中西醫(yī)結合治療焦慮障礙新進展

謝煒中西醫(yī)結合治療焦慮障礙新進展中西醫(yī)結合治療新進展焦慮障礙的治療焦慮障礙流行病學討論與思考美國焦慮障礙終生患病率(NCS-R)高達28.8%KesslerRC

etal.ArchGenPsychiatry.2005Jun;62(6):593-602.NCS-R：全美共病再次調查（NationalComorbiditySurveyReplication）終生患病率%參與調查人數(shù)n=9282例

現(xiàn)狀一美國焦慮障礙的年患病率(NCS-R)-18.1%KesslerRCetal.ArchGenPsychiatry.

2005Jun;62(6):617-27.NCS-R：全美共病再次調查（NationalComorbiditySurveyReplication）年患病率（%）參與調查人數(shù)n=9282例中國四省焦慮障礙的月患病率5.63%男4.06%，女7.25%*NOS:ICD（國際疾病分類標準）中的縮略語，非特定型（nototherwisespecified）PhillpsMR,etal.Lancet,2009.373(9680):2041-53.月患病率（%）焦慮障礙醫(yī)療費用高，是醫(yī)療資源的沉重負擔焦慮障礙患者一般人口焦慮障礙人群醫(yī)療費用是一般人口的9倍2010版焦慮障礙防治指南

現(xiàn)狀二一般人口焦慮障礙患者9倍臨床上，焦慮與抑郁障礙的共病率高焦慮癥狀患病率（%）EURODEP研究：對7個歐洲，9項研究中，對14200例不同抑郁程度的老人中焦慮癥狀的共病率進行調查。結果顯示，其焦慮癥狀患病率隨抑郁程度增加而升高。

現(xiàn)狀三何燕玲等,綜合醫(yī)院就診患者中焦慮障礙的患病率和診斷分布

-09年大連中華醫(yī)學會焦慮障礙協(xié)作組會議各種焦慮障礙的共病現(xiàn)象，尤其是焦慮障礙與抑郁障礙的共病非常普遍。

焦慮障礙共病率高，

需要更有效的臨床治療方案Brownetal.AmJPsychiatry,1996P=0.0001HAMD焦慮分P=0.0001單一抑郁癥抑郁癥合并終生焦慮障礙P=0.02P=0.04P=0.00252496874自殺觀念DSM-III-符合終生患病率抑郁合并焦慮障礙癥狀嚴重程度加重，

需要更有效的治療小結國內外焦慮障礙的終身患病率、年患病率和月患病率均很高焦慮障礙醫(yī)療花費高，是醫(yī)療資源的沉重負擔焦慮障礙的共病率高，癥狀嚴重程度加重，需更有效的臨床治療方案中西醫(yī)結合治療新進展焦慮障礙的治療焦慮障礙流行病學討論與思考焦慮障礙的心理治療指臨床醫(yī)師通過言語或非言語交談建立起與患者的良好醫(yī)患關系，應用有關心理學和醫(yī)學的知識指導和幫助患者克服和糾正不良的生活方式、行為習慣、情緒障礙、認知偏見，以及活應問題。行為治療認知治療精神動力學治療生物反饋處理焦慮癥狀恐懼/恐懼障礙：放松+暴露改變不恰當?shù)慕箲]認知學會耐心、小心和細心地“透過癥狀表象來了解患者的真實內心體驗或沖突”概念主要方法原則西藥苯二氮卓類(BZDs)5-HT1A受體部分激動劑β-腎上腺素能受體阻滯劑抗抑郁藥選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)5-HT和NE再攝取抑制劑(SNRIs)5-HT受體拮抗和再攝取抑制劑（SARIs）三環(huán)類和雜環(huán)類藥物（TCAs）焦慮障礙的藥物治療中藥九味鎮(zhèn)心顆粒（獲得CFDA批準用于治療焦慮障礙的唯一中藥）焦慮障礙主要治療藥物-西藥篇苯二氮卓類藥物(BZDs)適應證：焦慮癥和焦慮有關的障礙，特別是廣泛性焦慮和驚恐發(fā)作，也用于強迫癥、社交恐怖癥和PTSD的輔助治療，此外用于酒精戒斷、誘導靜脈麻醉、抗驚厥、抗癲癇及改善睡眠優(yōu)點：緩解焦慮癥狀起效迅速價格廉缺點：不宜長期服用；精神運動性功能損害(記憶力下降等)；易藥物成癮，“戒斷綜合癥”需2-4周逐步消退可能惡化抑郁癥狀影響精神運動性功能其他:皮疹、性功能障礙、月經失調等西藥治療5-HT1A受體部分激動劑：特點：副作用輕微，無鎮(zhèn)靜作用、無認知功能損害、無性功能障礙、無濫用風險、與酒精無相互作用缺點：起效比BDZ慢，約2～4周起效，長者達7周注意：孕婦、哺乳期婦女禁用；心臟、肝腎功能障礙者慎用；老人應減量；禁與NAOI聯(lián)用（可能升高血壓）西藥治療β-受體阻滯劑藥理作用：阻斷周圍交感神經系統(tǒng)，可能阻斷中樞β-腎上腺素受體，對心臟的β1受體和肺的β2受體有阻斷作用常用藥物：普萘洛爾，倍他洛克等優(yōu)點：對軀體性焦慮有效缺點：可誘發(fā)支氣管哮喘、心血管系統(tǒng)疾病、藥物相互作用等應用：控制焦慮癥狀的輔助用藥西藥治療抗抑郁藥TCAsSSRIsSNRIsSARIs其他，如萬拉法新、米氮平、曲唑酮等西藥治療TCAs代表藥物：丙咪嗪、氯丙咪嗪特點：－抗焦慮療效確實，價格低廉－副作用多，包括心臟毒性、體位性低血壓、過度鎮(zhèn)靜、誘發(fā)癲癇、抗膽堿副作用等－劑量滴定過程復雜西藥治療SSRI選擇性5－HT再攝取抑制劑抗抑郁作用確切，抗焦慮效果好特點：無過度鎮(zhèn)靜，無耐受或依賴，無認知功能損害，無促醉作用西藥治療SNRI：對抑郁伴GAD療效好，已批準治療GAD不良反應的發(fā)生較SSRI多，與劑量有關，對心血管系統(tǒng)影響大西藥治療SARI：曲唑酮5－HT受體拮抗和攝取抑制劑對GAD有效推薦劑量：150～300mg/d不良反應：頭疼、鎮(zhèn)靜、體位性低血壓、口干、惡心、嘔吐、無力，少數(shù)可能引起陰莖異常勃起西藥治療NaSSAs:米氮平四環(huán)類抗抑郁藥米安舍林的6－氮衍生物增加NA和5-HT的釋放，對5-HT能系統(tǒng)作用特異性較高，對突觸后5－HT2和5－HT3也有阻滯作用有良好的抗抑郁作用及抗焦慮作用，對GAD療效較好主要不良反應：體重增加和過度鎮(zhèn)靜西藥治療西藥治療療效小結西藥治療焦慮癥主要依其類型進行藥物干預和心理疏導很多西藥效果雖好，但存在各種不良反應，患者依從性差此外，有些西藥不適合長期治療。苯二氮卓類藥物(尤其是短效藥物)具有成癮性、藥物依賴等缺點，所以FDA規(guī)定使用苯二氮卓類藥最好不超過4周。焦慮障礙主要治療藥物中藥篇26中醫(yī)“郁證、臟躁、心悸、驚悸、怔忡、白合病”等《黃帝內經》、《金匱要略》、《諸病源候論》、《備急千金要方》、《丹溪心法》等病位在腦，涉及肝膽、心、腎、脾胃，病因多由于思慮過度、情志不舒，日久則肝氣郁結、心脾虧虛、腎精暗耗。“心怵惕思慮則傷神,神傷則恐懼自失”“心脾血氣本虛,而或為怔忡,或為驚恐。”“怔忡者,心中不安,惕惕然如人將捕之?！?7中藥治療辨證論治實證虛證虛實夾雜肝郁化火肝氣郁結膽熱痰擾心腎不交肝郁脾虛肝陽上亢心脾兩虛心肝陰虛心肝血虛疏肝解郁瀉火安神清膽化痰健脾養(yǎng)心益氣補血寧心安神疏肝健脾交通心腎滋陰潛陽逍遙散、甘麥大棗湯、溫膽湯歸脾湯、酸棗仁湯、九味鎮(zhèn)心顆粒黃連阿膠湯CFDA批準治療焦慮障礙的唯一中藥中西藥結合治療焦慮癥狀的首選用藥九味鎮(zhèn)心顆粒思路形成階段

1997-1998年,圖婭教授被公派到日本工作，當時日本經歷經濟泡沫破滅等較為激烈的動蕩時期，精神疾病發(fā)病率急劇上升；由精神疾病導致的自殺問題已十分突出。圖婭教授運用中醫(yī)學“寧心安神、補脾益氣”等治則對患者進行診療，反饋情況非常令人滿意，因此總結摸索出除了“疏肝理氣”之外的“養(yǎng)心補脾，益氣寧神”治則及用藥范圍。圖婭-北京中醫(yī)藥大學教授

把握社會轉型期的精神心理狀態(tài)--原研人圖婭教授29研發(fā)歷程-方劑篩選

1998年，圖婭教授對自己在臨床中的驗方、其他醫(yī)生的常用方，

以及古代醫(yī)籍中的經典方進行了層層篩選。最終將已有900多年

歷史的經典醫(yī)書《太平惠民和劑局方》中的“平補鎮(zhèn)心丹”選中該方劑作為院內制劑已在北京中醫(yī)藥大學附屬國醫(yī)堂醫(yī)院應用多年。2000年，圖婭教授聯(lián)合中國中醫(yī)科學院中藥研究所的崔曉蘭教授，在該方的基礎上，開始著手進行動物實驗。方出名門效出實踐30

九味鎮(zhèn)心顆粒源自已有900多年歷史的北宋官修方書《太平惠民和劑局方》所載經典方劑“平補鎮(zhèn)心丹”。

方書記載：治丈夫、婦人心氣不足，志意不定，神情恍惚，夜多異夢，忪悸煩郁，及少氣多，四肢倦怠，足脛酸疼，睡臥不隱，夢寐遺精，時有白濁，漸羸瘦。宜常服，益精髓養(yǎng)氣血，明視聽，悅色駐顏首個被國家認可的藥物大全研發(fā)歷程-方劑來源31九味鎮(zhèn)心顆粒的研發(fā)研發(fā)人：圖婭教授北京中醫(yī)藥大學《太平惠民和劑局方》共同參與者：崔曉蘭教授中國中醫(yī)科學院藥理研究所九味鎮(zhèn)心顆粒十年磨一劍九味鎮(zhèn)心顆粒大事記1997-1998年，思路形成階段1999-2002年，臨床前藥學、藥理等試驗2002-2003年，II期臨床試驗2003-2004年，III期臨床試驗2004-2008年，申請新藥證書及生產批件2005-2006年，通過SFDA的各項檢查2006年，獲得20年組方及生產工藝發(fā)明專利2007年，進入北京市火炬計劃2008年，獲得新藥證書及生產批件2009年，啟動IV期臨床試驗32組方及方解功能主治：養(yǎng)心補脾，益氣安神。用于廣泛性焦慮癥心脾兩虛證，癥見善思多慮不解、失眠或多夢、心悸、食欲不振、神疲乏力、頭暈、易汗出、善太息、面色萎黃、舌淡苔薄白、脈弦細或沉細。君藥臣藥佐藥使藥人參酸棗仁養(yǎng)心補脾，寧心定志收斂固澀、益氣生津、補腎寧心五味子遠志茯苓延胡索安神益智天冬熟地黃肉桂仁酸收化陰可以滋養(yǎng)心血斂氣攝神益脾和胃、寧心安神鎮(zhèn)靜安神、行氣止痛清心火，驅煩躁滋陰補血溝通陰陽，引火歸源33養(yǎng)心補脾益氣安神撫平焦慮氣血雙補心脾兩調鎮(zhèn)靜安神補脾益腎養(yǎng)心血滋心陰溝通陰陽氣血上下疏通34單味藥材藥理作用人參鎮(zhèn)靜興奮雙向作用、強心、雙向調節(jié)血壓、抗?jié)兯釛椚舒?zhèn)靜、催眠、抗心律失常、降壓五味子鎮(zhèn)靜、催眠、中樞雙向調節(jié)、抗?jié)冘蜍哝?zhèn)靜、松弛平滑肌、預防潰瘍遠志鎮(zhèn)靜、抗驚厥、降血壓、興奮平滑肌延胡索鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠、抗心律失常、松弛平滑肌、抗?jié)兲於岣呙庖吡κ斓攸S降壓、抗?jié)內夤疰?zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、強心、抗?jié)冿@著緩解軀體性焦慮癥狀廣泛性焦慮障礙治療目標：徹底緩解焦慮癥狀的同時，有效消除伴隨癥狀，降低復發(fā)風險35整體調節(jié)、有效緩解軀體性癥狀延胡索天冬茯苓熟地黃抗焦慮肉桂遠志五味子臣佐使人參酸棗仁君多重作用機制，全面抗焦慮人參皂苷Rb1、Rg3和Rg2均衡調節(jié)5-HT遞質系統(tǒng)，升高5-HT濃度，同時抑制5-HT3受體，減少不良反應，安全性更好。酸棗仁、延胡索、熟地中的成分dl-THP，可增強BDZ-GABAA受體抑制作用，導致氯通道開放的頻率增加，從而加強GABA的中樞抑制效應，有效抗焦慮作用于GABAA受體，增加Cl-通道開放頻率，加強中樞抑制作用抑制5-HT3受體，減少副反應發(fā)生人參皂苷Rb1使突觸間隙中5-HT↑5-HTGABAGABAA受體5-HT3受體36現(xiàn)代藥理研究表明：人參皂苷Rb1具有抑制5-HT的重收收[1]及5-HT2受體拮抗作用[2]。20(S)-ginsenosideRg(3)、20(S)-ginsenosideRg(2)及人參皂苷代謝產物CK和M4可選擇性的調節(jié)5-HT3受體通道[3,4]酸棗仁中主要的黃酮類化合物spinosin具有5-HT1受體激動作用[5]毒理學研究證實安全急性毒性試驗九味鎮(zhèn)心顆粒以動物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量，相當于臨床用量的400倍，連續(xù)觀察７天，結果未發(fā)生有動物死亡，體重未見明顯增長，給藥劑量為臨床安全用藥提供參考九味鎮(zhèn)心顆粒

長期毒性試驗給予大鼠灌胃相當人臨床用藥劑量的66、33和16倍，連續(xù)9周，停藥后觀察2周。對動物體重無明顯影響，外周血象和肝、腎功能等十項生化指標均在正常范圍內，對重要臟器的系數(shù)、肉眼檢查均未見明顯變化，經組織病理學觀察亦未見病理形態(tài)學改變。37結論：九味鎮(zhèn)心顆粒在改善HAMA焦慮得分及中醫(yī)癥候焦慮得分方面與鹽酸丁螺環(huán)酮療效相當，能明顯緩解各種焦慮癥狀。HAMA量表評價結果*組間P>0.05中醫(yī)癥候量表評價結果*****組間P>0.05有效/緩解百分比（%）Ⅲ期臨床試驗總體療效評價焦慮抑郁共病患者，改善軀體化焦慮癥狀顯著焦慮伴輕度抑郁患者，軀體癥狀改善優(yōu)于鹽酸丁螺環(huán)酮軀體焦慮因子評分伴有輕度抑郁癥狀患者，九味組軀體因子評分低于鹽酸丁螺環(huán)酮組，表明九味鎮(zhèn)心顆粒軀體癥狀療效優(yōu)于鹽酸丁螺環(huán)酮組。差異具統(tǒng)計學意義（p<0.05）。**p<0.05安全性更好不良反應發(fā)生率為14.22%，明顯低于鹽酸丁螺環(huán)酮24.55%。并且出汗、口干、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛發(fā)生率低于鹽酸丁螺環(huán)酮，差異具統(tǒng)計學意義（*p<0.05）。*****九味鎮(zhèn)心顆粒n=450鹽酸丁螺環(huán)酮n=224*p<0.05不良反應發(fā)生率（%）中藥治療小結中藥治療焦慮癥多通過整體調節(jié)達到治病目的，不良反應少，更安全，但中醫(yī)藥治療主要是針對癥狀。中西醫(yī)各有利弊，下一步治療策略？中西醫(yī)結合中藥西藥中西醫(yī)結合治療新進展焦慮障礙的治療焦慮障礙流行病學討論與思考中西醫(yī)結合治療療效：苯二氮卓類SSRI類5-HT1A受體部分激動劑九味鎮(zhèn)心顆粒艾司唑侖阿普唑侖艾司西酞普蘭帕羅西汀丁螺環(huán)酮坦度螺酮九味合并艾司唑侖或阿普唑侖療效優(yōu)于九味單藥組，

安全性更好結論顯示：九味合并艾司唑侖或者阿普唑侖抗焦慮效果優(yōu)于單獨使用九味鎮(zhèn)心組，單用九味鎮(zhèn)心顆粒組不良反應較少。差異無統(tǒng)計學意義（p>0.05）。12.45%16.81%研究設計：共納入486例患者。九味鎮(zhèn)心顆粒組240例，九味+艾司唑侖或阿普唑侖合并

用藥組246例，治療4周。評價兩組的有效率及不良反應通過感覺門控電位（SG-P50）指標評價神經可塑性正常組基線6.05抗抑郁藥組S2-P50波幅（μV）九味鎮(zhèn)心組治療前治療2周后治療6周后在治療第2周，第6周，九味鎮(zhèn)心組S2-P50波幅均有顯著性下降（p<0.05），而抗抑郁組沒有類似結果。**九味聯(lián)合艾司西酞普蘭優(yōu)于艾司西酞普單藥組，

可顯著改善神經可塑性九味聯(lián)合艾司西酞普蘭優(yōu)于艾司西酞普單藥組，

可顯著改善神經可塑性通過感覺門控電位P50抑制性指標評價神經可塑性治療第6周，九味鎮(zhèn)心聯(lián)合組P50抑制（S2/S1）≥0.5例數(shù)比顯著下