2024原料藥注冊(cè)申報(bào)流程（一文看懂）

2024原料藥注冊(cè)申報(bào)流程（一文看懂）

仿制藥注冊(cè)申報(bào)簡(jiǎn)化流程：立項(xiàng)調(diào)研-〉工藝路線的篩選與確定-＞反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化-〉中間體

以及粗品的純化后處理-＞API的結(jié)構(gòu)確證-＞雜質(zhì)研究-，晶型研究-，工藝放大-＞公斤級(jí)試驗(yàn)

以及中試-＞資料撰寫-〉注冊(cè)申報(bào)

（文末附注冊(cè)申報(bào)全流程圖&相關(guān)費(fèi)用）

一、立項(xiàng)調(diào)研

原料藥產(chǎn)品立項(xiàng)調(diào)研是為了評(píng)估和確定是否值得開展某個(gè)原料藥產(chǎn)品項(xiàng)目。以下是在原料藥

產(chǎn)品立項(xiàng)調(diào)研中的主要內(nèi)容：

調(diào)研內(nèi)容描述

了解目標(biāo)市場(chǎng)的需求情況，包括市場(chǎng)規(guī)模、增長(zhǎng)趨勢(shì)、競(jìng)爭(zhēng)情況等。

市場(chǎng)需求分析

這可以為后續(xù)的技術(shù)可行性評(píng)估和市場(chǎng)營(yíng)銷策略提供基礎(chǔ)。

在了解市場(chǎng)需求后，評(píng)估所需技術(shù)的可行性和成熟度。這有助于確

技術(shù)可行性評(píng)估

定項(xiàng)目的技術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)，并決定是否繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)調(diào)研。

了解相關(guān)的法規(guī)和政策要求，包括藥品注冊(cè)、生產(chǎn)許可、質(zhì)量控制

法規(guī)和政策分析等方面的要求。這可以幫助評(píng)估項(xiàng)目的合規(guī)性和可行性，以及確定

項(xiàng)目的法規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。

在技術(shù)和法規(guī)方面的評(píng)估之后，進(jìn)行成本效益分析。這有助于評(píng)估

成本效益分析

項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)可行性，并決定是否繼續(xù)推進(jìn)項(xiàng)目。

在對(duì)市場(chǎng)需求、技術(shù)可行性和法規(guī)要求進(jìn)行評(píng)估后，對(duì)項(xiàng)目可能面

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估臨的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。這有助于制定風(fēng)險(xiǎn)管理策略，降低項(xiàng)目失敗的

概率。

在評(píng)估項(xiàng)目的技術(shù)、市場(chǎng)和風(fēng)險(xiǎn)后，評(píng)估可能的合作伙伴。這有助

合作伙伴評(píng)估

于確定合作伙伴的可靠性和能力，以支持項(xiàng)目的順利進(jìn)行。

在綜合評(píng)估市場(chǎng)需求、技術(shù)可行性和合作伙伴后，制定適合目標(biāo)市

市場(chǎng)營(yíng)銷策略場(chǎng)的市場(chǎng)營(yíng)銷策略。這有助于確定如何將產(chǎn)品推向市場(chǎng)并獲取市場(chǎng)

份額。

在前面的調(diào)研基礎(chǔ)上，制定項(xiàng)目的時(shí)間計(jì)劃和資源需求。這有助于

時(shí)間計(jì)劃和資源規(guī)劃

確保項(xiàng)目能夠按計(jì)劃進(jìn)行，并合理分配資源。

在調(diào)研目標(biāo)市場(chǎng)需求分析時(shí)，可通過(guò)垂直分析工具進(jìn)行分析，如藥融云-原料藥用量推算數(shù)

據(jù)庫(kù)、原料藥情報(bào)局（合成路線、海關(guān)進(jìn)出口、供應(yīng)商、登記注冊(cè)、用量推算、上市制劑、

專利、趨勢(shì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、價(jià)格、生產(chǎn)制造商、報(bào)告）等，所需時(shí)間15到30天。

基本信息

"g稱阿秘幀r鈣|阿托伐他汀鈣|

英文名稱atorvastatincalcium

CAS號(hào)134523-03-8

別名1H-Pyrrole-1-heptanoicacid,2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydro...所有別名>>

化學(xué)式2(C33H34FN2O5hCa?3H2O

InChilnChl=1S/2C33H35FN2O5.Ca/c2,1-21(2)31-30(33(41)35-25-11-7-4-8-12-25)29(22-9-5-3-6-10-22)32(23-13-15-24(34)16-14-23)36(31)18-17-26(37)19-27(38)20-28(39)40：/l

2/t2*26-,27-^m1iys1原料藥情報(bào)分析（報(bào)告、用量推算、合成路

InChlKeyFQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L線、海關(guān)進(jìn)出口、供應(yīng)商、登記注冊(cè)、全球

^AlntsynthSS更多〉》上市制劑、專利、上下游產(chǎn)品）

困綜合報(bào)告由用量推算S合成路線8海關(guān)進(jìn)出口囿供應(yīng)商回登記注冊(cè)卷湖上市制劑"專利

用量推算共15673條供應(yīng)商共139條

年度3例國(guó)SHOP10制的TOP10中國(guó)砂TOP10

宜昌東陽(yáng)光藥業(yè)股份有限公司中國(guó)1|USDMF|

年度趨勢(shì)年份升序口即口

河；itffi奇藥業(yè)有限公司中國(guó)|KRDMF|

M目

（t）增長(zhǎng)率（%）宜昌東陽(yáng)光長(zhǎng)江藥業(yè)股份有限公司中國(guó)中國(guó)原料藥登記

1,63050%

揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司中國(guó)|中國(guó)原料藥登記

1,500

40%

遼源市銀信制藥有限責(zé)任公司中國(guó)|中國(guó)原料藥鴕

21.61%

1,200

山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司中國(guó)|中國(guó)原料藥登記

900天津嘉林科醫(yī)有限公司牛國(guó)中國(guó)原料藥登記

鐫州博減制藥有限公司中國(guó)中國(guó)原料藥登記

圖源：藥融云-原料藥情報(bào)局（阿托伐他汀鈣）

二、工藝路線的篩選與確定

1、合成路線篩選

對(duì)每條合成路線進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和考察，描述在合成過(guò)程中遇到的困難，并分析不同方法的反應(yīng)機(jī)

理以及可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。

2、確定產(chǎn)品結(jié)構(gòu)

使用至少1H-NMR和質(zhì)譜分析來(lái)證明合成出的產(chǎn)品與API結(jié)構(gòu)相同，并確保純度不低于95%。

3、探索中控和API分析方法（如HPLC、TLC）

提供1克以上的API,用于探索各步反應(yīng)液的分析方法。

4、確定工藝路線

通過(guò)對(duì)合成路線的篩選，最終確定或暫定準(zhǔn)備開發(fā)的工藝路線，以進(jìn)行下一步的工藝優(yōu)化工

作。

預(yù)計(jì)完成時(shí)間：1-1.5個(gè)月。

三、反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化

1、反應(yīng)機(jī)理：主要反應(yīng)機(jī)理和次要反應(yīng)機(jī)理

2、影響因素：溶劑類型、溶劑用量、溫度、pH值、物料配比、加料方式、反應(yīng)時(shí)間、無(wú)水

無(wú)氧條件等。

3、選擇影響因素的依據(jù)：控制雜質(zhì)含量和產(chǎn)物收率的要求。

突出關(guān)鍵影響因素和關(guān)鍵控制點(diǎn)，并說(shuō)明每個(gè)工藝參數(shù)對(duì)反應(yīng)的影響。

四、中間體以及粗品的純化后處理

優(yōu)化每個(gè)反應(yīng)步驟的后處理?xiàng)l件，僅采用工業(yè)上可行的方法，如洗滌、萃取和結(jié)晶。列出可

行的后處理方法，并進(jìn)行比較，選擇操作簡(jiǎn)便、收率高、純度好的后處理方法。

中間體的純化：

首先判斷是否需要對(duì)中間體進(jìn)行純化，并說(shuō)明理由，然后選擇適當(dāng)?shù)姆椒ā?/p>

粗品的純化：

①洗滌：確定洗滌次數(shù)、判斷洗滌終點(diǎn)，確定洗滌溶劑的用量等。

②萃?。哼x擇合適的萃取溶劑和用量，確定萃取次數(shù)等。

③結(jié)晶（注意晶型）：選擇適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶溶劑、結(jié)晶方式和優(yōu)化結(jié)晶條件。

在初步確定每個(gè)反應(yīng)步驟和后處理?xiàng)l件后，同時(shí)繼續(xù)優(yōu)化后續(xù)反應(yīng)和后處理過(guò)程，并逐步放

大規(guī)模，至少達(dá)到百克級(jí)。

在所有小試工藝和后處理方法初步確定后，進(jìn)行三批百克級(jí)的小試實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證小試條件的

穩(wěn)定性，為后續(xù)的放大和公斤級(jí)試驗(yàn)做準(zhǔn)備。

提供至少50克以上純度超過(guò)99%、單雜質(zhì)小于0.5%的API,以及每個(gè)中間體至少20克以上

純度大于95%。

（三+四）預(yù)計(jì)完成時(shí)間：3-5個(gè)月。

五、API的結(jié)構(gòu)確證

根據(jù)API的分子結(jié)構(gòu)和相關(guān)文獻(xiàn)，可以采用以下方法和方案進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，并解釋這些方法

的測(cè)試目的。至少包括以下測(cè)試內(nèi)容：高分辨質(zhì)譜（或元素分析）、紅外光譜、核磁共振氫

譜、核磁共振碳譜、DEPT碳譜、H-HCOSY、C-HCOSY,其余的熱分析、XRD、旋光度、圓二

色譜等根據(jù)具體情況而定。

測(cè)試項(xiàng)目對(duì)照品需求測(cè)試目的（具體）

1高分辨質(zhì)譜否結(jié)構(gòu)難以進(jìn)行元素分析，保證純度下可獲得元素

組成的相關(guān)信息。

2元素分析否可獲得藥物的元素種類及含量，與理論值誤差不

得超過(guò)3%?

3紅外光譜是可推測(cè)出可能存在的化學(xué)鍵、官能團(tuán)及初步連接

方式，亦可給出藥物的幾何構(gòu)型、晶型、立體構(gòu)

象等。

4紫外光譜是可獲得結(jié)構(gòu)中可能含有的發(fā)色團(tuán)、助色團(tuán)種類以

及初步的連接方式。

51HNMR否可獲得結(jié)構(gòu)中氫原子數(shù)目、周圍化學(xué)環(huán)境、相互

間關(guān)系、空間排列等信息

6H-HCOSY否氫原子之間相互耦合的信息

713CNMR否可獲得不同碳原子的類型以及所處的不同化學(xué)

環(huán)境信息。

8DEPT碳譜否進(jìn)一步明確區(qū)分碳原子的類型

9C-HCOSYHMQC否氫原子與相連碳的信息

10C-HCOSYHMBC否氫原子與3個(gè)鍵之內(nèi)的碳的信息

11ORD旋光光譜是通過(guò)比較藥物的旋光性，可得到手性藥物的相對(duì)

構(gòu)型信息

12CD圓二色性光譜是測(cè)定物質(zhì)在圓偏正光下的Cotton效應(yīng)，獲得結(jié)

構(gòu)中發(fā)色團(tuán)周圍環(huán)境的立體化學(xué)信息，與一個(gè)絕

對(duì)構(gòu)型已知的相似化合物比較，推導(dǎo)出待測(cè)物的

絕對(duì)構(gòu)型

13DSC差熱分析是可獲得藥物的吸附水/溶劑、結(jié)晶水/溶劑以及熔

點(diǎn)、有無(wú)多晶型存在和熱焰值等信息

14TGA熱重分析是可獲得藥物的吸附水/溶劑、結(jié)晶水/溶劑及初步

的分解溫度等信息

15XRSD粉末衍射是用于固態(tài)單一化合物的鑒別與晶型確定，晶態(tài)與

非晶態(tài)物質(zhì)的判斷，原料藥晶型的穩(wěn)定性研究等

16XRPD單晶衍射否可獲得藥物晶型的相關(guān)信息、藥物的相對(duì)或絕對(duì)

構(gòu)型以及與藥物以結(jié)晶形式存在的水/溶劑及含

量等一系列信息

17MS否用于原子量和分子量的測(cè)定、同位素分析、定性

或定量的分析

手性藥物的結(jié)構(gòu)確證可以采用以下方法：X射線單晶衍射（XRSD）、核磁共振（NMR）、圓

二色譜（CD）、旋光色散（ORD）以及核Overhauser效應(yīng)譜（NOESY或NOE譜）=

晶型測(cè)定方法包括：X射線粉末衍射（XRPD）、紅外光譜（IR）、熔點(diǎn)測(cè)定、熱分析和光學(xué)

顯微鏡等。

對(duì)于結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的分析，可以使用熱重分析、差熱分析、干燥失重、水分測(cè)定和X

射線單晶衍射等方法。

金屬原子以及F、P等元素的測(cè)定可以通過(guò)原子發(fā)射光譜（AES）和原子吸收光譜（AAS）進(jìn)

行。AES用于金屬元素的定性研究，而AAS則用于金屬元素的定量研究。

綜合解析是將各種譜圖和數(shù)據(jù)之間的有機(jī)聯(lián)系進(jìn)行綜合分析，以相互佐證化合物的結(jié)構(gòu)。

六、雜質(zhì)研究

雜質(zhì)列舉

1.1溶劑殘留：列舉一些不常見(jiàn)、高毒性、基因毒性的溶劑，例如二氯甲烷、四氯化碳、甲

醇、乙醇等，并說(shuō)明它們的來(lái)源，如合成過(guò)程中的溶劑、反應(yīng)物的純度等。

1.2無(wú)機(jī)雜質(zhì)：列舉特別的、高毒性的無(wú)機(jī)雜質(zhì)，如碑鹽、硫化物、亞硫酸氫鹽、氧化物等，

并解釋它們產(chǎn)生的原理，例如反應(yīng)條件、原料純度等。常見(jiàn)的氯化物、硫酸鹽等無(wú)機(jī)雜質(zhì)不

再列舉。

1.3有機(jī)雜質(zhì)：列舉反應(yīng)過(guò)程、中間體和成品中的所有有機(jī)雜質(zhì)，包括副反應(yīng)產(chǎn)物、未反應(yīng)

的起始物質(zhì)、雜質(zhì)引入的可能來(lái)源等。同時(shí)，提供這些雜質(zhì)的鑒定方法，并解釋它們產(chǎn)生的

機(jī)理。

雜質(zhì)的影響因素以及控制方法

2.1溶劑殘留：針對(duì)不常見(jiàn)、高毒性、基因毒性的溶劑，提供數(shù)據(jù)證明溶劑殘留的控制方法，

如洗滌次數(shù)、洗滌時(shí)間、干燥溫度、干燥時(shí)間、真空度等。

2.2無(wú)機(jī)雜質(zhì)：針對(duì)不常見(jiàn)、高毒性的無(wú)機(jī)雜質(zhì)，提供數(shù)據(jù)證明它們的控制方法。

2.3有機(jī)雜質(zhì)：

2.3.1各步反應(yīng)過(guò)程、中間體中的雜質(zhì)控制：詳細(xì)說(shuō)明最后一步反應(yīng)之前所有合成步驟和中

間體中雜質(zhì)的影響因素，并提供控制方法。最好使用圖表等直觀方式展示，同時(shí)明確說(shuō)明后

處理前后的雜質(zhì)變化情況。

2.3.2粗產(chǎn)品中的雜質(zhì)控制：詳細(xì)說(shuō)明最后一步反應(yīng)中雜質(zhì)的影響因素，并提供控制方法。

同樣，使用圖表等方式展示后處理前后的雜質(zhì)變化情況。

2.3.3API精制品中有關(guān)物質(zhì)的控制：詳細(xì)描述精制工藝開發(fā)過(guò)程，以及精制前后有關(guān)物質(zhì)的

變化情況，并提供完整的數(shù)據(jù)證明精制過(guò)程的可靠性。

有關(guān)物質(zhì)的合成、分離、純化

提供有關(guān)物質(zhì)的獲取方法，包括合成方法、柱層析、制備薄層色譜（TLC）、制備高效液相

色譜（HPLC）等。提供不少于0.1g的樣品，并確保純度不低于99%,其他單個(gè)雜質(zhì)的含量

不得超過(guò)0.5%。

雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證（參見(jiàn)API的