阿帕替尼III期臨床研究培訓(xùn)課件

阿帕替尼III期臨床研究胃癌流行病學(xué)

全球：

每年新增952000病例

亞洲：73.5%

中國：47%我國惡性腫瘤中胃癌的發(fā)病率位居第二，死亡率位居第三GLOBOCAN2012(IARCFerlayJ,etal.GLOBOCAN2012v1.0,CancerIncidenceandMortalityWorldwide:IARCCancerBaseNo.11[Internet].

Lyon,France:InternationalAgencyforResearchonCancer;2013.Availablefrom:

http://globocan.iarc.fr,accessedonday/month/year2阿帕替尼III期臨床研究中國胃癌的特征分布1.CSCOgastriccancersurvey,2011.2.TaiwanCancerRegistryAnnualReport.3.LeeW,etal.ProcAmSocCliOncol20:2001(Abstract1716).

4.DatamonitorreportEpidemiology:GastricCancer.分期分布中國晚期胃癌患者比例高達60%~80%3阿帕替尼III期臨床研究胃癌分子靶向治療現(xiàn)狀曲妥珠單抗(Herceptin)

—2012年中國CFDA批準(zhǔn)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療

—晚期胃癌患者中HER2陽性占16%，臨床實踐中可應(yīng)用患者比例更低Ramucirumab

—抗VEGFR大分子單抗

—2014年美國FDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌的二線治療阿帕替尼（Apatinib）

—全球第一個治療晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向藥—即將在中國獲批上市BangYJ,etal.JclinOncol2009;27:Abstract4556.4阿帕替尼III期臨床研究靶向藥物治療晚期胃癌的代表性研究藥物靶點適應(yīng)癥人群擬開發(fā)適應(yīng)癥對照組主要研究終點結(jié)果成功案例曲妥珠單抗HER2一線局部進展期/轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管接合部癌單純化療OS13.8mRamucirumabVEGFR二線同上安慰劑OS5.2m阿帕替尼VEGFR二線后同上安慰劑OS6.5m5阿帕替尼III期臨床研究令人眼花繚亂的靶點西妥昔單抗帕尼單抗馬妥珠單抗曲妥珠單抗帕妥珠單抗T-DM1貝伐單抗血管生成細胞生長和生存增殖埃羅替尼拉帕替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依維莫司RamicirumabAZD4547拉帕替尼TransactivationRilotumumabOnartuzumabForetenibCrizotinibSmythEC,etal.CurrTreatOptionsOncol2012;13:377-389.WangXZ,etal.AmJCancerRes2011;1:301-327.6阿帕替尼III期臨床研究VEGFR-2通路是最重要的血管生成通路血管生成淋巴管生成GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.

2009Sep;6(9):507-18.7阿帕替尼III期臨床研究阿帕替尼簡介通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片商品名稱：艾坦?分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用機制：高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式8阿帕替尼III期臨床研究阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼對VEGFR2的活性較VEGFR1強35倍9阿帕替尼III期臨床研究阿帕替尼對受體酪氨酸激酶活性的影響作用靶點IC50（nM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比，阿帕替尼對VEGFR-2具有更高的選擇性10阿帕替尼III期臨床研究阿帕替尼Ⅰ期臨床研究MTD（最大耐受劑量）/RPH2D：未出現(xiàn)DLT850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT（最小中毒劑量）：高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例1000mg/天,N=3起始劑量*：1例患者服藥后第10天即進展而出組，故增入1例單中心、劑量爬坡、藥物耐受性設(shè)計耐受性研究表明：1000mg為出現(xiàn)DLT劑量，確定850mg為MTD11阿帕替尼III期臨床研究阿帕替尼Ⅰ期臨床研究結(jié)果阿帕替尼對不同實體瘤的療效情況（第二周期評價）瘤種不可評價CRPRSDPD總計ORR（%）DCR（%）胃癌102511218.163.6結(jié)直腸癌702157328.068.0肺癌100315075.0乳腺癌100427066.7鼻咽癌1001020100.0腎癌001001100.0100.0食管癌1004050100.0肝癌1001020100.0小腸間質(zhì)瘤001001100.0100.0左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤00001100阿帕替尼對胃癌患者胃癌患者的客觀緩解率為18.1%，疾病控制率為63.6%12阿帕替尼III期臨床研究阿帕替尼Ⅱ期臨床研究

隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計二線治療失敗可測量病灶ECOG0-1(N=144)安慰劑模擬片

POQD(N=48)阿帕替尼

425mgPOBID(N=48)主要研究終點：無進展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要終點：客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），總生存期（OS），安全性R阿帕替尼

850mgPOQD(N=48)13阿帕替尼III期臨床研究阿帕替尼Ⅱ期臨床研究結(jié)果無進展生存期PFS總生存期OS結(jié)果：與安慰劑組相比，阿帕替尼850mgqd組、425mgbid組mPFS和mOS均有顯著延長P<0.0001P<0.0514阿帕替尼III期臨床研究阿帕替尼Ⅱ期臨床研究結(jié)論阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑阿帕替尼：850mgqd

vs.425mgbid有效性：PFS（3.9mvs.3.4m)、OS(5.2m

vs.4.6m)安全性：AE發(fā)生率(89.4%vs.95.6%)耐受性：劑量調(diào)整率(12.8%vs.32.6%)便捷性：qdvs.bid推薦阿帕替尼Ⅲ期臨床研究給藥方案為850mgqd15阿帕替尼III期臨床研究全國38家中心參加阿帕替尼Ⅲ期臨床研究阿帕替尼治療晚期胃癌III期臨床研究中心16阿帕替尼III期臨床研究阿帕替尼Ⅲ期臨床研究

隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計疾病進展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天為1周期）(N=181)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(N=92)隨訪至死亡80%死亡事件進行統(tǒng)計分析

分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)≤2個，>2個主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR），

疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL)；安全性R17阿帕替尼III期臨床研究受試者分布圖*

阿帕替尼組n=5;安慰劑組n=1；

**截至2013年5月23日的隨訪數(shù)據(jù)隨機未用藥*（N=6）阿帕替尼組（N=176）安慰劑對照組（N=91）死亡**（N=146;83%）存活/失訪**（N=30）死亡**（N=78;86%）存活/失訪**（N=13）隨機例數(shù)（N=273）18阿帕替尼III期臨床研究樣本量設(shè)計根據(jù)II期結(jié)果，采用PASS2008軟件進行樣本含量估計總I類錯誤設(shè)為0.05，把握度80%，考慮每組失訪率各20%，入組時長12個月，整個研究時長24個月考慮α消耗問題，期中分析和最終分析的α各為0.025，對于兩個主要療效指標(biāo)，采用加法分配原則，PFS分配α1=0.005，OS分配α2=0.02指標(biāo)I類錯誤Ⅱ期中位時間樣本含量比值試驗：對照估計結(jié)果試驗組對照組試驗組對照組總例數(shù)PFS0.0053.43m1.40m2：19246138OS0.024.83m2.50m2：115276228III期臨床試驗樣本含量的估計結(jié)果結(jié)合PFS和OS的樣本量估計結(jié)果（138例、228例），同時從保守的角度確定Ⅲ期臨床試驗入組病例數(shù)為270例，試驗組180例，對照組90例19阿帕替尼III期臨床研究患者基線特征（FAS）患者基線特征阿帕替尼組(n=176)安慰劑對照組(n=91)年齡中位值（歲，范圍）58(23-71)58(28-70)性別[男性，n(%)]132(75.0)69(75.8)ECOG評分n(%)

048(27.3)15(16.5)1128(72.7)76(83.5)原發(fā)灶手術(shù)史n(%)

有122(69.3)67(73.6)

無

54(30.7)24(26.4)轉(zhuǎn)移灶累及器官數(shù)n(%)

≤2139(79.0)71(78.0)>237(21.0)20(22.0)既往化療線數(shù)n(%)

2116(65.91)58(63.7)>260(34.1)33(36.3)20阿帕替尼III期臨床研究研究方法年齡：18歲～70歲經(jīng)病理學(xué)確診的的晚期胃腺癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌），具有胃外可測量病灶（螺旋CT掃描≥10mm，滿足RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）≥二線化療失敗的晚期胃癌患者（治療失敗的定義：治療過程中疾病進展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā)、毒副作用不可耐受）ECOGPS評分：0-1分預(yù)計生存期≥3月受試者接受其它治療造成的損害已恢復(fù)，其中接受亞硝基或絲裂霉素的間隔≥6周；接受其它細胞毒性藥物、放療或手術(shù)≥4周，且傷口已完全愈合主要器官（肝、腎、心）功能基本正常主要入選標(biāo)準(zhǔn)21阿帕替尼III期臨床研究研究方法以往或同時患有其它惡性腫瘤（已治愈的皮膚基底細胞癌和宮頸原位癌除外）患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍內(nèi)者，患有Ｉ級以上冠心病、Ｉ級心律失常及Ｉ級心功能不全；尿蛋白陽性的患者具有明確胃腸道出血傾向的患者伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移凝血功能異常（INR>1.5、APTT>1.5ULN），具有出血傾向具有精神類藥物濫用史且無法戒除者或有精神障礙臥位B超顯示3cm以上，有臨床癥狀，需要臨床治療干預(yù)的腹水接受過VEGFR抑制劑，如索拉非尼、舒尼替尼等治療者根據(jù)研究者的判斷，有嚴(yán)重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病既往和目前有肺纖維化史、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關(guān)肺炎、肺功能嚴(yán)重受損等的客觀證據(jù)的患者主要排除標(biāo)準(zhǔn)22阿帕替尼III期臨床研究主要研究終點―OS(FAS)分組例數(shù)mOS(95%CI),月P

值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4)6.5m4.7m——

阿帕替尼

----安慰劑存活率總生存期（月）FAS集中，試驗組的mOS較安慰劑組延長1.8個月(P=0.0149)P=0.014923阿帕替尼III期臨床研究主要研究終點―OS(PPS)分組例數(shù)mOS(95%CI),

月P

值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑715.0(4.3-5.9)7.6m5.0m——

阿帕替尼

----安慰劑存活率總生存期（月）PPS集中，試驗組的mOS較安慰劑組延長2.6個月（P=0.0027）P=0.002724阿帕替尼III期臨床研究次要研究終點―PFS(PPS)2.8m1.9m——

安慰劑——

阿帕替尼分組例數(shù)mPFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)<0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)存活率無疾病進展期（月）PPS集中，試驗組的mPFS較安慰劑組延長0.9個月（P<0.0001）P<0.000126阿帕替尼III期臨床研究次要研究終點―

ORR*、DCR***客觀緩解率（ORR）:包括CR和PR的病例

**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P值中心研究者評價ORR2.84%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%<0.0001IRC評價ORR1.70%0.00%0.5532DCR31.82%10.99%0.000227阿帕替尼III期臨床研究次要療效指標(biāo)―QoL第2、3周期末與基線相比，治療后兩組患者自身均有不同程度各方面功能下降阿帕替尼組與安慰劑組患者總體生活質(zhì)量評分比較差異

無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）28阿帕替尼III期臨床研究療效小結(jié)阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者的生存期（P＝0.0149）阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者的無進展生存期（P<0.0001）阿帕替尼組患者DCR優(yōu)于安慰劑組29阿帕替尼III期臨床研究安全性P=0.0045P=0.859830阿帕替尼III期臨床研究3/4級不良事件（發(fā)生率≥5%）試驗組(n=176)對照組(n=91)P

值手足綜合癥8.52%0.00%0.0032轉(zhuǎn)氨酶升高7.95%4.40%0.3155膽紅素升高7.39%6.59%1.0000血紅蛋白降低6.25%4.40%0.7799γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高6.25%6.59%1.0000粒細胞減少5.68%1.10%0.1045低磷血癥5.11%2.20%0.341731阿帕替尼III期臨床研究常見血液學(xué)不良事件（發(fā)生率≥10%）不良事件試驗組(n=176)對照組(n=91)P值白細胞減少40.34%8.79%<0.0001中性粒細胞減少37.50%9.89%<0.0001血小板下降25.00%6.59%0.0002血紅蛋白降低25.00%24.18%1.000032阿帕替尼III期臨床研究常見非血液學(xué)不良事件（發(fā)生率≥10%）非血液學(xué)試驗組(n=176)對照組(n=91)P