細胞信號轉導障礙和疾病匯總培訓課件

細胞信號轉導障礙和疾病匯總Cellularsignaltransduction膜受體介導的跨膜信號轉導核受體介導的信號轉導細胞信號轉導

信息分子通過作用于受

體及其信號轉導分子而影響

細胞生物學功能的過程。2細胞信號轉導障礙和疾病匯總Transmembranesignaltransduction

跨膜信號轉導

胞外信息分子與膜受體結

合，將信息傳遞至胞漿或核內，

調節(jié)靶細胞功能的過程。3細胞信號轉導障礙和疾病匯總核受體介導的信號轉導

信息分子與核受體結

合啟動靶基因轉錄的過程。Nuclearreceptor-mediatedsignaltransduction

4細胞信號轉導障礙和疾病匯總核受體（Nuclearreceptor）

位于胞漿或核內的受體，

激活后作為轉錄因子，在核內

調節(jié)靶基因的轉錄。5細胞信號轉導障礙和疾病匯總6細胞信號轉導障礙和疾病匯總

(Theprimarypathwaysofcellularsignaltransduction)

第一節(jié)細胞信號轉導的主要通路7細胞信號轉導障礙和疾病匯總8細胞信號轉導障礙和疾病匯總

(Gpretein-mediated

signaltransduction)一、G蛋白介導的信號轉導9細胞信號轉導障礙和疾病匯總(Adenylylcyclasesignal

transductionpathway)

(一)

腺苷酸環(huán)化酶信號轉導通路10細胞信號轉導障礙和疾病匯總cAMPPKA

靶蛋白

磷酸化腺苷酸環(huán)化酶＋

受體α2受體

M2受體GsGi－Adenylylcyclasesignaltransductionpathway靶基因

轉錄CREBCRE11細胞信號轉導障礙和疾病匯總(二)磷脂酶C信號轉導途徑

(PhospholipaseCsignal

transductionpathway)12細胞信號轉導障礙和疾病匯總

靶蛋白

磷酸化靶基因

轉錄α1受體

AngII受體PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway13細胞信號轉導障礙和疾病匯總(Tyrosineproteinkinase-mediated

signaltransductionpathway)二、酪氨酸蛋白激酶

介導的信號轉導途徑14細胞信號轉導障礙和疾病匯總

(Receptortyrosineproteinkinasepathway)(一)受體酪氨酸蛋白激酶通路單次跨膜受體

（胞外區(qū)、疏水跨膜區(qū)和胞內區(qū)）胞內區(qū)含多個可被磷酸化的酪氨酸殘基配體以生長因子為代表15細胞信號轉導障礙和疾病匯總Receptortyrosinekinases16細胞信號轉導障礙和疾病匯總

靶蛋白

磷酸化GDPGTPMEKRaf靶基因

轉錄ERK(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)Tyrosineproteinkinase-mediatedsignaltransductionpathway

受體TPK生長因子PPGrb2

SosRas17細胞信號轉導障礙和疾病匯總(Non-receptortyrosine

proteinkinasepathway)(二)非受體酪氨酸蛋白

激酶信號轉導通路18細胞信號轉導障礙和疾病匯總單次跨膜受體家族

受體不含內源性TPK結構域配體以cytokine為代表

白介素（interleukin，IL）干擾素（interferon，INF）生長激素(growthhormone,GH)細胞內信號轉導通路是JAK/STAT參與免疫、造血和生長的調節(jié)19細胞信號轉導障礙和疾病匯總GHGrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK/STATpathwayGHreceptorPSTATPSTATTargetgeneSTATSTAT信號轉導和轉錄激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription)

JAKJAK(Januskinase)

20細胞信號轉導障礙和疾病匯總(Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathway)

三、核受體介導的信號轉導通路21細胞信號轉導障礙和疾病匯總類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族

分類22細胞信號轉導障礙和疾病匯總Nuclearreceptor-mediatedsignaltransductionpathwayGeneCortisolHSPRRHSPRRRHSPHSPR23細胞信號轉導障礙和疾病匯總(Dysfunctionofcellularsignal

transductionindiseases)第二節(jié)

細胞信號轉導障礙與疾病24細胞信號轉導障礙和疾病匯總一、受體異常與疾?。≧eceptor-baseddiseases）

受體病(receptordisease)

：

因受體的數(shù)量、結構或調節(jié)功能

變化，使受體不能正常介導配體在靶

細胞中應有的效應所引起的疾病。

25細胞信號轉導障礙和疾病匯總(Geneticdisordersofreceptor)

遺傳性受體病

因編碼受體的基因突變，

使受體數(shù)量或功能異常而引起

的遺傳性疾病。26細胞信號轉導障礙和疾病匯總

家族性高膽固醇血癥

（familialhypercholesterolaemia,FH)

1939年，Muller首次報告了一個有遺傳性缺陷的家系血清膽固醇水平升高跟腱黃色瘤年輕時發(fā)生缺血性心臟病27細胞信號轉導障礙和疾病匯總

因編碼LDL

(low-density

lipoprotein,LDL)受體的基因

突變，使細胞表面LDL受體

減少或缺失，引起脂質代謝

紊亂和動脈粥樣硬化。Concept28細胞信號轉導障礙和疾病匯總編碼基因

19號染色體短臂(p13.1-13.3)

含18個外顯子和17個內含子

蛋白質

含839個氨基酸殘基

21個氨基酸殘基組成的信號肽29細胞信號轉導障礙和疾病匯總核粗面內質網高爾基體囊泡溶酶體核內體(1)LDL受體的代謝

(metabolismofLDLreceptor)30細胞信號轉導障礙和疾病匯總(2)LDL受體突變的類型及分子機制

(classesoffunctionalLDL-receptordefects)基因突變有200-300多種基因缺失與插入錯義與無義突變31細胞信號轉導障礙和疾病匯總內質網受體合成減少

(impairmentofreceptorsynthesis)

受體裝配及轉運障礙

(impairmentofthereceptormovement)

受體與配體結合力降低(reducedcapacityofreceptortobindlipoprotein)受體內吞缺陷(impairmentofreceptorclusteringandinternalization)受體再循環(huán)障礙(impairmentofreceptorrecycling)

32細胞信號轉導障礙和疾病匯總(3)表現(xiàn)(manifestations)

常染色體顯性遺傳(autosomaldominantinheritance)

純合子(homozygotes)發(fā)病率為1/100萬雜合子(heterozygotes)發(fā)病率為1/500

LDL受體減少

血漿LDL水平升高血清膽固醇19.6－26.0mmol/L

6.2－14.3

mmol/L早發(fā)動脈粥樣硬化33細胞信號轉導障礙和疾病匯總男性，6歲時因自幼皮膚黃色瘤就診?；純撼錾鷷r臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。5歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結節(jié)狀黃色瘤。Clinicalexample34細胞信號轉導障礙和疾病匯總患兒雙手關節(jié)處腱性黃色瘤35細胞信號轉導障礙和疾病匯總患兒臀部和股部疹性黃色瘤36細胞信號轉導障礙和疾病匯總體檢：心臟聽診主動脈瓣區(qū)可聞Ⅲ級收縮期雜音實驗室檢查：血清總膽固醇(TC)21.3mmol/L

(2.82~5.95mmol/L)

甘油三酯(TG)1.2mmol/L

(0.56~1.7mmol/L)

高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.8mmol/L(1.03~2.07mmol/L)

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)19.6mmol/L(2.7~3.2mmol/L)

Clinicalexample37細胞信號轉導障礙和疾病匯總FH患者的血清呈乳白色38細胞信號轉導障礙和疾病匯總

心電圖示左室肥厚及心肌缺血心臟多普勒檢查顯示主動脈壁增

厚、異常光斑、主動脈狹窄

7歲時每于劇烈運動即心絞痛發(fā)作

8歲時奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死

10歲于冠脈搭橋術后猝死。

Clinicalexample39細胞信號轉導障礙和疾病匯總二、G蛋白異常與疾病(Gprotein-baseddisease)

40細胞信號轉導障礙和疾病匯總GGDPGGTP◆

G蛋白激活：GTP與Gα相結合

◆

G蛋白失活：GTP酶水解GTP42細胞信號轉導障礙和疾病匯總腸腔GsCT霍亂

(Cholera)ACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+1.機制

(mechanism)43細胞信號轉導障礙和疾病匯總精氨酸201和谷氨酰胺227是維持GsGTP酶活性的關鍵氨基酸殘基霍亂毒素選擇性催化Gsα亞基的精氨酸201核糖化(ADP-ribose),GTP酶活性喪失44細胞信號轉導障礙和疾病匯總劇烈腹瀉，脫水，休克2.表現(xiàn)

(manifestations)

45細胞信號轉導障礙和疾病匯總（Disordersofmultiplesignal

moleculesduringdiseases）

三、多個環(huán)節(jié)細胞信

號轉導障礙與疾病46細胞信號轉導障礙和疾病匯總(Non-Insulindependent

diabetesmellitus,NIDDM)(一)非胰島素依賴型糖尿病

糖尿病是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白質代謝紊亂的綜合征。47細胞信號轉導障礙和疾病匯總1.信號轉導

(signaltransduction)48細胞信號轉導障礙和疾病匯總(1)胰島素受體異常

遺傳性胰島素受體異常自身免疫性胰島素受體異常2.機制

(mechanism)(insulinreceptordisorder)

49細胞信號轉導障礙和疾病匯總

(disordersofpostreceptorsignaltransduction)