藥劑學全套課件

隨著藥劑學的發(fā)展，逐步形成了一系列的分支學科工業(yè)藥劑學、生物藥劑學、藥物動力學、藥用高分子材料學、物理藥劑學、臨床藥劑學藥劑學GMPGMP（goodmanufacturingpractice)“藥品生產質量管理規(guī)范”關鍵點：人、環(huán)境、過程要素：人的錯誤最低；避免低質量；高質量的系統(tǒng)設計1963，美國；1982，中國（試行）1999，中國（正式），但未全部GMP（1）GMP是一種管理規(guī)范，它強調制度。核心思想是：在工業(yè)化的生產中，制度是唯一可信賴的工業(yè)藥劑學培養(yǎng)的正是從業(yè)專業(yè)人員的這種“唯制度”的素養(yǎng)幾個概念藥典藥品標準處方藥和非處方藥GLP(goodlaboratorypractice)藥物非臨床研究質量管理規(guī)范GCP(goodclinicalpractice)藥物臨床研究實驗管理規(guī)范藥劑學發(fā)展的四個階段傳統(tǒng)的片劑、膠囊劑、注射液緩釋制劑、腸溶制劑，第一代DDS控釋制劑以脂質體、微球為載體的靶向制劑，為第二代DDS有體內反饋情報靶向于細胞水平的給藥系統(tǒng)，為第三代DDS液體制劑

藥物分散在適宜的分散介質中形成的液體形態(tài)的制劑按分散體系分類（nm）：

溶液劑<1穩(wěn)定溶解法制備溶膠劑1~100不穩(wěn)定溶膠法制備乳劑>100不穩(wěn)定分散法制備混懸劑>500不穩(wěn)定分散和凝聚法制備常用溶劑和附加劑溶劑：水、甘油、DMSO；乙醇、丙二醇、PEG；脂肪油、液體石蠟附加劑：增溶劑、助溶劑、潛溶劑、防腐劑、矯味劑、著色劑等請查閱資料，說明掩蓋不良臭味的方法請歸納防腐劑的種類、用量、濃度及注意事項三種附加劑的區(qū)別增溶：難溶性的藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成溶液（形成膠束）。具有增溶能力的表面活性劑為增溶劑助溶：難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性分子間的絡合物、復鹽或者締合物。第三者為助溶劑潛溶：利用多種混合溶劑，提高藥物溶解度。其溶劑就是潛溶劑。潛溶劑是兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合或者溶劑的介電常數發(fā)生改變溶液劑舉例處方：碘50G碘化鉀100G蒸餾水加至1000ML制備：取碘、碘化鉀，加蒸餾水100ML溶解后，加蒸餾水至1000ML既得請實驗時體會混懸劑

混懸劑指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑WHY溶解性差劑量超過溶解度兩種溶液混合時，有固體藥物析出可產生緩釋作用質量要求（混懸劑）藥物的化學性質穩(wěn)定微粒大小根據用途不同而有不同要求粒子的沉降速度應很慢、沉降后不應有結塊現象有一定黏度外用混懸劑容易涂布混懸劑的穩(wěn)定性混懸劑主要存在物理穩(wěn)定問題混懸粒子的沉降速度其速度符合STOKES定律微粒的荷電與水化雙電層、水化膜（親水性藥物受電解質影響較小？）絮凝與反絮凝混懸劑的穩(wěn)定性（1）混懸劑微粒形成疏松聚集體的過程電解質為絮凝劑和反絮凝劑絮凝的原理？結晶增長和轉型分散相的濃度和溫度混懸劑的穩(wěn)定劑助懸劑

低分子：甘油、糖漿高分子：樹膠類、纖維素類、含水硅酸鋁（硅皂土）、觸變膠（？）潤濕劑

HLB值在7~11之間的表面活性劑（聚山梨酯類）絮凝劑和反絮凝劑混懸劑的制備（一）分散法：親水性藥物、疏水性藥物、中藥（水飛法）（二）凝聚法：物理凝聚法（醋酸可的松滴眼液）化學凝聚法（鋇餐劑）乳劑（1）

互不相溶的兩種液體混合，其中一相以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均勻相液體分散體系。屬于熱力學不穩(wěn)定體系乳劑的大小一般小于100微米。當粒徑小于0.1微米時，為納米乳（目前最時尚的乳劑）乳劑（2）特點：大的分散度，生物利用度高劑量準確掩蓋不良臭味靶向性外用時，良好的滲透性乳劑的質量要求

乳劑是一個很好的藥物載體。用途廣泛，很難有統(tǒng)一的質量標準基本質量指標：粒徑指標。四種測定方法：顯微鏡法、庫爾特記數法、激光散射光譜（PCS）、透射電鏡法（TEM）分層觀察乳滴合并速度測定。乳劑的形成乳劑包括水相、油相和乳化劑形成：乳化劑降低了油、水兩相間的表面張力，并形成牢固的乳化膜，保證了乳劑的穩(wěn)定關鍵因素：乳化劑表面活性劑（1）表面張力表面活性劑：使液體表面的張力顯著下降的物質表面活性劑結構：非極性烴類和一個以上的極性基團。Eg:脂肪酸類（肥皂）（R—COO—）。R—為親油基團，COO—為親水基團表面活性劑（2）

當表面活性劑在水中溶解時（低濃度），表面活性劑在水—空氣界面做定向排列，親水基團朝向水而親油基團朝向空氣，在水的表面形成單分子層。則溶液表面層的表面活性劑濃度大大高于溶液中的濃度，使溶液的表面張力降低到純水表面張力以下表面活性劑（3）膠束的結構：當表面活性劑在溶液表面的吸附到到飽和以后，繼續(xù)加入表面活性劑，則其分子轉入溶液中。表面活性劑依靠自身的范氏引力聚集，形成親油基團向內、親水基團向外、在水中穩(wěn)定分散、大小在膠體粒子范圍內的膠束表面活性分子締合形成膠束的最低濃度叫臨界膠束濃度表面活性劑（4）由于表面活性劑濃度的不同，在溶液中，膠束的形狀有球型、棒狀、六角束狀、板狀、層狀等在高濃度的表面活性劑水溶液中，如有少量非極性溶劑存在，則可能形成反向膠束。既親水基團向內、親油基團朝向非極性液體表面活性劑（5）HLB（hydrophile-lipophilebalance):表面活性劑親水和親油基團對油或著水的綜合親合力HLB=Σ（親水基團HLB數）—Σ（親油基團HLB數）+7對非混合離子型表面活性劑，HLB具有加合性表面活性劑（6）陰離子表面活性劑：高級脂肪酸鹽（肥皂類）硫化物類（十二烷基硫酸納）磺酸化物陽離子表面活性劑：季銨化物如苯扎鹵銨兩性表面活性劑：卵磷脂氨基酸型和甜菜堿型乳化劑條件：良好的乳化能力無毒副作用穩(wěn)定性好表面活性劑類乳化劑天然乳化劑（O/W）固體微粒乳化劑（氫氧化鎂O/W，氫氧化鈣W/O）輔助乳化劑（一般無乳化能力，但能增強乳化膜強度）種類：乳劑的制備工業(yè)上常規(guī)的有7種新生皂法（經典）：油水兩相混合時，兩相界面上生成新生皂，產生乳化。溫度70，尤其適用于乳膏劑的制備設備：攪拌是乳劑產生的唯一途徑攪拌機、乳勻機、膠體磨、超聲乳化機乳劑的穩(wěn)定性分層：也稱乳析。分散相和分散介質密度差造成。符合STOKES公式。振搖可恢復絮凝：乳滴發(fā)生可逆的聚集現象。其限制了乳滴的的移動并產生網狀結構。有利于乳劑穩(wěn)定轉相：乳劑類型的改變合并與破裂：乳化膜破裂，乳滴變大酸?。阂环N變質現象乳劑實例魚肝油乳劑處方：魚肝油500ml阿拉伯膠細粉125g西黃耆膠細粉7g糖精鈉0.1g揮發(fā)杏仁油1ml尼泊金乙酯0.5g蒸餾水ad1000ml主藥、乳化劑、輔助乳化劑、矯味劑、防腐劑按同一個方向攪拌其他液體制劑請熟悉以下制劑名稱：芳香水劑、糖漿劑、醑劑、甘油劑、酊劑、溶膠劑、搽劑、涂膜劑、洗劑、含漱劑、合劑、滴耳（鼻、牙）劑液體制劑的包裝標簽習慣：內服：白底藍（黑）字外用：白底紅（黃）字作業(yè)翻譯一篇有關乳劑或混懸劑的英文資料。內容不定、年代不限，字數800以上完成一篇有關乳劑或者混懸劑的綜述任選其一，一個月完成第二講滅菌制劑注射液（針劑）：指專供注入人機體的一種制劑。包括滅菌或者無菌溶液、乳濁液、混懸液及臨用前配成液體的無菌粉末等類型討論：在明確定義的條件下，學生討論如何制備注射液（水為溶媒）注射液的特點藥效迅速、作用可靠用于不宜口服給藥的病人用于不宜口服的藥物局部定位使用不方便工藝復雜、價格較高（？）注射液質量要求無菌：無任何活的微生物和芽孢無熱原澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或者異物（？？）安全性：不能引起對組織的刺激性或發(fā)生毒性反應注射液質量要求滲透壓：與血漿等滲pH：4~9穩(wěn)定性降壓物質注射液給藥途徑注射液的給藥途徑有：皮內注射（ID）、皮下注射（SC）、肌內注射（IM）、靜脈注射（IV）、脊椎腔注射、動脈內注射等等注射用水注射用水為蒸餾水或者去離子水蒸餾所得的水，故又稱重蒸餾水（？？？）注射用水質量要求要完全符合藥典的要求注射用水的制備是注射液制備的最基礎的一個步驟注射用水“中國藥典”規(guī)定：注射用水為純化水經蒸餾所得的蒸餾水滅菌注射用水為經過滅菌后的注射用水純化水為原水經過蒸餾法、離子交換法、反滲透法或者其他適宜的方法制得的供藥用的水注射用水的制備經典流程：自來水→細過濾器→電滲析（或者反滲透）→陽離子樹脂床→脫氣塔→陰離子樹脂床→混合樹脂床→蒸餾水機→熱貯水器（80oC）→注射用水滲透與反滲透滲透：半滲透膜兩側不同溶液的以滲透壓差為動力，低濃度一側的水向高濃度一側轉移反滲透（以鹽水為例）：如果在鹽溶液上施加一個大于該鹽溶液滲透壓的壓力，則鹽溶液中的水將向純水一側滲透，從而使鹽水分離反滲透機理由于膜材的不同，反滲透的機理也不相同Gibbs公式：溶質的吸附量和溶質濃度及單位濃度的溶質表面張力成正比。（恒溫下）表面層溶質濃度比溶液內部的小，稱為負吸附。這就意味著如果有合適的膜材，膜表面可以選擇性的吸附水分子而排斥溶質分子膜材的孔隙的有效直徑如果為純水層厚度的兩倍，則有良好的鹽水分離電滲析在電場的作用下，離子做定向遷移；交換膜對離子有選擇性的通透。電場和交換膜的結合，使不同離子得以分離尤其適合含鹽量較高的原水的鹽水分離離子交換利用離子交換樹脂獨特的作用，除去決大多數的陰、陽離子原理：離子交換樹脂中的氫離子或者氫氧離子與溶液中的陽或陰離子進行交換為減輕陰樹脂的負擔，通常在陽樹脂床后加脫氣塔由于交換飽和，樹脂需要再生或者更換蒸餾法工業(yè)化的蒸餾重點在于節(jié)能、高效果目前較多使用的是多效蒸餾器。原理為：前效產生的高壓蒸汽為后效的熱源四種方法對陰、陽離子、細菌、熱原都有清除作用。特點不同、效果不一。建議綜合使用熱原熱原是微生物的一種內毒素，存在于細菌的細胞膜和固體膜之間，是磷脂、脂多糖和蛋白質的復合物。脂多糖是內毒素的主要成分表現：被注射約半小時，產生寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、體溫升高等癥狀，隨后有短暫的平靜期。而后，體溫快速升高，嚴重者昏迷、虛脫、甚至有生命危險熱原被多數人認為的機理：細菌性熱原自身不引起發(fā)熱（或者說僅僅一過性發(fā)熱），而是因為其進入體內后使體內多型核白細胞及其它細胞釋放一種內源性熱原，作用于視丘下部體溫調節(jié)中樞，引起5-羥色胺的升高而導致發(fā)熱熱原耐熱性：200oC、60分鐘（相當的F值）才能徹底破壞過濾性：體積僅1~5nm，即使微孔濾膜也不能截留水溶性：多糖成分使其溶于水不揮發(fā)性能被強酸、堿；強氧化劑；超聲波等使其失活熱原主要污染途徑：注射用水原輔料容器、器具、管道與設備生產環(huán)境輸液器具熱原去除方法：高溫、酸堿法、吸附法（0.05~0.5%的活性碳）、離子交換法、凝膠過濾、反滲透、兩次以上的濕熱滅菌、微波法等等滅菌滅菌（sterilization):除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的技術防腐（antisepsis):抑制微生物的生長和繁殖的手段消毒(disinfection):去除病原微生物的手段滅菌法滅菌法分三類：物理滅菌法化學滅菌法無菌操作法干熱滅菌法濕熱滅菌法：利用飽和蒸汽、沸水或者流通蒸汽進行滅菌的方法物理滅菌法：滅菌法（1）

熱壓滅菌法：利用高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。蒸汽的潛熱大，穿透力強，能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢臥式熱壓滅菌柜使用注意事項：用飽和蒸汽排盡空氣記時以全部藥液達到所要求的溫度開始將壓后開門滅菌法（3）滅菌可靠性參數：D值、Z值、F值和F0值D值：在一定溫度下殺滅微生物90%所需的時間Z值：滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度數F值：在一系列溫度下給定Z值所產生的滅菌效力與在參比溫度T0下給定Z值所產生的滅菌效力相當時，T0溫度下所相當的滅菌時間滅菌法F0值：在濕熱滅菌時，參比溫度定為121oC，以嗜熱脂肪芽孢桿菌作為微生物指示菌，該菌在121oC時，Z值為10oC。則F0為：一定滅菌溫度（T），Z為10oC所產生的滅菌效果與121oC，Z值為10oC所產生的滅菌效力相同時所相當的時間。就是說：將所有溫度下滅菌效果都轉化成121oC下滅菌的等效值滅菌法F0=ΔtΣ10T-121/10舉例：T0123456789~394041424344T′100

102104106108110112115114115

110108106102110滅菌法F0=1×[（10100—121/10）+（10102—121/10）+……+(10102—121/10)+(10100—121/10)]=8.49(分鐘）結果表明44分鐘內，在一系列溫度下的滅菌效果相當與在121oC滅菌8.49分鐘內的滅菌效果滅菌法F0值的計算要求測定滅菌物品內部的實際溫度，并將不同溫度與時間對滅菌的效果統(tǒng)一在121oC濕熱滅菌的滅菌效力，它包括了滅菌過程中升溫、恒溫、冷卻三部分熱能對微生物的總致死效果。故F0值可作為滅菌過程的比較參數，對于滅菌過程的設計及驗證滅菌效果具有重要意義。該值用時間表示，但不是“時間”量值滅菌法另一個說法：F0值是121oC時微生物降解所需的時間。既F0值等于D121值與微生物的對數降低值的乘積

F0=D121×（lgN0—lgNt)Nt為滅菌后預期達到的微生物殘存數。一般為10-6。既100萬個制品中只允許一個制品染菌滅菌法舉例：將含有200個嗜熱脂肪芽孢桿菌的5%的GS以121oC熱壓滅菌時，其D值為2.4分鐘。則F0=2.4×（lg200—lg10-6)=19.92(min)滅菌法由上式可知道：為保證滅菌效果：被滅菌物品中微生物數量越多，既N0越大，則滅菌時間越長適當考慮增強安全因素，一般增加50%。如規(guī)定F0為8分鐘，則實際操作應控制在12分鐘為好滅菌法化學滅菌法：氣體滅菌法：如環(huán)氧乙烷藥液法：如75%乙醇、0.1%~0.2%的苯扎溴銨濾過濾過機理：介質濾過：藥液通過介質時固體粒子被濾過介質截留而達到固-液分離的操作篩析作用：固體粒子的粒徑大于濾過介質的孔徑，離子被截留在濾過介質的表面深層截留作用：粒徑小于濾過介質孔徑的固體粒子在濾過過程中進入到介質的一定深度，被截留在介質的深層而分離。與慣性、重力、擴散等作用形成的濾渣層（架橋）有關，也可能是靜電力或者范氏力的作用濾過

濾餅濾過：固體粒子聚集在濾過介質的表面上，濾過的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。（如藥材浸出液的濾過）濾過濾過器：砂濾棒：粗濾垂熔玻璃濾過器：微孔濾膜：孔徑在0.025~14微米。精濾濾過氣泡點：每種微孔濾膜都有特定的氣泡點。是濾膜孔隙度額定值的函。既推動空氣通過被液體飽和的濾膜器所需的壓力。在未達到此壓力以前，濾孔仍滯留著液體。當壓力不斷增加，使液體從孔中排出，氣泡出來，這個壓力值就是氣泡點GMP規(guī)定，微孔濾膜使用前后都要進行氣泡點實驗濾過濾器的安排：由粗到精加壓過濾減壓過濾靜壓過濾潔凈室GMP潔凈度標準潔凈級別塵粒數（粒/L≧3.5微米）菌落數

100≤3.5<110000≤350<3100000≤3500<10>100000≤35000缺層流

層流：又稱平行流。指空氣流線呈平行。層流的流線為單一方向而且相互平行，各流線間的塵粒不容易從一個流線擴散到另一個流線。從而容易保證潔凈度潔凈室的設計室間壓力差為10Pa不同級別室間，門向高級別一側開“人物分流”工藝流程制水配液濾過灌裝分檢滅菌燈檢包裝工藝流程注射液工業(yè)流程的設計要遵循的基本原理：必須完全符合GMP要求人物分流減少人為操作唯制度主義滲透壓滲透壓的調節(jié)注射液特殊的給藥形式，必須考慮到滲透壓（1）冰點降低數據法：血漿的冰點為-0.52oC，任何溶液，只要其冰點降低為0.52oC，就可以認為與血漿等滲。[一般為1%（g/mo)水溶液冰點降低]滲透壓（2）示例：配置100ml2%的鹽酸普魯卡因溶液，需要加多少氯化鈉，使成等滲溶液？普魯卡因冰點降低0.12，氯化鈉為0.58需要加入的NaCL=0.52-0.24/0.58=0.478%滲透壓（3）（2）氯化鈉等滲當量法：與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉量例如：鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當量為0.18，即1g的鹽酸普魯卡因溶液能產生與0.18g氯化鈉相同的滲透壓效應滲透壓計算配制2%鹽酸麻黃堿200ml，欲使其等滲，需要加入多少克氯化鈉或無水葡萄糖？1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當量為0.28，無水葡萄糖的氯華鈉等滲當量為0.18。氯化鈉量=（0.9-0.28*2）*200/100=0.68無水葡萄糖量=0.68/0.18=3.78或者=（5%/0.9%）*0.68=3.78這個計算有問題嗎？滲透壓（4）等滲溶液與等張溶液：等滲溶液：指滲透壓與血漿相等的溶液。滲透壓是溶液的依數性之一，等滲是個物理化學概念等張溶液：是指與紅細胞膜張力相等的溶液，在等張溶液中既不會發(fā)生紅細胞體積改變，更不會發(fā)生溶血。等張是生物學概念滲透壓（5）等滲并不等張：2.6%的甘油與0.9%的綠化鈉等滲。但2.6%的甘油完全溶血。所以不等張當制備成10%甘油、4.6%木糖醇、0.9%氯化鈉的復方甘油注射液，則是等張溶液滲透壓（6）藥物的等張濃度，用溶血法測定等張濃度的概念，對安全使用注射液有實際意義滲透壓參考資料兩種硝酸異山梨酯注射液的制劑質量的比較（見WORD文檔）檢驗和包裝

澄明度檢查：燈檢—黑色背景、20W照明熒光燈燈源，目檢微粒檢測儀熱原檢查：家兔法鱟試驗法：利用鱟的變形細胞溶解物與內度素之間的凝集反應鱟試驗法原理鱟細胞中含有一種凝固酶原和一種凝固蛋白原。其凝固酶原被內毒素激活而成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原轉變成凝固蛋白而形成凝膠鱟試驗法能檢測出0.0001微克的內毒素，而家兔法只能檢測出0.001微克的內毒素鱟試驗對革蘭陰性菌以外的內毒素不夠靈敏，不能替代家兔法檢查和包裝無菌檢查和降壓物質檢查均按藥典進行包裝：按GMP及有關部頒、省標文件執(zhí)行說明書應包括：name、composition、characteristicspharmacologicalandtoxicologicalproperties、pharmacokineticproperties、therapeuticindications、dosageandadminstration、adverseeffects、contra-indications、warningsandspecialprecautionsuse、pregnancyandbreastfeeding、children、elderlysubjects、interactionwithothermedicinalproductsandotherformsofinteraction、overdose、strength、presentation、shelflife、specialstorageconditions、importdrugpermitNO、importrepackageNOrepackagedby、licenseholder、manufactor注射液實例[處方]

注射用GS50G

鹽酸適量注射用水加至1000ml[制備]

取處方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成為50%~70%濃溶液，用鹽酸調節(jié)pH至3.8~4.0，同時加0.1%（g/ml)的活性炭，煮沸約20分鐘，趁熱過濾脫炭，濾液加注射用水至所需量。測pH值及含量，合格后濾至澄明。罐裝，115oC、30min熱壓滅菌即得處方分析澄明度問題：用濃配法顏色變黃、pH下降：高溫時，葡萄糖在酸性溶液中會降解，生成5-HMF，進一步產生有色物質。故要注意滅菌時間和pH根據該處方：處方分析請注意復方氨基酸輸液的方分析構成成分和澄明度的控制注射液新產品的研制主藥溶解性穩(wěn)定性安全性處方及工業(yè)條件的制定一般質量控制試驗、藥理試驗、臨床觀察冷凍干燥技術了解水的三相平衡圖將含有大量水分的物料預先進行降溫，凍結成冰點以下的固體，在真空下冰直接升華。從而將水分以水蒸氣的形式除去，得到干燥的產品無菌粉末的制備眼用液體制劑（滴眼液）

供洗眼、滴眼用以治療或者診斷眼部疾病的液體制劑。質量要求：pH值：5.0~9.0滲透壓：0.6%~1.5%氯化鈉溶液無菌：對眼部外傷治療，絕對無菌澄明度黏度：是個問題？藥物在眼部的停留時間穩(wěn)定性無菌度的保持

滴眼液是多劑量制劑，在使用過程中無法始終保持無菌。因此選用適當的抑菌劑。有：有機汞：硝酸苯汞季銨鹽類：苯扎氯銨醇類：三氯叔丁醇尼泊金類山梨酸工藝流程滴眼液的制備流程與注射液相同課堂練習OBJECTIVE:ToobservethestabilityofEtimicinsulfateinjectionininfusionsolutionsMETHODS:Themethodutilizedpre-columnderivationwithOPAbyHPLC.Thecolorandclaritywereassessed,andPHwasmeasuredat25oCand30oCfor6hRESULTS:At25oC,allsolutioncontainingEtimicinretainedmorethan90%oftheirinitials,PHandappearancehadnosignificantchange.Therewassignificantdeclinationoftheirlevelsat35oCfor4hCONCLUSION:Etimicinininfusionsolutionsshouldbeusedin2~4hat35oC作業(yè)（1）One

of

the

reasons

for

this

might

be

that

the

Emulsion

Polymerisation

has

a

complex

particle

nucleation

stage

which

can

be

very

sensitive

towards

residence

time

distribution.

Furthermore,

the

demand

for

high

conversions

and

the

need

of

a

flexible

reactor

system

to

accommodate

the

production

of

a

lot

of

different

grades,

makes

a

"traditional"

continuous

flow

process

like

a

series

of

Continuous

flow

Stirred

Tank

Reactors

ill

suited.

For

this

reason,

a

special

type

continuous

flow

tubular

reactor

has

been

developed

in

our

laboratory作業(yè)

其中一個原因可能是乳劑聚合產物有一個復雜粒子核化階段，而該過程又是對其放置的時間分布非常敏感的。此外，高轉化的要求和靈活反應堆系統(tǒng)的需要可適應不同階段的產品，使傳統(tǒng)的連續(xù)流過程像一系列的不適合的連續(xù)流攪拌容器反應堆。因此，我們實驗室將它發(fā)展成了一個特殊類型的管狀反應堆我的翻譯

原因之一，乳劑聚合有一個復雜的離子成核化過程。這個過程對保留時間的分布極其敏感。為保證乳劑聚合反應不同階段的需要，整個反應系統(tǒng)必須具有高度的轉換性和靈活性（柔性）?！皞鹘y(tǒng)”的連續(xù)攪拌反應系統(tǒng)，比如連續(xù)攪拌桶狀反應器顯然不適合以上要求。基于這個原因，我們實驗室研發(fā)出一種特殊的管狀反應器Manydrugs,includinggabapentin,arenotapprovedbytheFoodandDrugsAdministrationforuseinchildrenyetareroutinelyprescribedforpediatricpatients.Inmostofthesecasesaliquiddosageformisnotcommerciallyavailable.Insuchofflabelsuethephysicianshouldbeabletoprescribe,andthepharmacistshouldbeinapositiontoprepare,anextemporaneousdosageformfoinfantsandyoungchildren.Alternatively,adrugmaybeindicatedinadults,butitmaypreparedextemporaneouslyfortheelderly,whooftenprefernottotakeacapsuleAndanotherinequalvolumesofcommerciallyavailablesuspendingagents/syrup(Oraplus/OraSweet)Thesefindingsprovideanalternativeforeitherusingacommerciallyavailableflavoredsuspendingagent(OraPlus)withsyrup(OraSweet)orextemporaneouslypreparedsuspensioninmethylcelluloseandsyrup粉體學粉體的性質：被稱為是：第四種物態(tài)小于100微米“粉”大于100微米“粒”必要性：70%~80%是固體制劑與液體相似的流動性與氣體形似的壓縮性具有固體的抗變形力粒徑

長徑：粒子最長兩點間的距離短徑：粒子最短兩點間的距離

定向徑：全部粒子按同一方向測得的粒子徑等價徑：與粒子投影面積相等的圓的直徑

外接圓等價徑：離子投影外接圓的直徑幾何學徑：粒子徑比表面積徑：用吸附法或透過法測定芬體的比表面積后推算出的粒子徑有效徑：STOKES徑。用沉降法測得。與被測定粒子有相同沉降速度的球型粒子的直徑平均粒荊：長度平均徑、面積平均徑等粒子徑的測定方法光學顯微鏡法：藥典規(guī)定。測定的是粒子的投影而不是粒子本身篩分法：一般45微米以上粒子徑常采用庫爾特記數法：沉降法：利用Stokes定律求出粒子徑

t=C×1/d2比表面積法：了解粉體的流動性表示方法：休止角：靜止狀態(tài)的粉體集體自由表面與水平面之間的夾角流出速度：單位時間內流出的粉體的量流動性影響因素粒度：在臨界粒子徑以上，隨粒子徑增加，粉體流動性增加。

臨界粒子徑：當粒子徑小于100微米，粒子容易發(fā)生聚集，內聚力超過粒子重力，妨礙了粒子的重力行為，這時的粒子徑稱為臨界粒子徑粒子形狀和表面粗糙性：不規(guī)則、粗糙，流動性差影響因素吸濕性：吸濕性大，休止角大，流動性差。但當吸濕量超過一定值后，水分起到潤滑作用，流動性增加。加入潤滑劑：改善流動性的方法適當增加粒子徑控制含濕量：過高：流動性差；過低：易分層添加少量細粉：一般加量為：1%~2%流變學簡介流變學：研究物體變形和流動。1929年提出基本概念：彈性形變：給固體施加外力，固體就變形，外力解除，固體恢復原有的形狀粘性流動：液體受應力作用變形，產生流動。應力解除后，變形狀態(tài)仍保持不變，不能恢復到原有狀態(tài)牛頓流動理想液體服從牛頓粘度法則：切變速度D與切應力S成正比：

S=?D其中?為粘度系數，只與溫度有關系。隨溫度升高而降低符合牛頓定律的液體稱為牛頓液體，其流動形式為牛頓流動低分子的純溶液或者稀溶液為牛頓液體非牛頓流動大多數液體為非牛頓液體一、塑性流動：當切應力小于某個值的時候，液體在該力下不發(fā)生流動，不表現液體的性質，表現為彈性體性質。當超過這個值時，D（切變速度）和S（切應力）呈直線關系。此為塑性流動。引起流動的最低切應力被稱為屈伏值。網狀結構沒最低切應力破壞。ZNO在植物油中的混懸液，糊狀粘土非牛頓流動二、假塑性流動：該流動沒有屈伏值。隨著切變速度增大，液體粘度下降。該流動也稱切變稀化流動某些親水性高分子溶液、微粒分散體系處于絮凝狀態(tài)的體系切應力使交錯的分子成直線排列，減弱了流動阻力非牛頓流動脹性流動：該流動與假塑性流動很相似。不同的是：當切變速度很低時，液體流動速度較大。當切變速度增加時，液體流動速度逐漸減小。又稱切變稠化流動該流動是含有細小微粒高濃度的混懸分散體系表現的流動。切應力小時，微粒間可互相滑動，對抗外力阻力小，粘度小。反之，緊密排列被打破，體積膨脹，對抗外力阻力增大，粘度增加50%淀粉混懸劑非牛頓流動觸變流動（thixotropicflow):等溫時，凝膠和溶膠的可逆轉換是觸變流動的特點對流體施加切應力后，破壞了液體內部的網狀結構，當切應力減小時，液體又重新恢復到原有結構，但恢復過程需要較長的時間濃的混懸劑、乳劑和某些高分子溶液，都具有觸變流動半固體制劑

軟膏劑：指藥物與適宜基質混合均勻制成具有適當稠度的半固體外用制劑質量要求：均勻、細膩、無刺激性；易于涂布無酸敗、變色、油水分離等變質現象由于大面積燒傷，或著是眼膏，須無菌條件下配制軟膏劑分類：按分散系統(tǒng)可分為：溶液型、混懸型、和乳劑型按基質和用途分：油膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑和眼膏劑軟膏劑基質

一、油脂性基質：能形成封閉性油膜，促進皮膚水合作用。一般不單獨使用，常制成乳劑型基質使用烴類：凡士林、石蠟類脂類：羊毛脂、蜂蠟、硅油軟膏劑基質

二、乳劑型基質：將固體油相加熱熔化后與水混合，在乳化劑作用下乳化，在室溫下成半固體的基質。分O/W和W/O兩個類型

O/W型基質外相含水，易霉變和揮發(fā)，常加甘油、丙二醇等做保濕劑軟膏劑基質

三、水溶性基質：由天然或者合成的水溶性高分子物質組成。最常見的是合成的PEG類高分子物

PEG：吸水性強，不可久用基質處方分析（乳劑型）[處方]：硬脂酸100g蓖麻油100g

液體石蠟100g三乙醇胺8g

甘油40g蒸餾水452g[制法]：將硬脂酸、蓖麻油、液體石蠟在水浴上（75~80oC）加熱使熔化。另取三乙醇胺、甘油與水混勻，加熱至同溫度，緩緩加入油相中，攪拌至乳化完成，放冷既得基質處方分析三乙醇胺與部分硬脂酸形成有機胺皂起乳化作用如果處方中加有單硬脂酸甘油酯，是為了增加油相吸水性，穩(wěn)定該基質附加劑一般的附加劑主要是抗氧劑和防腐劑請了解常用的防腐劑軟膏劑的制備

一、研磨法：此法僅僅用于油脂性基質，且藥物不溶于基質。適用于小量制備。具體方法：常溫下，藥物和基質等量遞加混合均勻二、熔融法：將基質高溫熔化，加入藥物，攪拌冷卻可得。適用于大劑量制備油脂性基質。為使其細膩，可用研磨機軟膏劑制備

三、乳化法：見處方分析。為最常用的O/W型軟膏劑的制備方法藥物的加入藥物不溶于基質，必須將藥物粉碎至細粉，再與基質混勻藥物可溶于基質某組分時，“相似相溶后”，再吸收混合或者乳化混合藥物直接溶于基質，先溶于O或者W，再與各自基質混合特殊性質藥物：如有共熔性組分，樟腦、薄荷腦，先共熔，再于基質混合栓劑栓劑：將藥物和適宜的基質制成就有一定形狀供腔道給要的固體狀外用制劑該制劑如果通過直腸給藥，可避免首過效應，不受胃腸道的影響，使其應用前景看好基質油脂性基質：可可豆脂、半合成或全合成脂肪酸甘油酯水溶性基質：甘油明膠、PEG、聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類制備冷壓法：將藥物和基質置于冷卻的容器中混合均勻，然后壓模成型熱熔法：將計算量的基質加熱熔化，加入藥物，混合，傾入模型中，放冷，凝固置換價置換價：藥物的重量與同體積基質重量的比值稱為該藥物對基質的置換價

DV=W/G–（M–W）G：純基質平均栓重；M：含藥栓的平均重量；W：每個栓劑的平均含藥重量置換價的測定

取基質做空白栓，稱得平均重量為G，另取基質與藥物定量混合做成含藥栓，稱得平均重量為M，每粒栓劑中藥物的平均重量為W，按公式計算可得置換價置換價的作用用置換價可以很方便的計算出準備某種栓劑需要的基質的重量xx=（G—y/DV）?ny：處方中藥物的劑量；n：栓劑的枚數以可可豆脂及半合成脂肪酸為基質，其重量定為1，可得到常用藥物的置換價作業(yè)請論述掩蓋藥物不良臭味的藥劑學方法氣霧劑

氣霧劑：藥物與適宜的拋射劑封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑特點：速效和定位作用穩(wěn)定使用方便、無首過效應準確氣霧劑成本高拋射劑的制冷效應引起的不適氟氯烷烴類拋射劑可引起心率失常吸收肺部巨大的吸收面積，使藥物的吸收速度不亞于靜脈注射肺的吸收面積可達到25~100m2霧滴大小一般為0.5~10微米氣霧劑的組成

拋射劑：多為液化氣體，在常壓下沸點低于大氣壓。在耐壓容器中，利用拋射劑的壓力將藥液以霧狀噴出達到用藥部位拋射劑應該：常溫下蒸汽壓應大于大氣壓；無度、無刺激；惰性；不于藥物發(fā)生反應；不易燃易爆；無色、無臭、無味；價廉易得拋射劑氟氯烷烴（氟里昂）：最常用的拋射劑，符合拋射劑的各項要求。但破壞臭氧，被禁用碳氫化合物：如丙烷、正丁烷和異丁烷。但易燃易爆壓縮氣體：二氧化碳等。因為常溫下蒸汽壓過高，對容器要求過高耐壓容器主要的閥門系統(tǒng)，見書P188~189氣霧劑由于受到條件的限制，在沒有找到好的拋射劑之前，其開發(fā)受到限制氣霧劑的前景例如：深圳星銀藥業(yè)的曲安奈德噴霧劑找到合適的拋射劑在容器定量裝置上的改進浸出制劑浸出技術：用適當的溶劑和方法，從藥材中浸出有效成分的工藝技術以浸出的有效成分為原料的制劑稱為浸出制劑特點不同于單體，藥材中浸出的各成分綜合作用，有利于發(fā)揮某些成分的多效性作用緩和持久，毒性較低提高了有效成分的濃度，減少劑量龍膽瀉肝丸？關木通？浸出過程

浸出也可以稱為萃取：溶劑進入細胞組織溶解其有效成分后變成浸出液的全過程。就是以擴散原理為基礎的溶質由固相轉移到液相的過程：浸潤、滲透解吸、溶解擴散置換注意事項浸潤、滲透：非極性容易浸出，藥材應干燥，潮濕藥材不易被潤濕；油脂性藥材應脫脂擴散：邊界層內外藥物的濃度差是擴散的動力置換：保持最大的濃度梯度影響浸出的因素一、浸出溶劑

水：對極性物質最常用的浸出溶劑

乙醇：含醇量的不同，浸出的物質不同

90%適于浸取揮發(fā)油、有機酸、樹脂等；50~70%浸取生物堿、苷類；50%以下浸取蒽醌類等二、藥材的粉碎程度：擴散面積大，擴散快。但過細的藥材使溶劑的流通阻力增大，降低了浸出效率三：溫度：控制在藥材有效成分不被破壞的范圍內四：濃度梯度：設法得到最大的濃度梯度五：浸出壓力：溶劑充滿后，浸出壓力對擴散沒影響浸出方法一、煎煮法：取規(guī)定藥材，成粗粉。置適宜煎煮容器中，加水浸沒藥材。適宜時間后，加熱至沸騰，保持微沸一定時間，分離煎出液，藥渣同法煎煮數次，至煎出液味淡薄為止該法適用于有效成分能溶于水，且對濕、熱穩(wěn)定的藥材。該法浸出成分較復雜浸出方法二、浸漬法：取藥材成粗粉，置有蓋容器中，加入定量溶劑，密蓋，振搖。在常溫暗處浸漬3~5天或規(guī)定時間。有效成分充分浸出，傾出上清液，過濾，壓榨殘渣，與濾液合并，靜置24小時，過濾該法適宜于粘性藥物、無組織結構的藥材、新鮮藥材。簡單易行，但浸出效率差，不適合對貴重或者有效成分含量低的藥材的浸出浸出方法三、滲漉法：藥材成粗粉，裝入滲漉筒內，在藥粉上添加浸出溶劑使其滲過藥粉，在流動過程中浸出有效成分。具體見實驗該法適宜于高濃度浸出溶劑的制備，藥材中有效成分含量低時的充分提取。但對新鮮易膨脹藥材、無組織結構藥材不適合常用的浸出制劑湯劑、酒劑、酊劑、流浸膏劑、顆粒劑等等請加深理解什么是劑型？中藥提取的工藝與檢測手段的提高，中藥前途無量極品藍山的制備生活是黑咖啡，愛情是白砂糖。如果說我們不能永享愛情的甜美芬芳，那么，就讓黑咖啡伴你靜下心來，輕品一口，齒頰留香。黑咖啡的三種制備傳統(tǒng)濾泡式、虹吸式、電動式試一把濾泡式制備法注意事項：水溫：92oC高會燙傷咖啡，味道變酸或者澀。低則沒有咖啡的香濃水流應該均勻并保持圓形的軌跡：水流接觸咖啡的時候，盡量保持圓形，由外而內、由內而外周而復始，保證咖啡與水充分接觸藥物制劑的設計設計內容：處方設計：全面了解理化性質、藥理學、藥動學。獲得足夠的參數根據藥物性質，確定給藥途徑，選擇合適劑型根據劑型，選擇輔料或添加劑確定考察制劑質量的方法采用實驗設計優(yōu)化法對處方和制備工藝進行優(yōu)選制劑設計的基本原則安全性（safety)有效性(effectiveness)可控性(controllability)穩(wěn)定性(stability)順從性(compliance)開發(fā)新制劑的工作內容藥物從合成開始到最后上市，需要進行以下工作：藥理活性篩選初步毒理學及分析方法研究處方前工作臨床研究處方及制備工藝研究申報工作處方前工作獲取新藥的相關理化參數：溶解度、解離常數、分配系數、熔點和多晶型、吸濕性、粉體學性質等測定其動力學參數測定與處方有關的物理性質獲取新藥與普通輔料間的相互作用文獻檢索中國科技期刊光盤數據庫主要的兩種檢索工具：處方優(yōu)化設計見統(tǒng)計學相關內容申報新制劑的主要內容處方、制備工藝、輔料穩(wěn)定性試驗溶出度或釋放度試驗生物利用度固體分散技術

固體分散技術1961年提出。是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的技術。其目的是為了提高難溶性藥物的溶出速度和溶解度。從而提高藥物的吸收和生物利用度。將固體分散體作為中間體，用來制備比如速釋或者緩釋制劑、腸溶制劑依據：Noyes-Whitney方程，溶出速度隨分散度增加而提高載體材料

固體分散體最核心的部分。載體分為：一、水溶性載體材料：聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，較低的溶點（50~63oC），化學性質穩(wěn)定。常用的有PEG4000和6000聚維酮類（PVP）：熔點高，對熱穩(wěn)定。易吸潮載體材料

其他有表面活劑類、有機酸類、糖類與醇類、纖維素衍生物等二、難溶性載體材料：纖維素類：如乙基纖維素（EC）聚丙烯酸樹脂類

纖維素類：鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）聚丙烯酸樹脂類三、腸溶性載體材料：固體分散體的類型簡單低共熔混合物：藥物和材料共熔后，驟冷固化。符合低共熔物的比例時，藥物以微晶形式分散在載體材料中固體溶液：藥物在載體材料中一分子狀態(tài)分散。按溶解情況分為：完全互溶和部分互溶；按晶體結構，分為置換型和填充型共沉淀物：藥物和載體形成共沉淀無定形物制備方法

一、熔融法：將藥物與載體材料混合均勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體。本法關鍵在于高溫下的迅速冷卻，在高的過飽和狀態(tài)下，膠態(tài)晶核迅速形成二、溶劑法（共沉淀法）：將藥物和載體共同溶解于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，得到藥物和載體材料混合而成的共沉淀物制備方法

三、溶劑-熔融法：將藥物先溶于適當溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中混合均勻，按熔融法冷卻。本法適合于液態(tài)藥物（魚肝油、維生素A、D、E等）四、溶劑-冷凍干燥法：將藥物和載體材料共溶于溶劑中，冷凍干燥，除去溶劑制備方法

五、研磨法：將藥物與較大比例的載體材料混合，研磨后，降低藥物粒度，或者使藥物與載體材料以氫鍵結合，形成固體分散體六、雙螺旋擠壓發(fā)：固體分散體的速釋和緩釋速釋：藥物在載體中一分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)和無定形態(tài)存在，載體材料可以阻止藥物的聚集，有利于藥物的迅速釋放緩釋：如果藥物采用疏水或者脂質類載體材料制成。由于載體材料形成了網狀骨架結構，藥物的溶出必須通過載體材料的網狀骨架擴散，可以達到緩釋目的包合技術InclusionTechnology包合技術包合技術指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結構內，形成包合物主分子為包合材料，客分子為藥物包合后，可增加藥物的溶解度，提高穩(wěn)定性，液體藥物可粉末化，可以掩蓋藥物的不良味道，提高生物利用度包合物和溶劑化物很相似，但溶劑化物收化學計量約束，也不存在包合物的空穴結構包合材料

環(huán)糊精（cyclodextrin，CYD)：淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉位酶作用后形成的產物。為環(huán)狀低聚糖化合物，水溶性白色結晶粉末。結構為中空圓筒形?？昭ㄩ_口處為親水性，內部為疏水性。有α、β、γ三中CYD，最常用的為β-CYD

定義發(fā)展組成及分類包合原理包合材料Outline定義包合技術：系指一種分子被包嵌于另一種分子的孔穴結構內，形成包合物的過程包合物：一類獨特形式的絡合物發(fā)展1886年對苯二酚+揮發(fā)性化合物1916年去氧膽酸+脂肪酸1940年尿素+辛醇1947年樟腦+硫脲1948年環(huán)糊精包合物在研發(fā)藥物新劑型、新品種方面有著良好的應用前景組成主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子膠囊分類按結構和性質分：多分子包合物：硫脲、尿素、對苯二酚單分子包合物：環(huán)糊精大分子包合物：葡聚糖凝膠圖例兩種CYD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛包合原理物理過程，主、客分子之間不發(fā)生化學反應形成條件：取決于主分子和客分子的立體結構和極性包合材料（環(huán)糊精）1分子結構實例照片性質項目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖單體數678Mr97311351297分子空洞內徑0.45~0.6nm0.7~0.8nm0.85~1.0nm空隙深度0.7~0.8nm0.7~0.8nm0.7~0.8nm空洞體積17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D（H2O）+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,25℃）14518.5232結晶形狀（從水中得到）針狀棱柱狀梭柱狀分子空洞內徑溶解度（g/L,25℃）應用

增加藥物的溶解度和溶出度液體藥物粉末化與防揮發(fā)掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性提高藥物穩(wěn)定性防氧化防光分解防熱破壞包合物的制備

一、飽和水溶液法：將CYD配成飽和水溶液，加入藥物，混合30min以上，使藥物與CYD形成包合物后析出。過濾，用適當溶劑洗凈，干燥既得二、研磨法：取CYD加入2~5倍量的水混合，研勻，加入藥物充分研磨成糊狀物，低溫干燥，適當溶劑洗凈，干燥既得包合物的制備

三、冷凍干燥法四、噴物干燥法以上方法并無特異性，各有優(yōu)缺點。得到的產品包封率、溶解度也不相同。具體工藝流程按實驗結構判定包合物的驗證見書P355微囊的制備技術

微囊既微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料作為囊膜，將固態(tài)或者液體藥物包裹而成的藥庫型微囊藥物微囊化后：1、掩蓋藥物的不良味道；2、提高藥物穩(wěn)定性；3、減少對胃的刺激；4、減少復方藥物的配伍變化；5、可制備緩釋或者控釋制劑；6、可使藥物濃集于靶區(qū)囊材要求：性質穩(wěn)定有適宜的釋藥速率無毒、無刺激能與藥物配伍，不應藥物的藥理作用及含量測定有一定的強度及可塑性，能完全包封囊心物就有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性囊材分三類：

1、天然高分子材料：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽。殼聚糖**：有甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內能被酶解，就有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內可以溶脹成水凝膠囊材2、半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素等

3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等微囊化方法

一、物理化學法：又稱相分離法。該法在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出。

單凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊

原理：將藥物分散在明膠材料溶液中，加入凝聚劑（硫酸鈉或乙醇），明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結合，明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但這種凝聚是可逆的，所以需要交聯固化，使其成為不凝結、不粘連、不可逆的球形微囊工藝流程（單凝聚法）

固體或液體藥物3%~5%明膠溶液混懸液（乳狀液）

50o10%醋酸溶液調節(jié)PH3.5~3.8，加60%

硫酸鈉凝聚囊加稀釋液沉降囊

15oC37%甲醛溶液（20%NaOH調節(jié)

PH8~9

固化囊水洗至無甲醛微囊流程說明（成囊條件）可以用三相圖來尋找成囊系統(tǒng)產生凝聚的組成范圍一般的，增加明膠濃度可加速凝膠。同一濃度時，溫度越低，越易凝膠藥物應該難溶于水，但不能過分疏水，否則只能形成不含藥物的空囊由于明膠中有氨離子，在PH為3.2~3.8之間，可吸附較多的水分子降低凝聚囊-水間的界面張力，凝聚囊的流動性好，易于分散呈小球形由于成囊可逆，必須加入固化劑固化。常用的固化劑為甲醛，通過胺醛縮合反應（希夫反應）使明膠分子互相交聯而固化，其最佳PH范圍是8~9RNH2+OHC－（CH2）3—CHO+H2NR’RN=CH—（CH2）3CH=NR’+2H2O微囊化方法復凝聚法溶劑-非溶劑法改變溫度法液中干燥法微囊化方法二、物理機械法：在氣相中進行微囊化噴霧干燥法噴霧凝結法空氣懸浮法多孔離心法鍋包衣法微囊化方法

三、化學法：在溶液中單體或者高分子通過聚合反應或縮合反應，產生囊膜制成微囊界面縮聚法輻射交聯法微囊中藥物的釋放微囊中藥物的釋放關鍵在于囊壁的溶解。而囊壁的溶解的速率主要取決于囊材的性質、體液的體積、組成、PH值以及溫度等。這個屬于物理化學過程。這個過程是可以掌控的。所以，可以使藥物定時定量得從微囊中釋放出來因此使藥物緩慢釋放的方法之一，是將藥物先制成溶解度較小的衍生物，或者是固體分散體，然后進行微囊化微球的制備

微球是近年來發(fā)展的新劑型，它是以清蛋白、明膠、聚乳酸等材料制成的球狀載體給藥系統(tǒng)，微球中的藥物分散或包埋在材料中而形成球狀實體，微球直徑大小一般為0.3~100μm。不同粒徑范圍的微球針對性地作用于不同的給藥系統(tǒng)清蛋白微球

清蛋白是體內的生物降解物質，注入肌體后，在肌體的作用下逐漸降解后清除，性能穩(wěn)定、無毒、無抗原性熱變性法：將藥物與25%的清蛋白水溶液混合，加入含適量乳化劑的綿子油制成W/O的初乳。另取適量油加熱至100~130°C或著160~180°C（根據藥品性質與釋放速度而定），控制攪拌速度將初乳加入熱油中，約20min，使清蛋白乳滴固化成球，洗除附著油，干燥即得清蛋白微球化學交聯法用化學交聯劑同清蛋白發(fā)生交聯反應使之變性常用的交聯劑有甲醛、戊二醛、2，3-丁二酮對苯酰氯等聚合物分散法界面縮聚法清蛋白微球目前已經研制的清蛋白微球有環(huán)丙沙星清蛋白微球：采用“噴霧干燥-熱變性”工藝，企圖改善其肺部藥動學參數，增加藥物在呼吸道底部的分布氟尿嘧啶清蛋白微球：微球粒徑較?。?.4-1.0μm），企圖通過靜脈注射達到靶向目的聚乳酸、聚乳酸乙酸微球

聚乳酸（PLA）是一種無毒可生物降解的聚合物，具有良好的生物相溶性。目前大部分PLA和PLCA微球均采用乳化分散法和相分離凝聚法制備。相分離法適合水溶性藥物微球的制備，乳化分散法對水溶性、脂溶性藥物均適宜明膠微球

明膠作載體材料，無不良反應，無免疫原性，具生物降解性，是目前動脈栓塞的主要材料。有人用乳化化學交聯法制備阿霉素明膠微球，動物實驗顯示其末梢動脈栓塞作用強，不易產生側支循環(huán)，提高了對腫瘤細胞的殺死指數殼聚糖微球

殼聚糖無毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一種極有發(fā)展前途的藥用輔料。殼聚糖微球的制備有乳化交聯、蒸發(fā)溶劑、噴霧干燥、液中干燥等方法聚羥基丁酸酯微球

聚羥基丁酸酯（PHB）為微生物合成的新型可降解材料，生物降解性好，具有中長期降解周期。適合作為中長期控釋藥物的載體磁性微球首先用共沉淀法制備磁流體。磁流體與材料制備磁性微球。最后吸附藥物制備含藥磁性微球磁性微球可減少用藥劑量，增強藥物對靶組織的特異性，提高療效，減少不良反應生物粘性微球生物粘性微球只指藥物與粘附材料發(fā)散在載體中或者與粘附材料包被含藥微球而制得。治療時，微球到達黏膜表面時，其中黏附材料可與生物黏膜產生黏附作用，從而在黏膜表面滯留較長時間，持續(xù)釋放藥物其材料有脫乙酰殼多糖、聚丙基纖維素、卡波泊、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)等。制備方法有噴霧干燥、溶媒干燥法等。目前處在研究階段靶向制劑1906年提出靶向制劑概念，但直到1980年代，隨著分子生物學、細胞生物學、和材料科學等的發(fā)展，靶向制劑才算有了實質性的進展，包括其制備、性質、體內分布、靶向性評價以及藥效與毒理靶向制劑：指將載體將藥物通過局部或者全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內結構的給藥系統(tǒng)靶向制劑可提高藥效、降低毒付作用、提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的依從性靶向制劑三要素：定位濃集、控制釋藥、無毒可生物降解分類

一、被動靶向制劑：自然靶向制劑。載藥微粒被單核-巨噬細胞巨噬細胞攝取，是通過正常生理過程運送到肝、脾等器官。若要求達到其它的靶部位就有困難二、主動靶向制劑：藥物經修飾后定向運送到靶區(qū)濃集。比如：修飾成前體藥物、連接特定配體、避免被巨噬細胞攝取，防止在肝部濃集，改變微粒在體內的自然分布而達到特定的靶部位

三、物理化學靶向制劑：應用某些物理化學方法可使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。如：磁性材料與藥物結合的磁導向制劑、熱敏感制劑等等被動靶向制劑（之脂質體）脂質體：將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊。也稱類脂小球或液晶微囊。雙分子層厚度為4nm1971年，脂質體出現在英國研究方向：模擬膜的研究；制劑的可控制釋放和在體內靶向給藥；在體外培養(yǎng)中將基因和其它物質向細胞內傳遞組成和結構脂質體由磷脂為膜材及附加劑組成。磷脂為兩性物質，含有親水的磷酸基和季銨鹽基，疏水的烴基（兩個）。適當的條件下可形成雙分子層和膠束的區(qū)別：膠束是單分子層形成以磷脂和膽固醇為膜材：磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定向排列的雙分子層所組成脂質體的特點靶向性和淋巴定向性緩釋性：將藥物包封于脂質體內，可以減少腎排泄和代謝而延長藥物在血液中的滯留時間，使藥物在體內緩慢釋放，延長藥物的作用時間細胞親和性與組織相容性：脂質體是類似生物膜結構的泡囊，對正常組織和細胞無損害和抑制作用特點降低藥物的毒性保護藥物，提高穩(wěn)定性制備脂質體的材料磷脂類膽固醇類制備

薄膜分散法：將磷脂、膽固醇等類脂質及脂溶性藥物溶解于氯仿中，然后將氯仿溶液在玻璃瓶中旋轉蒸發(fā)，使其在瓶內壁形成薄膜；將水溶性藥物溶解于磷酸緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，既得制備

逆相蒸發(fā)法：將磷脂溶于有機溶劑中，加入待包封的藥物的水溶液（水溶液：有機溶劑=1：3~1：6），進行短時超聲，形成穩(wěn)定的W/O型乳劑，然后減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，達到膠態(tài)后，滴加緩沖液，旋轉使壁上的凝膠脫落，減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，得到水性混懸液，通過凝膠色譜法或者超速離心法，除去未包入的藥物，即得制備

復乳法：將少量水相與較多量的磷脂油相進行乳化（第一次），形成W/O的反相膠團，減壓出去部分溶劑，然后加入大量的水相進行乳化（第二次），形成W/O型復乳，減壓蒸發(fā)除去有機溶劑，得脂質體。包封率為20%~80%。如：甲氨蝶呤脂質體制備其他制備方法：熔融法注入法冷凍干燥法表面活性劑處理法離心法超聲分散法[見陸彬主編的《藥物新劑型與新技術》]作用機制

脂質體屬于膠體系統(tǒng)，與細胞膜組成相似，可在細胞水平上作用。有以下幾種：吸附：與細胞吸附脂交換：脂質體的類脂與細胞膜上類脂發(fā)生交換內吞：主要作用機制。被巨噬細胞作為異物吞噬融合：脂質體膜材與細胞膜的構成相似而融合進入細胞內，然后經溶酶體消化釋放藥物脂質體的質量評價形態(tài)與粒徑及其分布包封率滲漏率磷脂的氧化程度包封率包封率是指測定脂質體中的總藥量后，經色譜柱或離心分離，測定介質中未包入的藥量包封率藥物總量－介質中未包入的藥量藥物總量=×100%影響包封率的因素藥物的性質和濃度對于一定的膜材和工藝制備的脂質體其包封率由被包封的藥物本身的性質決定：主要取決于藥物的溶解特性。脂溶性或者水溶性特別好的藥物可以被包封為具有較好包封率的脂質體；藥物的電性與脂質體膜電性相反，包封率較高；藥物的相對分子量大的比小的包封率高影響因素其他影響因素還包括脂質體的制備方法和結構類型、類脂膜的組成、溶劑的組成等一般的，具有高的油水分配系數Poct值的藥物都能成功包封在脂質體中，并具有較高的包封率，是適合于脂質體劑型的理想的藥物Poct為藥物在辛醇-水兩相中的分配系數。對于具有中間值（0.3~4.5）的藥物，難于形成理想的脂質體影響因素

對于不具備適當的油水分配系數的藥物，可以在保留藥物活性的前提下，通過改變藥物的化學結構，使其成為具有藥物活性和高的油水分配系數的衍生物，將這樣的衍生物包封在脂質體中比原藥的效果要好舉例

氫化可的松本身具有中間的Poct（0.59~1.93）因此用一般的方法不能將氫化可的松制具有高包封率的脂質體。如果將藥物制氫化可的松酯，Poct=9。即可以制成具高包封率而且低滲漏率的脂質體給藥途徑靜脈注射肌內和皮下注射口服給藥眼部給藥肺部給藥經皮給藥鼻腔給藥脂質體的修飾

脂質體屬于被動靶向制劑，作為藥物載體不能將藥物定向運送到任何需要的靶區(qū)并分布于靶區(qū)。為此需要進行修飾長循環(huán)脂質體脂質體表面經過適當的修飾后，可避免單核吞噬細胞系統(tǒng)吞噬，延長在體內循環(huán)系統(tǒng)的時間脂質體用聚