藥理學(xué)全套課件

緒論

Generalintroduction一、藥理學(xué)的研究內(nèi)容和任務(wù)藥理學(xué)（pharmacology)：是研究藥物(drug)與機(jī)體（包括病原體）相互作用及其規(guī)律的科學(xué)，是藥學(xué)與醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)之間的橋梁科學(xué)。內(nèi)容主要包括：藥物效應(yīng)動力學(xué)（簡稱藥效學(xué)Pharmacodynamics）和藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)Pharmacokinetics）。藥動學(xué)（Pharmacokinetics）：指研究機(jī)體對藥物的作用，包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程以及藥物效應(yīng)與血藥濃度隨時間消長規(guī)律的科學(xué)。藥效學(xué)（Pharmacodynamics）：研究藥物對機(jī)體的作用及作用機(jī)制的科學(xué)。闡明藥物與機(jī)體相互作用的機(jī)制和規(guī)律，指導(dǎo)臨床合理用藥；提供新藥有效性和安全性的藥理學(xué)證據(jù)，是新藥研究和開發(fā)的重要組成部分。闡明機(jī)體的生理生化過程及其本質(zhì)，提供重要的科學(xué)資料。藥理學(xué)科的任務(wù)藥物：用于預(yù)防、治療和診斷疾病，有目的地調(diào)整機(jī)體生理功能的物質(zhì)。藥物和毒物并無嚴(yán)格的界限，任何藥物都有可能對機(jī)體產(chǎn)生包括毒性作用在內(nèi)的不良作用。毒理學(xué)研究化學(xué)物質(zhì)（包括藥物）對機(jī)體的不良反應(yīng)。藥物毒理學(xué)是新藥研究過程中的重要環(huán)節(jié)。學(xué)習(xí)藥理學(xué)的目的掌握主要藥物的藥理作用和作用機(jī)制掌握主要藥物的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)聽課筆記藥理學(xué)發(fā)展史中國古代《神農(nóng)本草經(jīng)》（著于公元前1世紀(jì)），世界第一部藥物學(xué)著作,藥物365種.

李時珍（明代,1596年）《本草綱目》，全書約190萬字，收載藥物1892種，藥方11000條。已被譯成英、法、德、日、朝、拉丁等文字發(fā)表.19世紀(jì)初，有機(jī)化學(xué)和實驗醫(yī)學(xué)的發(fā)展，藥物中分離有效成分，如嗎啡（1803）、奎寧（1823）、阿托品（1833）1878年langleyJN受體概念（阿托品，毛果蕓香堿）新藥研究過程大致可分三個階段：臨床前研究（藥物化學(xué)和藥理學(xué)，對象為動物）臨床研究（分為3期，以正常人和病人為對象）售后調(diào)研（上市后藥物監(jiān)測，評價藥物的價值）新藥的開發(fā)與研究新藥是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物，其來源包括天然產(chǎn)物、半合成及全合成化學(xué)物質(zhì)。新藥開發(fā)是一個非常嚴(yán)格而復(fù)雜的過程，一般而言，開發(fā)一個新藥需歷時12-15年。新藥臨床研究

1期臨床試驗

:

了解藥物的耐受程度和人體藥代動力學(xué)過程。

受試者：嚴(yán)格篩選volunteer

II期臨床試驗:

小樣本病人，固定適應(yīng)癥，進(jìn)行療效和不良反應(yīng)觀察。（雙盲

對照

隨機(jī)

基地

監(jiān)督）

III期臨床試驗:

批準(zhǔn)試生產(chǎn)后的臨床試驗。擴(kuò)大觀察新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)，確定是否批準(zhǔn)正式生產(chǎn)藥物創(chuàng)新化合物創(chuàng)新：針對現(xiàn)有靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型活性化合物；藥物靶標(biāo)創(chuàng)新：綜合運用生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、疾病發(fā)病學(xué)和藥理學(xué)等方法發(fā)現(xiàn)藥物作用新靶點和新的藥物作用機(jī)制即藥物靶標(biāo)創(chuàng)新；

發(fā)現(xiàn)與確證新的藥物靶標(biāo)是創(chuàng)新藥物的源頭，對創(chuàng)新藥物的研制具有決定性意義。

例如HMG-CoA還原酶作為藥物靶標(biāo)引發(fā)了一系列他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)。新藥的篩選計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（computer-aideddrugdesign）;集群式高通量篩選(highthroughputscreening,HTS);高內(nèi)涵藥物篩選(highcontentscreening,HCS)：新藥研究技術(shù)平臺本溪遼寧生物制藥產(chǎn)業(yè)基地（中國北方藥谷）藥代動力學(xué)

Pharmacokinetics

藥代動力學(xué)簡稱藥動學(xué)，是研究機(jī)體對藥物的處置和作用的科學(xué)。應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述與概述藥物通過各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程的“量時”變化或“血藥濃度經(jīng)時”變化的動態(tài)規(guī)律。藥代動力學(xué)吸收（absorption）、分布（disribution）、代謝（metablism）和排泄（excretion）:ADME藥物處置（disposition）:A+D+M消除（elimination）:D+M藥物的體內(nèi)過程直接影響到藥物在其作用部位的濃度和有效濃度維持的時間，從而決定藥物作用的發(fā)生、發(fā)展和消除；藥物的體內(nèi)過程是藥物發(fā)揮藥理作用、產(chǎn)生治療效果的基礎(chǔ)，是臨床制定給藥方案的依據(jù)。第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程FreeBound組織器官體循環(huán)吸收游離型藥結(jié)合型藥代謝物分布排泄生物轉(zhuǎn)化ADME藥物的體內(nèi)過程消除特點：

順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運高低不消耗能量不需載體，無飽和性各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運

(trans-membranetransport)跨膜轉(zhuǎn)運可分為被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)和載體轉(zhuǎn)運(carrier-mediatedtransport)被動轉(zhuǎn)運包括:

濾過（filtration）

簡單擴(kuò)散（simplediffusion)濾過（filtration）：親水性的膜孔，4埃-40埃，水溶性藥物借流體靜壓或滲透壓通過親水孔道；簡單擴(kuò)散：絕大多數(shù)藥物按此方式通過生物膜。又稱脂溶擴(kuò)散（lipiddiffusion)，主要與藥物的脂溶性與解離度有關(guān)。非極性、解離度小或脂溶性強(qiáng)的藥物容易通過。大部分藥物屬于有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿，解離度影響他們的脂溶性。解離度取決于藥物的解離常數(shù)Ka及所處溶液的pH。藥物本身的特性所處環(huán)境體液pH對藥物被動轉(zhuǎn)運的影響弱酸類藥物：pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時的溶液的pH值。體液pH對弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響弱堿類藥物：膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉(zhuǎn)達(dá)平衡時，膜兩側(cè)濃度比較：例：某弱酸性藥物pKa=5.4分子型離子型藥物總量

（分子型+離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100101[HA]1[A-]0.00011.0001在膜兩側(cè)處于不同pH狀態(tài)時，弱酸性藥物被動運轉(zhuǎn)達(dá)平衡時，膜兩側(cè)濃度比的計算方法例如某藥pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，當(dāng)該藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運達(dá)平衡時，血與胃中的濃度比是多少？弱酸性藥物在堿性側(cè)解離型多，非解離型少，不易透過生物膜。因此，弱酸性藥物中毒時，堿化尿液有助藥物的排出。主動轉(zhuǎn)運(activetransport)特點：可逆濃度差轉(zhuǎn)運消耗能量需載體，有飽和性有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）易化擴(kuò)散(faciliteddiffusion)特點：不需要能量，有飽和性（例：葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞、維生素B12通過胃粘膜）。主要影響藥物通過細(xì)胞膜的因素藥物的脂溶性膜面積與厚度藥物的濃度差局部血流量藥物的體內(nèi)過程（ADME）吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretion吸收：藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運的過程

血管內(nèi)給藥途徑無吸收過程，血管外給藥途徑有吸收過程。

影響吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)：極性、解離度、脂溶性

給藥途徑：消化道給藥（口腔、胃、直腸）；

消化道外給藥途徑（肌內(nèi)，皮下，肺等）吸收（absorption）（一）消化道吸收從胃腸道吸收的藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前先通過門靜脈入肝臟，經(jīng)過腸壁（異丙腎上腺索）和肝藥物代謝酶（普奈洛爾）代謝后進(jìn)入體循環(huán)的藥量明顯減少，這種作用稱為首關(guān)效應(yīng)。首關(guān)效應(yīng)FirstPassEffect(elimination)口服給藥有首關(guān)效應(yīng)的藥物不適合作緩（控）釋制劑。1、口腔吸收：舌下sublingual(SL)=undertongue起效快，絕大部分藥物直接進(jìn)入體循環(huán).

避免首關(guān)效應(yīng)：脂溶性高的藥物硝酸甘油：3、小腸及直腸吸收perrectum

兒童、嘔吐、昏迷時采用；

50%不經(jīng)過肝臟；不規(guī)則、不完全、對黏膜有刺激作用。2、胃吸收pH值的影響，弱酸性藥物易吸收，弱堿性藥物易造成胃內(nèi)積存。皮內(nèi)intradermal(ID)肌內(nèi)intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SCorSQ)靜脈內(nèi)intravenous(IV)皮膚transdermal吸入Inhalation消化道外給藥途徑靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚給藥途徑對藥物吸收的影響Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）Route

Onset

IV（intravenous）

…..………….….immediateSL（sublingual）……….…1-3minTransdermal……….….……………..40-60min

藥物從用血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程影響分布的主要因素：分布distribution器官血流量血流量:腎0.25min；肌肉40min；2.8d。膜通透性:硫苯妥鈉2.組織細(xì)胞結(jié)合碘→甲狀腺，硫噴妥鈉→脂肪，四環(huán)素→骨骼,地高辛→骨骼肌影響分布的主要因素：

3.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）可逆影響轉(zhuǎn)運、無藥理活性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物之間有競爭性華法林：抗凝血藥，99%保泰松：抗炎、抗風(fēng)濕，98%磺胺異惡唑：抗菌藥，膽紅素：苯妥英：抗癲癇，89%環(huán)孢素：免疫抑制，93%血藥濃度測定時應(yīng)注意；血漿蛋白濃度低時應(yīng)注意。unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉

4.pH與pKa巴比妥類藥物中毒時的解救：堿化血液及尿液5、體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)

離子化及結(jié)合型藥物不能通過血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑藥物代謝的部位：

肝:肝外部位：intestines,kidneys,brain等藥物代謝后的變化：

大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用（可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松才有生物活性）代謝metabolism生物轉(zhuǎn)化bio-transformation藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物——————代謝物————結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：①滅活②形成活性代謝物③產(chǎn)生毒性代謝物。（一）生物轉(zhuǎn)化方式專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶（細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450）

生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細(xì)胞色素P-450氧化酶。其特點是:

專一性低，活性有限，個體差異大和活性可受藥物影響。（二）藥物代謝酶CYP2D6家族亞家族酶人體已鑒定出12種CYP酶，其中三種作用最強(qiáng)。CYP3A4：最常見CYP2D6：遺傳氧化多態(tài)性1、CYP酶系家族成員P-450代謝藥物示意圖

要點：通過

p450

加入O2和2e--D-OH和

H2O2e-的供給靠NADPH2Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

eˉ

eˉ

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（結(jié)合）（活化）（加氧）（藥物氧化）2、CYP酶催化機(jī)制與功能

單加氧酶，羥化反應(yīng)功能：例如可的松的活化；維生素D的活化；（三）影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素1、遺傳因素：異煙肼的N-乙?；篘-乙酰化轉(zhuǎn)移酶有多態(tài)性。2、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：3、P-糖蛋白（P-gp）：4、其他因素：異煙肼的乙?；x白種人黃種人慢型快型周圍神經(jīng)損傷肝臟損傷常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平caffeine咖啡因Chronicalcoholintake長期飲酒Smoking吸煙Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Phenylbutazone保泰松Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見的肝藥酶抑制劑保泰松對肝藥酶活性的改變依合用藥物種類不同而異，對可的松、地高辛等藥是酶誘導(dǎo)劑，對甲苯磺丁脲、苯妥英鈉則是酶抑制劑?？赡苁怯捎诒Ｌ┧蓪Σ煌愋偷腃YP分別起誘導(dǎo)和抑制作用，而不同類型的CYP代謝不同的藥物所致。五、排泄excretion藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程，是體內(nèi)藥物消除的重要組成部分。排泄途徑尿液膽汁肺臟汗腺乳汁腸道（一）、腎排泄1、腎小球濾過：以膜孔擴(kuò)散方式①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物可被腎小球濾過腎小球濾過率降低可使濾過藥量減少。2、腎小管分泌：近曲腎小管主動轉(zhuǎn)運：酸性藥物載體、堿性藥物載體；同類藥物之間有競爭性，如丙磺舒，影響青霉素和頭孢菌素的作用強(qiáng)度及時間。3、腎小管的重吸收：主動重吸收：近曲腎小管；被動重吸收：遠(yuǎn)曲腎小管。脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救），而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物（氨茶堿、哌替啶、阿托品）則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。弱酸性藥物:

巴比妥類、水楊酸類弱堿性藥物：氨茶堿、哌替啶、阿托品腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug（二）膽汁排泄肝腸循環(huán)：指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。氨芐西林、頭孢哌酮、利福平、紅霉素等主要經(jīng)過膽汁排泄、故可用于敏感菌的肝膽道感染。強(qiáng)心苷類中毒的解救：同時服用消膽胺腸道：主動轉(zhuǎn)運和簡單擴(kuò)散，母乳：偏酸性，pH約6.6偏酸性,堿性藥物在母乳中濃度高（如：嗎啡、阿托品、紅霉素、乙醇）。肺吸入性藥物的主要排泄途徑汗腺、唾液腺、淚腺頭發(fā)：法醫(yī)學(xué)意義3.其它排泄途經(jīng)：時量曲線用藥后，由于藥物的體內(nèi)過程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時間（時）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)和以時間為橫坐標(biāo)作圖，即為時量曲線(time-concentrationcurve)第二節(jié)藥代動力學(xué)參數(shù)藥動學(xué)的基本概念潛伏期:

用藥開始到發(fā)生療效的時間持續(xù)期:

藥物維持基本療效的時間殘效期:

藥物濃度降至有效濃度以下，但未完全消除，此期反復(fù)用藥易蓄積中毒。

兩個水平-----中毒濃度，有效濃度

三個時程-----潛伏期，持續(xù)期，殘效期

兩個點-----起效，峰值一、速率過程與速率常數(shù)（一）一級消除動力學(xué)過程(First-ordereliminationkinetics)單位時間內(nèi)消除藥物的百分率不變，與血藥濃度成正比。血漿藥物濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥物多，血漿藥物濃度降低，單位時間內(nèi)消除的藥物也相應(yīng)減少。恒比消除消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除（消除的量不恒定）有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線

一級消除動力學(xué)特點：血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）與劑量成正比；平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比大多數(shù)藥屬此類型消除。一級動力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力非常大，大于藥物濃度。（二）零級消除動力學(xué)(zero-ordereliminationkinetics)0級消除動力學(xué)

數(shù)學(xué)表達(dá)公式單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運，以最大消除量進(jìn)行消除；恒量消除t1/2=0.5C0K0K0K0t0級消除動力學(xué)特點：消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）與劑量不成正比，劑量增加時，AUC明顯增加；平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量不成正比零級動力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運，需能量和載體，少數(shù)藥物屬零級動力學(xué)消除。零級消除動力學(xué)和一級消除動力學(xué)的藥-時曲線左圖為常規(guī)坐標(biāo)圖，右圖為對數(shù)坐標(biāo)圖零級零級一級一級二、房室模型（compartmentmodel）

根據(jù)藥代動力學(xué)特性，將房室模型分為一房室模型、二房室模型和多房室模型。房室是便于分析的抽象概念，從實際數(shù)據(jù)中歸納而來，只要機(jī)體某些部位接受藥物和消除藥物的速率常數(shù)相似，不管解剖位置和生理功能都?xì)w納為一個單位，即一個房室。

一房室模型:K值是一致的藥物一經(jīng)進(jìn)入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不再分布，因此把整個身體視為一個房室模型。一房室模型:靜脈注射一房室模型一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式C=C0e-KtCO為t=0時的血藥濃度（即初始濃度），K為消除速率常數(shù)。血管外給藥一房室模型一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式C=A(e-Kt

–

e-Kat)A為經(jīng)驗常數(shù)；Ka為吸收速率常數(shù)二房室模型：是把身體分為二個房室，中央室和周邊室，中央室是藥物首先進(jìn)入的區(qū)域，即這些區(qū)域的Ｋ值相同，從解剖生理學(xué)看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、組織；周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進(jìn)入這些組織比較慢。靜脈注射二房室模型一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式：

C=Ae-at+Be-bt圖2-9血管外給藥二房室模型一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式：

圖2-10C=Ae-at+Be-bt+Ge-Kat

三、血藥濃度-時間曲線下面積（一）AUC的概念和意義AUC（areaundercurve）：反映藥物被吸收到體內(nèi)的總量；獲得生物利用度的基礎(chǔ)；圖2-11（二）AUC的計算1、梯形法：公式2-7：公式2-8：一般要求獲得3個以上半衰期的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)；時間間隔越短，結(jié)果越準(zhǔn)確，但帶來技術(shù)上的困難；研究前應(yīng)設(shè)計全面合理。2、積分法：根據(jù)血藥濃度時間函數(shù)用積分法導(dǎo)出的公式計算：（1）靜脈注射給藥一房室模型：公式2-9：二房室模型：公式2-10：（1）血管外給藥一房室模型：公式2-11：二房室模型：公式2-12：四、表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution)（一）表觀分布容積的概念和意義Vd：藥物分布所需的容積公式2-13：公式2-14：表觀分布容積是一個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間，用來估計積體接觸藥物的程度與強(qiáng)度。表觀分布容積（apparentvolumeof

distribution，Vd)藥物按血漿濃度分布所需的體液容積（單位：L/kgorL)Q：藥物如均勻分布全體液時藥物如僅分布于細(xì)胞外液時藥物如僅分布血漿中時

藥物如在組織中有特殊結(jié)合部位時Vd=？Dt/CtDtCtVd值的意義:1)進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算；2)可推測藥物在體內(nèi)的分布情況以一70Kg體重的人為例，總體液大約為42L（60%）5L血漿中(7%,0.07L/kg)

10～20L細(xì)胞外液(17%,0.17L/kg)

40L全身體液(60%,0.6L/kg)

100L某一器官或組織（二）表觀分布容積的計算1、靜脈注射給藥一房室模型：公式2-15：二房室模型：公式2-16：2、血管外給藥一房室模型：公式2-17：二房室模型：公式2-18：（三）表觀分布容積的應(yīng)用1、估算血容量及體液量：依文藍(lán)染料只限于血漿內(nèi)，安替比林分布到全身體液；2、反映藥物分布的廣度及組織結(jié)合的程度：地高辛：10L/kg，有組織儲存；全體液：0.6L/kg3、根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量五、半衰期（Half-Life，t1/2)

一般指血漿半衰期Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

（一）半衰期的概念：血漿藥物濃度下降一半所需的時間當(dāng)仃止用藥時間達(dá)到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminated

（二）半衰期(t1/2)的計算

概念:

血漿中藥物濃度下降一半所需時間，即藥物消除一半時所用的時間，是藥動學(xué)的又一重要參數(shù)。

=----一級動力學(xué)消除t1/2Kt1/2=0.5C0K----零級動力學(xué)消除0.693六、清除率（clearance，Cl)單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除（單位：ml/minorL/hr)計算公式：血漿清除率：單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積（單位：ml/minorL/hr)七、穩(wěn)態(tài)血藥濃度1、維持劑量一定時，給藥間隔越短，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，波動越小。2、給藥間隔一定時，給藥劑量越大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，峰濃度與谷濃度的比值不變。3、不管給藥間隔與給藥劑量的大小如何，經(jīng)過5個半衰期后，血藥濃度趨近穩(wěn)定，6-7個半衰期后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。峰濃度：(Css)max谷濃度：(Css)min維持劑量給藥間隔一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：穩(wěn)態(tài)血濃度（steadystateconcentration,Css)：藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。半衰期內(nèi)給藥量除以表觀分布容積的1.44倍公式：1.44×D×F×Ass=t1/2τCss=1.44×D×F×t1/2τVd-Kt八、積累系數(shù)使血藥濃度立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)，給予一個較維持劑量大的劑量，稱為負(fù)荷劑量。如用藥間隔時間為t1/2，則負(fù)荷量為給藥量的倍量。九、負(fù)荷量(loadingdose)：DL=Dm1-e-Kt使血藥濃度立即達(dá)到（或接近）Css的首次用藥量。如用藥間隔時間為t1/2，則負(fù)荷量為給藥量的倍量。負(fù)荷量(loadingdose)：當(dāng)已確定每次固定給藥量（維持量）時：

loadingdose=Amax（或Amax/F）當(dāng)希望達(dá)到某有效濃度時：

loadingdose=靶濃度（Css)×Vd/F

可靠安全系數(shù)CertainSafetyFactor(CSF)LD1ED99標(biāo)準(zhǔn)安全范圍StandardSafetyMargin(SSM)LD1-ED99ED99x10010050199MeasurementsofDrugEffectseffectivedoselethaldose治療指數(shù)TherapeuticIndex(TI)ED50LD50生物利用度(Bioavailability,F)

經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的比率。胃腸液破壞進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少藥物胃腸壁破壞肝臟破壞十、生物利用度絕對生物利用度（F）=受試制劑相對生物利用度（Fr）=十、生物利用度生物利用度指藥物從制劑釋放后，被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度。意義：生物藥劑學(xué):

藥物質(zhì)量評價:

選擇給藥途徑:血藥峰濃度（Cmax）與達(dá)峰時間（tmax）

tmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間Cmax指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度制劑3無效，制劑1出現(xiàn)中毒濃度，制劑2能保持一定時間的有效濃度，且不致引起中毒反應(yīng)恒定靜脈搏滴注用藥達(dá)Css狀態(tài)時，給藥速度應(yīng)等于藥物消除速度：固定劑量（D）、固定給藥間隔（t）時：k0k0k0k0k0k0k0k0某藥多次連續(xù)給藥，其t1/2=3h，F(xiàn)=0.5，Vd=0.5L/kg，若每2小時用藥一次，每次劑量10mg/kg，求Ass，Css。某藥半衰期為5h，口服F＝0.2，Vd=0.5L/kg，若每3小時給藥一次，每次10mg/kg，連續(xù)口服給藥按一級動力學(xué)消除，一房室處理，并忽略吸收相影響，請回答下列問題：①給藥多少次體內(nèi)藥量趨向穩(wěn)態(tài)？②Ass值是多少？③Css值是多少？④欲立即達(dá)穩(wěn)態(tài)，給多少首劑量是適宜的？⑤達(dá)穩(wěn)態(tài)停藥后多長時間可認(rèn)為藥物在體內(nèi)基本消除?清除率穩(wěn)態(tài)血漿濃度96

藥物效應(yīng)動力學(xué)

Pharmacodynamics血管收縮心率加快血壓升高NE

-R一、藥物的作用與效應(yīng)藥物作用（drugaction）:藥物與機(jī)體靶細(xì)胞作用點的結(jié)合;藥理效應(yīng)（drugeffect）：這種結(jié)合所產(chǎn)生的結(jié)果;通常均指藥物作用與效應(yīng)的總合；興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)抑制(Inhibition)：功能降低藥物不能使機(jī)體產(chǎn)生新的功能第一節(jié)藥物作用的特征與規(guī)律二、藥物作用的選擇性(Selectivity)（一）受體與藥物作用的選擇性：腎上腺素（二）藥物的立體結(jié)構(gòu)：奎尼丁、奎寧（三）藥物的脂溶性：苯海索、山莨菪堿（四）藥物濃度：苯巴比妥、多巴胺、阿托品（五）不同組織：強(qiáng)心苷（六）生理生化代謝途徑：青霉素三、藥物的治療作用與不良反應(yīng)急者治其標(biāo)，緩者治其本、標(biāo)本兼治（一）藥物的治療作用1、對因治療（etiologicaltreatment）：消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。（1）殺滅病原菌的治療；（2）與DNA相關(guān)的治療；（3）免疫療法；（4）解毒藥。2、對癥治療（symptomatictreatment）：如抗高血壓治療。3、替代治療（replacementtherapy):維生素A、鈣、胰島素、皮質(zhì)激素（艾迪生?。?。如：哮喘（三）、不良反應(yīng)（adversereaction、untowardreaction）藥物所引起的與用藥目的無關(guān)的生理、生化的功能紊亂、甚至器質(zhì)性變化稱為不良反應(yīng)。1、副作用

在治療劑量下，產(chǎn)生的與用藥目的無關(guān)，對人體危害不大的反應(yīng)。屬于藥物本身所固有的，可以預(yù)知，不能消除。藥物作用范圍廣，選擇性差。101

口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥

102

2.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)

用量過大或過久對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害?？梢灶A(yù)知和避免。藥理作用的延伸：與藥物的藥理作用無因果關(guān)系特殊毒性：

致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)

103

苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦

3.后遺效應(yīng)（Aftereffect）

停藥后血漿中藥物濃度已降至閾濃度以下時仍然存在的藥理效應(yīng)。4、繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction)藥物產(chǎn)生治療作用之后繼而發(fā)生的不良后果。繼發(fā)性感染:長期應(yīng)用廣普抗生素5.變態(tài)反應(yīng)（Allergy）

少數(shù)過敏體質(zhì)病人可發(fā)生，與劑量無關(guān)，與質(zhì)量有關(guān)（雜質(zhì)）。機(jī)理：D+PDP（半抗原）（全抗原）藥物作為半抗原和血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合形成抗原，引起機(jī)體體液性或細(xì)胞性免疫反應(yīng)。105

6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高，與遺傳因素有關(guān)遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血遺傳性假性膽堿酯酶缺乏應(yīng)用琥珀膽堿致長時間骨骼肌癱瘓。7.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)突然停藥后原有疾病加重也稱反跳(Reboundreaction)現(xiàn)象。長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高;突然停用硝酸甘油致心絞痛發(fā)作；8、耐受性反復(fù)用藥后，同一劑量的藥物所引起的效應(yīng)降。藥代動力學(xué)方面的耐受性：肝藥酶的誘導(dǎo)藥效動力學(xué)方面的耐受性：胰島素交叉耐藥性：9、藥物依賴性軀體依賴性：停藥出現(xiàn)戒斷癥狀

精神依賴性：難以自控地獲取藥物的狀態(tài)藥物不良反應(yīng)副反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)毒性作用致癌性致畸性致突變性繼發(fā)反應(yīng)耐受性藥物依賴性

四、藥物的量效關(guān)系Dose-effectRelationship（一）量反應(yīng)（gradedresponse）藥理效應(yīng)強(qiáng)弱呈連續(xù)性變化，如血壓下降、肌肉收縮、尿量及心律變化等，其量效曲線稱“量反應(yīng)”的量效曲線最大效應(yīng)也稱作效能（efficacy):A=D〉B效價強(qiáng)度（potency):A〉B〉D最小有效量（minimaleffectivedose)閾劑量（thresholddose)2001501005000.10.31310301003001000單次劑量（mg，對數(shù)尺度）環(huán)戊甲噻嗪氫氯噻嗪速尿氯噻嗪每日排鈉量幾種利尿藥的效價強(qiáng)度和最大效應(yīng)比較113

效能(maximumefficacy)

LgCon.

Effect

產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性

引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量同一劑量產(chǎn)生效應(yīng)強(qiáng)度的比較

（二）質(zhì)反應(yīng)

質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)又稱全或無反應(yīng)(allornoneresponse)：以陽性反應(yīng)或陰性反應(yīng)來表示藥理效應(yīng)。115

增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng)達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng)變異性(variability)

最大效應(yīng)(效能)(maximumeffect)

EFFECT量效曲線（Doseresponsecurve）LgCon.

100%

50%

半數(shù)有效量(EC50或ED50)引起50%陽性反應(yīng)50%最大效應(yīng)的量最小有效濃度（閾濃度）

100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖

半數(shù)中毒量（TD50或TC50）使一半動物產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量或濃度。

半數(shù)致死量（LD50或LC50）使一半動物死亡的劑量或濃度。

半數(shù)有效量(50%effectivedose,ED50)半數(shù)致死量(50%lethaldose,LD)治療指數(shù)(therapeuticindex,TI)=LD50/ED50安全指數(shù)(safetyindex,SI)=LD5/ED95可靠安全系數(shù)(certainsafetyfactor,CSF)=LD1/ED99安全范圍(safetyrange):ED95～TD5（LD5）治療窗(TherapeuticWindow)產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。

119

治療指數(shù)(TherapeuticIndex)

表示藥物安全性效應(yīng)

死亡

治療指數(shù)

Warfarin:

ASmallTherapeuticIndexPercentofPatients0501000LogDrugConcentrationDesiredTherapeuticEffect

UnwantedAdverseEffectPenicillin:

ALargeTherapeuticIndexPercentofPatients0501000LogDrugConcentrationUnwantedAdverseEffectDesiredTherapeuticEffect

122

第二節(jié)藥物與受體的相互作用(DrugandReceptor)一、受體類型（一）細(xì)胞膜受體酶偶聯(lián)受體:胰島素受體配體門控離子通道偶聯(lián)受體：煙堿受體G蛋白偶聯(lián)受體：腎上腺素受體（二）細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞質(zhì)受體：甾體激素受體細(xì)胞核受體：甲狀腺素受體、維生素D受體二、藥物作用于受體的方式（一）直接調(diào)控離子通道（A）：神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿受體、谷氨酸受體（二）通過G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié)（B）：M膽堿受體（三）直接調(diào)節(jié)蛋白磷酸化（C）：胰島素受體（四）調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄（D）：甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）126

4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜

受體活化離子通道開放膜去極化或超極化2.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor) 最多，其作用需G-蛋白參與

肽鏈，7個

-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)

G-蛋白(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由

、

、

亞單位組成Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMP

3.具酪氨酸激酶活性的受體

（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子

133

配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)

4.細(xì)胞內(nèi)受體（IntracellularReceptor）

配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:Steroid

Effect第二信使

(SecondMessengers)細(xì)胞外信號如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用三、第二信使的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)生物信號轉(zhuǎn)到的基本過程是將細(xì)胞外的第一信使，如神經(jīng)遞質(zhì)的信息傳給細(xì)胞內(nèi)的第二信使（鈣、cAMP、IP3、DAG）。138

促濾泡素

黃體生成素

促甲狀腺素

甲狀旁腺素

thyrotropin-releasing-hormone酶

1. cAMP

CalciumWell-EstablishedSecondMessengers

2. cGMP4.IP3（三磷酸肌醇)5.DAG(二酰甘油）四、藥物作用于受體的學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說(ocupationtheory)：

藥物效應(yīng)的大小與所占領(lǐng)的受體的數(shù)目成正比。速率學(xué)說(ratetheory)：

二態(tài)模型學(xué)說(twostatetheory)：靜息態(tài)活動態(tài)五、藥物與受體相互作用的表達(dá)方式藥物與受體結(jié)合的表達(dá)方式式中，D、R分別代表游離的藥物與受體；DR代表藥物受體復(fù)合物；E代表效應(yīng)；Konset代表藥物結(jié)合速率；Koffset代表藥物解離速率；Kd代表藥物的解離常數(shù)。受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：D+RDRE[D][R] DRKD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時：KD越大,表示藥物與受體的親和力（affinity）越小,成反比.與受體結(jié)合的能力效價強(qiáng)度

KD反映親和力大小KD與親和力成反比

親和力

(Affinity)[DR]RT

EEmax=100%

0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,

)

激活受體的能力效能

六、激動藥與拮抗藥（一）完全激動藥受體既有親和力同時又有內(nèi)在活性的藥物，激動藥能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)，腎上腺素（心率較快、傳導(dǎo)加快、輸出量增加）、乙酰膽堿等皆屬于激動藥。（二）部分激動藥部分激動藥與受體親和力可與激動藥相同，也可以更強(qiáng)或更弱，但部分激動藥的內(nèi)在活性較激動藥弱。例：噴他左辛（鎮(zhèn)痛新）（三）拮抗藥對受體有親和力而無內(nèi)在活性。

普奈洛爾阻斷腎上腺素對心臟的拮抗作用1、競爭性拮抗藥特點：與相應(yīng)激動藥競爭受體的相同位點;競爭性拮抗作用是可逆的；圖3-4所示對于競爭性拮抗藥使激動藥的量效曲線自A右移至B，拮抗藥劑量增大，則曲線右移多，但不影響激動劑的最大效應(yīng)，表觀上顯示激動劑的效價強(qiáng)度減低。

降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性

增加激動藥劑量后量效曲線平行右移

競爭性拮抗藥(Competitiveantagonist)

與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合Agonistalone

Agonist+antagonistIncreasedagonist

+antagonist激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥

激動藥劑量比

對數(shù)濃度（激動藥）

最大效應(yīng)（%）

劑量比(Doseratio)增加后的激動藥劑量（D’）原激動藥劑量（D）在有拮抗藥存在時，能夠產(chǎn)生同樣效應(yīng)的激動藥物的劑量與原劑量比為2時（D’/D=2）競爭性拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強(qiáng)拮抗參數(shù)(antagonistparameter,

pA2,)

3-4圖平行右移2、非競爭性拮抗藥特點：與受體結(jié)合是難逆的增加激動劑的濃度不能取消非競爭性拮抗藥的作用如圖3-4所示非競爭性拮抗藥的作用特點是降低激動藥的最大效應(yīng)，曲線自A轉(zhuǎn)變?yōu)镃，非競爭性拮抗藥劑量繼續(xù)增大時，則轉(zhuǎn)變?yōu)镃’。非競爭性拮抗藥(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時的Emax激動藥

藥物的對數(shù)濃度

最大效應(yīng)（%）

＋競爭性拮抗藥

＋非競爭性拮抗藥

（四）反向激動藥

反向激動藥可用于拮抗激動藥的作用，也可用于抑制自發(fā)性受體活性，而中性拮抗劑不能抑制自發(fā)性受體活性。例：納洛酮。激動藥（Agonist）：

（內(nèi)在活性）=100％ 部分激動藥(Partialagonist) 0%<

<100%拮抗藥（Antagonist） ：

=0％反向激動藥(Inverseagonist)

：-100%<

<0%作用于受體的藥物分類

（五）激動藥、拮抗藥及反向激動藥之間的關(guān)系。圖3-5地西泮：激動藥、鎮(zhèn)靜催眠（抑制作用）DMCM：反向激動藥、誘發(fā)驚厥（興奮作用）氟馬西尼：阻斷劑、阻斷地西泮及DMCM的作用苯二氮桌受體七、藥物作用于受體的基本特征藥物與受體結(jié)合引起一系列生理生化反應(yīng)，如受體蛋白本身構(gòu)象變化、細(xì)胞膜通透性變化、酶活性的變化、能量代謝變化等。藥物與受體相互作用有以下特點。（一）特異性與敏感性特異性指受體具有識別特定藥物的能力；敏感性指微量藥物作用于受體即可產(chǎn)生明顯的效應(yīng)。受體分子含量極微(10fmol/1mg組織)10-14（二）、可逆性與飽和性大多數(shù)藥物與受體的結(jié)合是可逆的，即藥物及可以與受體結(jié)合也可以解離。細(xì)胞受體的數(shù)量是一定的，當(dāng)藥物達(dá)到一定濃度時，即使再增加藥量，效應(yīng)也不再增加。受體是決定藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系的基本因素。（三）、受體決定藥物作用的選擇性抗精神病藥氯丙嗪阻斷多巴胺受體產(chǎn)生抗精神失常作用；阻斷腎上腺素受體，引起血管擴(kuò)張，產(chǎn)生降壓作用。（四）、藥物對受體的調(diào)節(jié)受體的調(diào)節(jié)可分為兩種方式，即數(shù)量的調(diào)節(jié)（向下調(diào)節(jié)、向上調(diào)節(jié)）和敏感性的調(diào)節(jié)（敏感性降低、敏感性升高）。Down-regulation,DesensitisationUp-regulation,Hypersensitivity長期應(yīng)用受體激動藥可使受體的敏感性降低或受體數(shù)量下調(diào)，導(dǎo)致激動藥效果下降；例：胰島素長期應(yīng)用受體拮抗藥或反向激動藥可使受體的敏感性升高或受體數(shù)量上調(diào)，再次應(yīng)用激動藥時藥物效應(yīng)增加。

突然停藥造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)：b受體激動藥不能突然停藥：哮喘b受體拮抗藥也不能突然停藥：高血壓危象第三節(jié)藥物作用的方式藥物的作用方式可分為特異性與非特異性兩類。一、特異性作用方式（一）作用于受體:（二）與酶相互作用:阿司匹林（環(huán)氧酶抑制劑），卡托普利（血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑）；（三）影響核酸功能：抗癌藥（四）影響體內(nèi)生理活性物質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運及釋放。麻黃素、利舍平（五）直接影響離子通道：二、非特異性作用方式（一）改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)：抗酸藥、堿化尿液的藥物（二）與藥物直接結(jié)合：魚精蛋白與肝素結(jié)合（三）影響細(xì)胞膜的通透性：兩性菌素B與真菌細(xì)胞膜的類固醇結(jié)合增加細(xì)胞膜通透性；

第四節(jié)藥效學(xué)與藥動學(xué)的關(guān)系藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化及排泄與藥理效應(yīng)有緊密的關(guān)系。1、基本同步：離子通道偶聯(lián)：毫秒級G蛋白偶聯(lián)：秒級激酶偶聯(lián)：分級2、不同步：細(xì)胞內(nèi)受體：小時級有活性代謝產(chǎn)物：地西泮；神經(jīng)遞質(zhì)耗竭：利舍平影響藥物效應(yīng)的因素

第一節(jié)藥物方面的因素一、藥物的劑型與給藥途徑：

原料藥須制成各種劑型應(yīng)用，如片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、酊劑、糖漿劑、栓劑、注射劑、噴霧劑和氣（粉）霧劑、軟膏劑、滴眼（鼻、耳）劑、透皮貼劑以及緩釋和控釋制劑等。制造工藝影響藥物的理化性質(zhì),如崩解度、溶解度等，進(jìn)而影響藥物的吸收。吸收速度快慢：靜脈注射〉吸入〉肌內(nèi)注射〉口服〉直腸〉貼皮二、藥物的劑量：閾劑量(thresholddose)、也叫最小有效量(minimaldose)、有效量(effectivedose)、中毒量(toxicdose)、致死量(lethaldose)。藥典中規(guī)定了藥物的治療量(therapeuticdose)以及毒、劇藥的極量(maximaldose)。一定范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比；有些藥物，不同劑量下產(chǎn)生不同的效應(yīng)，如阿司匹林；三、給藥時間對藥物作用的影響四、藥物相互作用：藥物相互作用(druginteraction)：可分為藥劑學(xué)相互作用（體外的）以及藥效學(xué)與藥動學(xué)相互作用（體內(nèi)的），其結(jié)果可增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)或降低療效、增加不良反應(yīng)。協(xié)同作用(synergism):兩種或兩種以上的藥物合用，使原有的效應(yīng)增強(qiáng)。相加作用（addition）：1+1=2

增強(qiáng)作用（potensiation）：1+1〉2

拮抗作用(antagonism):兩種或兩種以上的藥物合用，使原有的效應(yīng)減弱。

（一）藥效學(xué)方面的相互作用：

激動藥和拮抗藥的相互作用；體內(nèi)化學(xué)結(jié)合，等（二）藥動學(xué)方面的相互作用方式：1、藥物競爭與血漿蛋白結(jié)合；2、影響藥物生物轉(zhuǎn)化：肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑五、煙酒對藥物作用的影響

（一）吸煙對藥物作用的影響：1、減少藥物的吸收：延遲胃排空的時間；2、加速藥物的代謝：肝藥酶誘導(dǎo)劑3、增加藥物毒性：尼古丁促進(jìn)抗利尿激素的分泌

（二）飲酒對藥物的影響1、消化道血管擴(kuò)張增加藥物吸收：降壓藥、催眠藥2、飲酒引起肝損害：3、加速藥物的代謝：肝藥酶誘導(dǎo)劑

難以預(yù)測的反應(yīng)藥物作用的不確定性

第二節(jié)機(jī)體方面的因素一、年齡：主要表現(xiàn)在老人和兒童。如氯霉素引起灰嬰綜合征，兒童四環(huán)素牙。二、性別：特別是妊娠期和哺乳期要考慮藥物對母體或胎（嬰）兒的影響。謹(jǐn)防藥物致畸。三、營養(yǎng)狀態(tài)：脂肪組織減少、血漿蛋白減少、肝藥酶活性降低、藥效增強(qiáng)和不良反應(yīng)增加。四、精神因素：以往的用藥經(jīng)歷和對醫(yī)院和醫(yī)生的信賴；安慰劑(placebo)及其意義。

五、遺傳因素：主要影響藥動學(xué)和藥效學(xué)，研究遺傳因素對藥物作用影響的藥理學(xué)分支學(xué)科稱為藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics)。遺傳因素引起的病態(tài)包括：

1）快代謝型(extensivemetabolizer)和慢代謝型(poormetabolizer)，如乙酰化速度。

2）假性膽堿酯酶缺乏，引起普魯卡因和琥珀酰膽堿代謝異常。特異質(zhì)反應(yīng)六、病理因素對藥物作用的影響

疾病改變機(jī)體對藥物的敏感性和對藥物的處置(如心臟,腎臟,肝臟和胃腸道疾病)藥物引起的病態(tài)：耐受性(tolerance)：連續(xù)用藥后機(jī)體對藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減。增加劑量可保持藥效不變?？焖倌褪苄?tachyphylaxis)：藥物在短時內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。耐藥性(resistance):病原體對藥物產(chǎn)生的耐受性.

藥物依賴性：

七、晝夜節(jié)律：時晨藥理學(xué)(chronopharmacology)：研究人體生物鐘對藥物作用的影響，即研究生物節(jié)律與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。藥物在體內(nèi)的過程有明顯的時間節(jié)律性，從而影響藥物的效應(yīng)和毒性。血壓：長效降壓藥：每日一次，8點以前服用人體的血壓在24小時內(nèi)會呈現(xiàn)規(guī)律性的變化，正常情況下在上午9—10點（腦溢血高發(fā)）和下午4—6點達(dá)到高峰。夜間入睡后自動調(diào)節(jié)下降（腦血栓高發(fā)）。腎上腺糖皮質(zhì)激素：早上8點用藥效果最好上午8-10點達(dá)最高，午夜后最低。所以通常情況下，服用強(qiáng)的松等腎上腺糖皮質(zhì)激素藥，在早上8點鐘服用效果最好，降低不良反應(yīng)。中效胰島素：晚上10點半左右注射凌晨4點左右，人體的生長激素、糖皮質(zhì)激素等開始分泌了，這會引起血糖升高。為了維持正常血糖，對胰島素的需求就會相應(yīng)增加。在頭一天晚上10點半左右注射中效胰島素，這樣到凌晨三四點的時候，正好可以達(dá)到峰值，起到最好的控制血糖的效果。傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論DrugsAffectingtheAutonomicNervousSystem

第一節(jié)

概述

1.解剖學(xué)分類:

交感神經(jīng)副交感神經(jīng)2)運動神經(jīng)1)

植物神經(jīng)(自主神經(jīng))節(jié)前交感神經(jīng)

起源T1-L3SpinalCord節(jié)前副交感神經(jīng)起源BrainstemS2-S4SpinalCord節(jié)后交感神經(jīng):

起源交感鏈腹腔內(nèi)神經(jīng)節(jié)節(jié)后副交感神經(jīng):

起源腦神經(jīng)節(jié)

如睫狀神經(jīng)節(jié)Ciliary等

效應(yīng)器神經(jīng)節(jié)

2)腎上腺素能神經(jīng)(adrenergicnerve)2.傳出神經(jīng)系統(tǒng)按遞質(zhì)分類:1)膽堿能神經(jīng)(cholinergicnerve)SomaticMotorSympatheticPara-sympatheticAutonomicNervousSystem骨骼肌SkeletalMuscle心血管、平滑肌器官等心臟、平滑肌器官、腺體等AChAChACh/DANAACh膽堿能神經(jīng)包括:1)副交感神經(jīng)節(jié)前/節(jié)后纖維

2)交感神經(jīng)節(jié)前纖維

部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維：汗腺分泌神經(jīng)、骨骼肌血管舒張神經(jīng)

3)支配腎上腺髓質(zhì)的交感神經(jīng)節(jié)前纖維

4)運動神經(jīng)

腎上腺素能神經(jīng):幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維

第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體(一)化學(xué)傳遞學(xué)說的發(fā)展1869外源性muscarine可以模擬電刺激迷走神經(jīng)的效應(yīng)，atropine可以對抗電刺激和muscarine的作用。1905年（Longley）nicotine和curare在N-M起作用。1904年TRElliottadrenaline是交感神經(jīng)的化學(xué)傳遞物。1907年Dixon嘗試刺激狗迷走神經(jīng)釋放物可抑制另一狗心臟,但失敗。1921年德國的Loewi利用并聯(lián)灌流蛙心證明刺激迷走神經(jīng)釋放出抑制另一心臟的物質(zhì)（1903年設(shè)想，半夜做夢醒后忘，第二夜重復(fù)夢，凌晨3點實驗成功）。1930年代Dale發(fā)現(xiàn)Ach在N-M和神經(jīng)節(jié)是傳遞物質(zhì)。1946年VonEuler證明交感神經(jīng)末梢釋放的是NA而不是Adr.1921德國科學(xué)家Loewi的離體雙蛙心灌流實驗(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)

1.突觸連接：①神經(jīng)元之間的銜接處即突觸(Sinapse)

②神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細(xì)胞之間的銜接處稱接點(Junction)，也可稱突觸(Sinapse);

③運動神經(jīng)與骨骼肌的連接叫神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscularJunction)

2.突觸包括三部分:①突觸前膜：是神經(jīng)末梢鄰近間隙的膜②突觸間隙(synapticcleft)（15-1000nm）③突觸后膜：是次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器細(xì)胞上的膜，骨骼肌細(xì)胞的突觸后膜也稱終板膜（endplatemembrane）1.交感神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu):

澎體與囊泡:1個澎體中約1000個囊泡

2.運動神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)1.乙酰膽堿的合成、儲存、釋放、失活過程(三)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成和儲存2.去甲腎上腺素的生物合成、釋放、貯存、作用終止方式：

合成NE的限速酶：

酪氨酸羥化酶(Tyrosinehydroxylase)NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白(PG)結(jié)合，貯存于囊泡。

①活性低，反應(yīng)速度慢

②對底物要求專一③胞漿中的DA或NA可反饋抑制此酶去甲腎上腺素的貯存：

特點乙酰膽堿量子釋放：每個囊泡釋放的ACh的量為一個量子,一次神經(jīng)沖動以胞裂外排的形式可引起200

300個量子釋放;靜息時有少量量子釋放,但不能引起動作電流。3)消除

(四)傳出神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：1)胞裂外排,大量量子釋放；2)靜息時少量量子釋放；3)某些藥物可促進(jìn)NA釋放：麻黃堿,間羥胺等去甲腎上腺素作用的消失：

再攝取1(Reuptake1)（75%~90%）為儲存型；

再攝取2(Reuptake2)為代謝型，由COMT和MAO代謝。(五)傳出神經(jīng)遞質(zhì)作用的消失由乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)分解:一分子的AchE水解6×105

個ACh分子/min。乙酰膽堿作用的消失：

二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體

M受體：

副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)膜上的受體，對以毒蕈堿（Muscarine）為代表的擬膽堿藥較為敏感，命名為毒蕈堿型受體（Muscarinicreceptor），簡稱M受體。

(－)傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的命名：膽堿受體：能與ACh結(jié)合的受體，稱為ACh受體N受體（配體門控型陽離子通道型受體）：

位于神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌接頭及腎上腺髓質(zhì)該類膽堿受體，對煙堿（Nicotine）敏感，命名為煙堿受體（Nicotinicreceptor）。除突觸后膜有M、N受體外，突觸前膜也有M、N受體，M－受體興奮，抑制ACh釋放（負(fù)反饋）N－受體興奮，促進(jìn)ACh釋放（正反饋）能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合的受體稱為腎上腺素受體，分為

,β兩型。

受體又分為

1

和

2在突觸前膜的

2興奮時，抑制遞質(zhì)釋放(負(fù)反饋)

β受體又分為β1和β2

在突觸前膜的β2興奮時，促進(jìn)遞質(zhì)釋放(正反饋)腎上腺素受體突觸前膜a2

和

b2受體的反饋調(diào)節(jié)β2-RcirculatingAD+1.M膽堿受體亞型：M1、M2、M3、M4、M5

根據(jù)配體對不同組織的M受體相對親和力不同而分為五型。

（二）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體分型：

M1M2M3

組胃壁細(xì)胞心臟外分泌腺織神經(jīng)節(jié)腦平滑肌分CNS自主神經(jīng)節(jié)血管內(nèi)皮布平滑肌腦

自主神經(jīng)節(jié)

2.煙堿型膽堿受體（NicotinicReceptors，N受體）

stimulatedbynicotine

存在于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞、神經(jīng)肌肉接頭骨骼肌細(xì)胞膜等