(gè)拷貝）HER2擴(kuò)增（>2個(gè)拷貝）HER2擴(kuò)增（>2個(gè)拷貝）HER2的擴(kuò)增影響患者預(yù)后，且與擴(kuò)增程度相關(guān)9陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2——乳腺癌

明確的預(yù)后指標(biāo)和藥物治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)預(yù)后因素（所有患者）TNM分期組織學(xué)分級(jí)組織學(xué)類型激素受體狀態(tài)HER2表達(dá)淋巴結(jié)和脈管浸潤(rùn)霍臨明等,乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2006;10:631-633靶向HER2藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo)10陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)顯色原位雜交(FISH）

操作和判讀方法與IHC相似同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估與FISH檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行檢測(cè)成本約1500RMB/例

準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗(yàn)檢測(cè)費(fèi)用較高3000RMB/例國(guó)內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少

成熟的技術(shù)

快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果

讀片較為簡(jiǎn)單成本80~120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC）熒光原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):836-40檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平HER-2檢測(cè)方法檢測(cè)HER2受體蛋白過(guò)度表達(dá)11陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)流程乳腺癌臨床實(shí)踐指南（NCCN中國(guó)版）2011年第一版美國(guó)

ASCO——乳腺癌HER2檢測(cè)病理學(xué)指南(2007)我國(guó)中華病理學(xué)會(huì)——2009乳腺癌HER2檢測(cè)指南（《中華病理學(xué)雜志2009年12月第38卷第12期》）12陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測(cè)和結(jié)果判定（1）13陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)IHC標(biāo)準(zhǔn)化的HER2檢測(cè)法則BilousMetal.ModPathol2003;16:173─182WolffAC,etal.JClinOncol2007;25:118–145AlbarelloL,etal.AdvAnatPathol2011;18(1):53–59陽(yáng)性3+報(bào)告為HER2陽(yáng)性適合抗HER2治療陰性0/1+報(bào)告為

HER2陰性不適合抗HER2治療不確定2+ISH（FISH/DSISH/CISH）無(wú)擴(kuò)增擴(kuò)增

特別強(qiáng)調(diào)組織標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)采樣10%中性福爾馬林固定標(biāo)準(zhǔn)檢查操作程序HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測(cè)和結(jié)果判定（2）14陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測(cè)和結(jié)果判定（3）1）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者需明確HER2狀況；2）尤其如果患者病情發(fā)展不符合HER2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是HER2陽(yáng)性建議：重新檢測(cè)HER2可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH免疫組化檢測(cè)IHC（3+）IHC(2+)IHC(1+或0)HER2陽(yáng)性再進(jìn)行FISH或CISH等以明確HER2陰性比值>2.2HER2陽(yáng)性結(jié)合IHC結(jié)果,或重復(fù)FISH或IHCHER2陰性FISH檢測(cè)臨界值：1.8-2.2比值<1.815陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測(cè)和結(jié)果判定HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則16陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則(1)HER-2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，治療應(yīng)該首選曲妥珠單抗的治療，方案選擇要充分考慮患者腫瘤組織激素受體狀況、既往(新)輔助治療用藥情況、目前腫瘤負(fù)荷和患者一般情況。17陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)蒽環(huán)類化療藥物治療失敗的HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇作為一線方案。HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑，比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇更好曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱，比曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇療效更好HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則(2)18陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)紫杉類化療藥物治療失敗的HER-2陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則(3)19陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性、同時(shí)ER和/或PR陽(yáng)性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，靶向Her-2治療可以聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療基本原則(4)20陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)周方案3周方案II期1核心研究

2II期3II期4患者數(shù)46222111105接受過(guò)的轉(zhuǎn)移性化療(中位數(shù))是

(3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位療效持續(xù)時(shí)間(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NABaselgaJ,etal.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83BaselgaJ,etal.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42BaselgaJ,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71曲妥珠單抗單藥—化療失敗晚期病人新希望21陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)十年驗(yàn)證的HER2陽(yáng)性的MBC治療方法內(nèi)分泌治療±

曲妥珠單抗曲妥珠單抗

+

其他化療曲妥珠單抗

+紫杉ER-陽(yáng)性;不伴內(nèi)臟危象曲妥珠單抗單藥治療使用過(guò)紫杉治療先前未使用過(guò)紫杉類HER2陽(yáng)性MBCER-陰性

ER-陽(yáng)性;伴內(nèi)臟危象ER=oestrogenreceptor;CT=chemotherapy22陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92曲妥珠單抗+紫杉醇紫杉醇22.118.420%入組后月份生存率（%）H0648g:

曲妥珠單抗一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢(shì)顯著23陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)M77001:

曲妥珠單抗一線聯(lián)合多西紫杉醇延長(zhǎng)患者總生存期1.0生存概率36P=0.0325+8.5個(gè)月22.7月31.2月曲妥珠單抗+多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.033302724211815129630時(shí)間(月)MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-7424陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)M77001亞組分析:

更早聯(lián)合曲妥珠單抗可使患者生存獲益更多MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74赫賽汀?+多西他賽(n=92)多西他賽單藥/交叉(n=53)多西他賽單藥(n=41)25陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)Robert等的研究：

曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑的ORR和PFS有顯著優(yōu)勢(shì)30.6*41.5*OS(months)p=0.00511133652ORR(%)p=0.5*13.8§p-valuenotprovidedp=0.04Trastuzumab,paclitaxelandcarboplatinarm7.6§疾病進(jìn)展時(shí)間(months)持續(xù)反應(yīng)時(shí)間(months)Trastuzumabpluspaclitaxelarm臨床終點(diǎn)§Medianprogression-freesurvivalforpatientswithanimmunohistochemistry(IHC)stainingscoreof3+;OverallsurvivalforIHC3+patients.RobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-9226陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)WardleyAM,etal.JClinOncol.2010Feb20;28(6):976-83CHAT:

曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱(HTX)vs.HT一線治療可顯著延長(zhǎng)PFS27陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)CHAT:

HTX三藥方案一線治療顯著延長(zhǎng)患者TTPWardleyAM,etal.JClinOncol.2010Feb20;28(6):976-8328陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)TAnDEM：

阿那曲唑+赫賽汀

聯(lián)合，延長(zhǎng)一倍的PFS

15%接受赫賽汀

治療的病人疾病穩(wěn)定至少2年An=anastrozole（阿那曲唑）無(wú)疾病進(jìn)展率月An+H(n=103)An(n=104)95%CI3.7,7.02.0,4.6p值0.0016中位PFS

(月)4.82.4發(fā)生事件8799KaufmanB,etal.JClinOncol.2009Nov20;27(33):5529-3729陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)*Wilcoxon檢驗(yàn)較log-rank檢驗(yàn)更注重早期時(shí)點(diǎn)TAnDEM:

阿那曲唑+赫賽汀

顯著延長(zhǎng)OS總生存率月11.395%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxon

p值*0.048中位OS

(月)28.517.2發(fā)生事件5820An+H(n=103)An(n=31)ClemensM,etal.PosterpresentedatASCOBCSymposium2007(Abstract231)30陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后治療策略(1)31陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后治療策略(2)32陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后治療策略(3)33陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)Hermine隊(duì)列研究設(shè)計(jì)（2）在2年隨訪中疾病進(jìn)展或死亡的患者a(n=185)疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗

(n=107)疾病進(jìn)展后停用曲妥珠單抗

(n=70)曲妥珠單抗作為一線治療(n=221)疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗

(n=87)疾病進(jìn)展后停用曲妥珠單抗

(n=30)曲妥珠單抗作為二線治療(n=138)在2年隨訪中疾病進(jìn)展或死亡的患者b(n=121)bHER2-陽(yáng)性MBC患者(n=623)曲妥珠單抗作為二線以上的治療(n=243)a8例患者失訪;b4例患者失訪研究目標(biāo):評(píng)估曲妥珠單抗治療的應(yīng)用和療程?療效(終點(diǎn):PFS和OS)?心臟安全性

?明確獨(dú)立的生存預(yù)示因子評(píng)估在疾病進(jìn)展后持續(xù)使用曲妥珠單抗的影響ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-80934陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)Hermine隊(duì)列研究：

疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)總生存期16.840350515250.00.21.00.80.60.4月102030概率疾病進(jìn)展后停用曲妥珠單抗16.812.5,19.4中位隨訪:24.1月CI,可信區(qū)間;

NR,未及疾病進(jìn)展后繼續(xù)用曲妥珠單抗<0.0001-30.4,NR中位OS,

月p值95%CIOS從初始治療開(kāi)始觀察ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-80935陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)Hermine隊(duì)列研究：

疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)總生存期300515250.00.21.00.80.60.41020概率4.6中位OS,

月p值4.695%CI2.8,10.421.3<0.000121.317.8,29.3OS從疾病進(jìn)展開(kāi)始觀察中位隨訪:24.1月月疾病進(jìn)展后繼續(xù)用曲妥珠單抗疾病進(jìn)展后停用曲妥珠單抗ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-80936陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)年P(guān)<0.0001220例患者H一線治療的7年總生存率估計(jì)是17％，中位OS為2.5年Hermine研究：

7年隨訪結(jié)果為赫賽汀?治療進(jìn)展后長(zhǎng)期使用長(zhǎng)期獲益增添了證據(jù)E.Charles-Antoine:2011ASCO,Abstract61737陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)GBG-26：

聯(lián)合曲妥珠單抗方案無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間更具優(yōu)勢(shì)vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006曲妥珠單抗+卡培他濱卡培他濱TTP概率24.3

(5.6)a36.9

(8.5)a1201002040506070801003090110時(shí)間(周)中位隨訪時(shí)間:11.8月a中位的PFS，單位為月

1.00.80.60.40.20HR=0.69(2-sidedp=0.0338;

1-sidedp=0.0169）38陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)GBG-26：

聯(lián)合曲妥珠單抗改善總生存74

77666850593347212710

15863

12

120.4aHR=0.76(雙側(cè)檢驗(yàn)p=0.26;

單側(cè)檢驗(yàn)p=0.13)25.5aa中位生存月曲妥珠單抗+卡培他濱卡培他濱01.00.80.60.40.2010203040自第一次進(jìn)展起時(shí)間(月)OS概率vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-200639陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)赫賽汀?延緩乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生

HER2+患者出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間和HER2-患者基本相同n=161MusolinoA,etal.Cancer2011;117:1837-46P=0.018CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)40陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)赫賽汀?顯著延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間BrufskyAM,etal.ClinCancerRes.2011Jul15;17(14):4834-43.確診CNS后的OS(月）風(fēng)險(xiǎn)無(wú)曲妥珠單抗曲妥珠單抗中位生存（月）：生存概率3.7m17.5m同時(shí)，多變量比例風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果也證實(shí)了赫賽汀?治療較未接受赫賽汀?治療有獨(dú)立顯著療效(HR=0.33,P<0.001)。41陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，

拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生成時(shí)間卡培他濱2500mg/m2拉帕替尼1250mg+卡培他濱2000mg/m20.20.40.60.80.01.00PFS概率102030405060時(shí)間(周)70CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533–543809018.627.1HR:0.57(95%CI,0.43to0.77;p=0.00013)42陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)時(shí)間（周）0生存概率00.20.40.60.81.0患者為接受過(guò)蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗*CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533–543曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱未能顯著延長(zhǎng)總生存102030405060708090100110卡培他濱2500mg/m2拉帕替尼1250mg+卡培他濱2000mg/m2中位OS:15.6個(gè)月15.3個(gè)月HR:0.78(95%CI,0.55to1.12;p=0.177).43陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)106050曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼單藥

延長(zhǎng)PFSO’Shaughnessy,etal.ASCO2008BlackwellKL,etal.JClinOncol.2010Mar1;28(7):1124-30100806040200無(wú)進(jìn)展生存率（%）6個(gè)月PFS死亡或進(jìn)展，例數(shù)中位數(shù)，周風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）Log-rankP值拉帕替尼（L)N=1451288.10.73(0.57-0.93)0.008拉帕替尼+曲妥珠單抗（L+T)N=14612712.0隨機(jī)化后時(shí)間（周）風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)LL+T5373214213275802020304014814844陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼

單藥延長(zhǎng)OSBlackwellKL,etal.JClinOncol.2010Mar1;28(7):1124-30OverallSurvival45陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測(cè)和結(jié)果判定HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則46陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

HER-2陽(yáng)性乳腺癌治療基本原則曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)和中國(guó)cNCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南，都推薦曲妥珠單抗作為HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療。而至今拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽(yáng)性結(jié)果，所以臨床不推薦拉帕替尼用于術(shù)后輔助治療。47陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)

HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案（1）多柔比星(或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1/21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療

2mg/kg（首劑

4mg/kg）或三周一次

6mg/kg（首劑8mg/kg），共

1年多西紫杉醇75mg/m2，卡鉑AUC6每21天1個(gè)周期，共6個(gè)周期同時(shí)曲妥珠單抗周療,化療結(jié)束后曲妥珠單抗6mg/kg，3周1次，至1年曲妥珠單抗治療方案為6mg/kg,（首劑8mg/kg）每3周方案，治療時(shí)間為1年48陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)

HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案（2）49陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療用法用量4mg/kgIV90分鐘d1初次負(fù)荷劑量維持劑量2mg/kgIV30分鐘，每周1次8mg/kgIV90分鐘d16mg/kgIV90分鐘，每3周1次周療：三周療：（共持續(xù)1年）50陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療療程51陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療延遲使用問(wèn)題HERA研究4年隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于術(shù)后初始未接受曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌，延遲使用曲妥珠單抗輔助治療也可以獲益，因此輔助化療已經(jīng)結(jié)束,但仍處于無(wú)病狀態(tài)的患者可以使用1年曲妥珠單抗52陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

曲妥珠單抗輔助治療原發(fā)灶較?。?.6-1cm）

HER2陽(yáng)性乳腺癌證明曲妥珠單抗療效的臨床研究納入患者多為原發(fā)灶大于1cm，但臨床回顧性研究證實(shí)，0.6-1cm的HER2陽(yáng)性乳腺癌小腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也較陰性患者高，使用曲妥珠單抗能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，所以原發(fā)灶較小（0.6-1cm）但伴高危因素者，如分級(jí)差、Ki67高等可考慮曲妥珠單抗輔助治療53陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)NCCN/cNCCN指南都推薦曲妥珠單抗作為HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療54陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)NCCTG98311年曲妥珠單抗

4xAC12x紫杉醇80mg/m2BreastInterGroupHERAHER2+IHCorFISH允許的化療AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG006AdjuvantBreastCancer淋巴結(jié)陽(yáng)性和高危淋巴結(jié)陰性HER2+FISH4xAC60/600mg/m24x多西他賽100mg/m26x多西他賽和鉑類75mg/m275mg/m2orAUC6N=3150ACèTACèTHTCHNSABPB-31HER2+IHCorFISH4xAC4x紫杉醇175mg/m2HER2+IHCorFISH1年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

2年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

超過(guò)13,000例病例，四項(xiàng)早期輔助治療55陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)研究方案DFSOSDFS,%HR

(95%CI)P值OS,

%HR

(95%CI)P值HERA4年隨訪1CT±RTCT±RT

H72790.76(0.660.87)<0.000188890.85(0.70–1.04)0.11BCIRG0065年隨訪2AC→THAC→T84750.64(0.53–0.78)<0.00192870.63(0.48–0.81)<0.001TCHAC→T81750.75(0.63–0.90)0.0491870.77(0.60–0.99)0.038NCCTGN9831/NSABPB-314年隨訪3AC→THAC→T86740.52(0.45–0.60)<0.00193860.61(0.50–0.75)<0.001NCCTGN98316年隨訪4AC→TH→HAC→THAC→T8480720.77a(0.53-1.11)0.67b(0.54-0.81)0.022a<0.001b9290880.78a(0.58-1.05)0.88b(0.67-1.15)0.102a0.343b1.GianniL,etal.2011;2.SlamonD,etal.2011;3.PerezEA,etal.2011,29(25)；4.PerezEA,etal.2011,29(34)a:AC→TH→Hvs.AC→THb:AC→THvs.AC→T曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)56陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)曲妥珠單抗輔助治療一年的DFS獲益一致1.Piccart-GebhartMJ,etal.2005;2.SmithI,etal.2007;3.GianniL,etal.2011

4.SlamonD,etal.2011;5.RomondEH,etal.2005;6.PerezEA,etal.201110.543387HERA1

320.64340140.763401有利于曲妥珠單抗有利于對(duì)照組102BCIRG0064

AC

TH

HvsAC

TTCHvsAC

T50.750.643222研究HR隨訪

(年)N聯(lián)合分析5,6

NCCTGN9831/

NSABPB-31)20.48335140.524045HR(95%CI)57陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)1.SmithI,etal.2007;2.GianniL,etal.2011

3.SlamonD,etal.2011;4.PerezEA,etal.2011BCIRG0063

AC

TH

HvsAC

T

TCHvsAC

T50.7732220.63HERA1,220.66340140.853401有利于曲妥珠單抗有利于對(duì)照組102研究HR隨訪

(年)N聯(lián)合分析4

(NCCTGN9831/

NSABPB-31)AC

TH

H440450.61HR(95%CI)曲妥珠單抗輔助治療一年的OS獲益一致58陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)選擇赫賽汀治療(2005年中期分析后)HERA研究設(shè)計(jì)HER2-陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌

(IHC3+and/orFISH+)

n=5102手術(shù)+(新)輔助化療

+

放療赫賽汀

q3wx1年觀察組Herceptinq3wx2years59陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)2005年5月16日時(shí)觀察組患者情況1698例患者初始分配至觀察組1354例患者無(wú)病生存

5月16日2005344例患者出現(xiàn)DFS事件或失訪198例出現(xiàn)DFS事件后仍生存344例不符合交叉曲妥珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn)885例交叉接受曲妥珠單抗治療469繼續(xù)留在觀察組GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS2560陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)1008060402000612182430483642隨機(jī)化后月1698

17031564

16191440

15521363

14851297

14141240

1352712

8541180

1280992

1020風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)事件458

3694年

DFS72.2

78.6HR0.7695%CI0.66,0.87p值<0.00011年曲妥珠單抗觀察6.4%患者(%)GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44HERA研究的4年隨訪結(jié)果：

1年的曲妥珠單抗治療顯著延長(zhǎng)DFS61陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)1008060402000無(wú)病生存患者

(%)612182430364248觀察組:2005年5月16日時(shí)無(wú)病生存患者隨機(jī)分組后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480選擇曲妥珠單抗治療組469468455438408388358302232未選擇曲妥珠單抗治療組風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)GianniL,etal.St.Gallen2009.AbstrS25HERA：

交叉治療的患者也可獲益，延長(zhǎng)DFS交叉入組患者開(kāi)始1年曲妥珠單抗治療中位時(shí)間：22.8個(gè)月（4·5–52·7）選擇交叉治療vs.未交叉治療：校正HR=0.68，P=0.007762陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性vs.HER2陰性淋巴結(jié)陰性<1cm(T1a,b)小腫瘤預(yù)后情況的總結(jié)比較Curiglianoetal2009

Gonzalez-Angulo

etal2009Amaretal2007

Joensuuetal2003Paganietal2008

Pressetal1997379

965

270

65340

232T1a,b

T1a,b

T1a,b

T1bT1a,b

T1a,b5年DFS

5年RFS

35個(gè)月RFS9年RFS38個(gè)月DRFS3年BCSS激素受體(+)92vs99

激素受體(–)91vs9277.1vs93.7

92.6vs98.6

67vs9587.1vs96.8

70.5vs91.50.013

0.091

<0.001

0.007

0.003NR

0.0002研究n腫瘤大小研究終點(diǎn)HER2陽(yáng)性vsHER2陰性(%)P值DFS:無(wú)病生存期RFS:無(wú)復(fù)發(fā)生存期DRFS:無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存BCSS:乳腺癌特異性生存期63陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性是淋巴結(jié)陰性小腫瘤的不良預(yù)后因子腫瘤大小1-10mm患者的復(fù)發(fā)率15%-30%HER2過(guò)表達(dá)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存及總生存均低于HER2陰性患者ChiaSetal.JCO2008;26:5697-5704(A)無(wú)復(fù)發(fā)生存.(B)無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存.(C)乳腺癌特定生存(D)總生存淋巴結(jié)陰性患者群(n=2,026)10年隨訪數(shù)據(jù)(基于HER2狀態(tài)的KM曲線)64陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HERA研究結(jié)果體現(xiàn)了無(wú)論腫瘤大小，小腫瘤患者亦同樣的臨床獲益SusanaBanerjee,IanESmith.LancetOncol2010;11:1193–9965陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性小腫瘤療效的研究回顧性收集2002至2008年期間治療的侵襲性pT1ab,pN0,HER2陽(yáng)性乳腺癌入選標(biāo)準(zhǔn)：侵襲性腫瘤、腫瘤病理大小1-10mm(pT1ab)、前瞻性檢測(cè)HER2過(guò)表達(dá)狀態(tài)排除標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)侵襲(N1)、既往侵襲性乳腺癌史、腫瘤核心含80%導(dǎo)管原位癌、微侵潤(rùn)灶和多病灶/多點(diǎn)病變共收集97例合格病例41例（42%）接受曲妥珠單抗輔助治療，通常為HR陰性、高Elston-Ellis分級(jí)、中/高度有絲分裂指數(shù)（MI）JournalofClinicalOncology,Vol28,No28(October1),2010:ppe541-e542研究設(shè)計(jì)66陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)曲妥珠單抗輔助治療pT1ab,pN0,HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的無(wú)一出現(xiàn)復(fù)發(fā)，RFS達(dá)100%JournalofClinicalOncology,Vol28,No28(October1),2010:ppe541-e54293.6%100%中位隨訪:29m未使用曲妥珠單抗輔助治療患者出現(xiàn)5例疾病復(fù)發(fā)4例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)1例復(fù)發(fā)后死亡3例早期復(fù)發(fā)67陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)eBC患者輔助曲妥珠單抗治療未使用輔助化療

DallP;PosterP1-12-21研究表明赫賽汀?單藥治療對(duì)某些eBC患者是一具有吸引力的選擇。RESPECT研究(N-SASBC07)將會(huì)闡明赫賽汀?單藥用于老年患者治療的地位，其結(jié)果在熱切期待中。N=2422eBC單純赫賽汀?(n=180)赫賽汀?+

化療(n=2242)ML20315研究分析單純接受赫賽汀?治療的患者單藥治療和聯(lián)合治療的無(wú)復(fù)發(fā)生存率相似(p=0.38)

給予赫賽汀?單藥治療的患者特征:

高齡低心臟風(fēng)險(xiǎn)低腫瘤分級(jí)EBC/Smalltumours2011SABCS-EBC/小腫瘤68陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER2檢測(cè)和結(jié)果判定HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療曲妥珠單抗心臟毒性防治原則69陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)前新輔助治療應(yīng)考慮含曲妥珠單抗；方案可以選擇輔助治療推薦的方案，如TCH，也可以選擇含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案，但要注意原則上曲妥珠單抗和蒽環(huán)同步使用不超過(guò)4個(gè)周期。設(shè)計(jì)臨床研究更要充分考慮科學(xué)性和倫理學(xué)要求；術(shù)前新輔助治療用過(guò)曲妥珠單抗的患者，術(shù)后輔助推薦曲妥珠單抗，治療總療程1年。70陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解

（pCR）是生存的重要指標(biāo)RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85B-18生存(%)100非pCRpCR5988626614分組n死亡HR0280604020046810121416手術(shù)后時(shí)間（年）0.32p<0.0001B-27<0.000110008060402002468手術(shù)后時(shí)間（年）非pCRpCR185739749042分組n死亡HR0.36p71陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)新輔助曲妥珠單抗方案的病理完全緩解率

(16個(gè)研究,1,221例病人)各研究中的病理完全緩解率定義有所不同

*Cap或同時(shí)或序貫于Doc+T0102030405060708090100pCR(%)Antón,etal.2007,N=26My+Doc+TUntch,etal.2010,*N=445EC+T

Doc+T±Cap

TCoudert,etal.2007,N=70Doc+HMarty,etal.2007,N=30EC

Doc+TLimentani,etal.2007,N=31Doc+V+T(includingIBC)Bines,etal.2003,N=32Doc+TBurstein,etal.2003,N=40Pac+T(includingIBC)Kelly,etal.2006,N=37AC

Pac+T(includingIBC)Harris,etal.2003,N=40V+T(includingIBC)Hurley,etal.2002,N=48Doc+cisplatin+T(includingIBC)Tripathy,etal.2007,N=28Pac+Cap+TLybaert,etal.2006,N=25X+D+HBuzdar,etal.2007,N=45Pac

FEC+TPernas,etal.2007,N=33Pac

FEC+TGianni,etal.2010,N=117APac

Pac

CMF+T(includingIBC)Untch,etal.2005,N=217EC

Pac+T(includingIBC)

Cap=卡培他濱;IBC=炎性乳癌;My=脂質(zhì)體阿霉素;T=曲妥珠單抗;V=長(zhǎng)春瑞濱72陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)曲妥珠單抗新輔助治療MDACC實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療分期為II–IIIA乳腺癌;

HER2陽(yáng)性Pq3wx4FECq3wx4Hqwx12+FECq3wx4局部治療隨機(jī)化分組FEC=氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epirubicin,環(huán)磷酰胺cyclophosphamideH=赫賽汀Herceptin?;P=紫杉醇paclitaxelN=19N=23隊(duì)列12001年6月——2003年10月隊(duì)列22004年2月——2005年3月實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)修正Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療分期為II–IIIA乳腺癌;

HER2陽(yáng)性Hqwx12+FECq3wx4局部治療N=22BuzdarAU,etal.ClinCancerRes200713(1):228-3373陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)MDACC研究：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇→CEF化療有2/3的患者獲病理學(xué)緩解，較單純化療組的pCR率顯著提高26.3%

（n=19）65.2%

（n=23）95%CI(43–84%)

p=0.016pCR(%)54.5%

（n=22）BuzdarAU,etal.ClinCancerRes200713(1):228-3374陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)含抗HER2方案的新輔助臨床研究設(shè)計(jì)總覽新輔助治療輔助治療曲妥珠單抗

和/或

帕妥珠單抗

+/-多西他賽拉帕替尼

和/或

曲妥珠單抗紫杉醇

+拉帕替尼

和/或

曲妥珠單抗拉帕替尼

和/或

曲妥珠單抗(完成1年)0-2452122170NeoALTTO

(III期)NEOSPHERE

(II期)周FEC,5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺

*僅在非化療藥物的新輔助治療時(shí)才使用多西他賽曲妥珠單抗+FEC(3周期)(完成1年)曲妥珠單抗(完成1年)手術(shù)+/-放療-12-18FEC(3周期)FEC(3周期)多西他賽*(4周期)表柔比星+

環(huán)磷酰胺+曲妥珠單抗

或拉帕替尼多西他賽+曲妥珠單抗

或拉帕替尼曲妥珠單抗

(治療1年)GeparQuinto(III期)曲妥珠單抗和/或多柔比星+紫杉醇序貫紫杉醇環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶曲妥珠單抗

(治療1年)NOAH

(III期)75陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)

NOAH(N=327)NEOSPHERE(N=417)GeparQuinto(N=615)NeoALTTO(N=455)pCR,(%)HER2(+)H:43HER2(+)非H:23HER2(-):17TH:29.0THP:45.8TP:16.8HP:24.0拉帕替尼+CT:35.2曲妥珠單抗+CT:50.4拉帕替尼+CT:24.7曲妥珠單抗

+CT:29.5拉帕替尼+曲妥珠單抗

+CT:51.3pCR比較(數(shù)值)HER2(+)HvsHER2(+)非H:20(P=0.002)HER2(-)vsHER(+)非H:6(P=0.29)THvsTHP:16.8(P=0.0141)拉帕替尼+CTvs

曲妥珠單抗+CT:15.2

(P<0.05)拉帕替尼

+CTvs

曲妥珠單抗

+CT:4.8(P=0.34)曲妥珠單抗

+CTvs拉帕替尼

+曲妥珠單抗

+CT:21.8(P=0.0001)CT,化療;H,曲妥珠單抗;P,帕妥珠單抗;T,多西它賽含抗HER2方案的新輔助臨床研究

pCR結(jié)果小結(jié)曲妥珠單抗比拉帕替尼的病理完全緩解顯著更優(yōu)曲妥珠單抗+化療以外加用第二種抗HER2制劑可改善病理完全緩解率Lancet2010;375:377–84LancetOncol2012;13:25–32/oncologyPublishedonlineJanuary17,2012BaselgaJ,etal.SABCS201076陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)01020304050合用曲妥珠單抗不合用曲妥珠單抗HER2陰性pCR(%)HER2陽(yáng)性43%23%17%p=0.29p=0.002NOAH研究：曲妥珠單抗聯(lián)合AT/T/CMF方案新輔助治療HER2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌能顯著提高pCR率

GianniL,etal.Lancet2010;375:377–8477陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)EC,表阿霉素+環(huán)磷酰胺;D,多西他賽;L,拉帕替尼,pCR,病理完全緩解

T,曲妥珠單抗50.435.20102030405060EC-D+T

(N=307)EC-D+L

(N=308)PatientsachievingpCR(%)P<0.05pCR定義為中心病理審核報(bào)告顯示乳腺無(wú)侵襲