酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用培訓(xùn)課件

酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用主要內(nèi)容1.前言2.酶與某些疾病的發(fā)生3.酶用于疾病診斷4.酶用于疾病治療5.酶固定化用于新型藥物設(shè)計和藥物篩選6.總結(jié)2酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)認為生物活動的正常進行都依賴于機體內(nèi)部生化反應(yīng)的平衡和穩(wěn)定，這種復(fù)雜而有序的生化反應(yīng)需要酶來催化調(diào)節(jié)，以控制體內(nèi)代謝的正常進行。因此，一旦疾病發(fā)生，究其根本原因都與酶有直接或間接的關(guān)系。機體內(nèi)部發(fā)生的疾病，往往由于酶的功能失調(diào)，把酶作為藥物，補充酶的不足，或調(diào)整酶的作用，可以達到治療的目的；在某些疾病中個別酶過表達，這些酶可以作為治療的靶標。前言3酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用一、酶與某些疾病的發(fā)生4酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用皮膚乳白色，毛發(fā)淡黃或銀白色，瞳孔淡紅，虹膜淡灰或淡紅，半透明視網(wǎng)膜缺乏色素。1.酪氨酸酶缺陷——白化病5酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用2.胱硫醚合成酶缺陷——同型胱氨酸尿癥多發(fā)性血栓形成，晶體脫位，身體瘦長，蜘蛛樣指（趾），輕中度智力低下。6酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用智力低下，60%患兒有腦電圖異常，頭發(fā)細黃，皮膚色淡和虹膜淡黃色，驚厥，尿有“發(fā)霉”臭味或鼠尿味。3.苯丙氨酸羥化酶缺陷——苯丙酮酸尿癥7酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用二、酶與疾病診斷8酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用酶在疾病診斷方面的應(yīng)用

1、酶的診斷根據(jù)體內(nèi)原有酶活力的變化來診斷疾病的方法，稱為酶的診斷。2、診斷用酶利用酶作為試劑，來測定體內(nèi)與疾病有關(guān)的代謝物質(zhì)的濃度變化，利用該物質(zhì)濃度的變化程度作為診斷某種疾病及其病情嚴重程度的重要指標。9酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用酶疾病與酶活力變化淀粉酶(AMS)胰臟疾病，腎臟疾病時升高；肝病時下降膽堿酯酶肝病、肝硬化、有機磷中毒、風濕等，活力下降酸性磷酸酶(ACP)前列腺癌、肝炎、紅血球病變時，活力升高堿性磷酸酶(ALP)佝僂病、軟骨化病、骨瘤、甲狀旁腺亢進，活力升高；軟骨發(fā)育不全，活力下降谷丙/谷草轉(zhuǎn)氨酶肝病、心肌梗塞等，活力升高γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶原/繼發(fā)性肝癌，活力200U以上，阻塞性黃疸、肝硬化、膽道癌等，血清酶活升高醛縮酶急性傳染性肝炎、心肌梗塞，血清中酶活力顯著升高胃蛋白酶胃癌，活力升高；十二指腸潰瘍，活力下降磷酸葡糖變位酶肝炎、癌癥，活力升高乳酸脫氫酶(LDH)肝癌、急性肝炎、心肌梗塞，活力顯著升高；肝硬化，活力正常端粒酶癌細胞中含有端粒酶，正常體細胞內(nèi)沒有端粒酶活性山梨醇脫氫酶（SDH）急性肝炎，活力顯著提高脂肪酶(LPS)急性胰腺炎，活力明顯增高，胰腺癌、膽管炎患者，活力升高肌酸磷酸激酶（CK）心肌梗塞，活力顯著升高；肌炎、肌肉創(chuàng)傷，活力升高α－羥基丁酸脫氫酶心肌梗塞、心肌炎，活力增高磷酸己糖異構(gòu)酶急性肝炎，活力極度升高；心肌梗塞、急性腎炎，腦溢血，活力明顯升高鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶(OCT)急性肝炎，活力急速增高；肝癌，活力明顯升高乳酸脫氫酶同工酶心肌梗塞、惡性貧血，白血病、肌肉萎縮，白血病、淋巴肉瘤、肺癌，轉(zhuǎn)移性肝癌、結(jié)腸癌，肝炎、原發(fā)性肝癌、脂肪肝、LDH4增高葡萄糖氧化酶測定血糖含量，診斷糖尿病亮氨酸氨肽酶（LAP）肝癌、陰道癌、阻塞性黃疸，活力明顯升高酶作為診斷指標10酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用用酶作為診斷試劑

酶測定的物質(zhì)用途葡萄糖氧化酶葡萄糖測定血糖、尿糖，診斷糖尿病葡萄糖氧化酶+過氧化物酶葡萄糖測定血糖、尿糖，診斷糖尿病尿素酶尿素測定血液、尿液中尿素的量，診斷肝臟、腎臟病變谷氨酰胺酶谷氨酰胺測定腦脊液中谷氨酰胺的量，診斷肝昏迷、肝硬化膽固醇氧化酶膽固醇測定膽固醇含量，診斷高血脂等DNA聚合酶基因通過基因擴增，基因測序，診斷基因變異、檢測癌基因11酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用體檢表中有關(guān)酶的選項12酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用三、酶與疾病治療13酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用春秋戰(zhàn)國時期已知用麴（曲）治療消化不良的疾病。藥用酶用酶來治療疾病最早是以淀粉酶為代表的各類口服消化用酶。1952年，Innerfield將結(jié)晶胰蛋白酶靜脈注射治療脈管炎獲得成功。酶用于治療疾病的發(fā)展歷史14酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用栓溶酶類與心血管疾病15酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用溶菌酶16酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用凝血酶17酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用酶在疾病治療方面的應(yīng)用酶名來源用途淀粉酶胰臟、麥芽、微生物治療消化不良，食欲不振蛋白酶胰臟、胃、植物、微生物治療消化不良，食欲不振，消炎，消腫，創(chuàng)愈，降壓脂肪酶胰臟、微生物治療消化不良，食欲不振纖維素酶霉菌治療消化不良，食欲不振溶菌酶蛋清、細菌治療各種細菌性和病毒性疾病尿激酶人尿治療心肌梗塞，結(jié)膜下出血，黃斑部出血鏈激酶鏈球菌治療血栓性靜脈炎，咳痰，血腫，下出血，骨折青霉素酶蠟狀芽孢桿菌治療青霉素引起的變態(tài)反應(yīng)L-天冬酰胺酶大腸桿菌治療白血病超氧化物歧化酶微生物，植物，動物預(yù)防輻射損傷，治療紅斑狼瘡，皮肌炎，結(jié)腸炎凝血酶動物，蛇，細菌，酵母等治療各種出血病膠原酶細菌分解膠原，消炎，化膿，脫痂，治療潰瘍右旋糖酐酶微生物預(yù)防齲齒膽堿酯酶細菌治療皮膚病，支氣管炎，氣喘溶纖酶蚯蚓溶血栓彈性蛋白酶胰臟治療動脈硬化，降血脂核糖核酸酶胰臟抗感染，祛痰，治肝癌尿酸酶牛腎治療痛風18酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用1）在機體內(nèi)的生理條件下具有較高活力和穩(wěn)定性；2）對底物有較高親和力,不受產(chǎn)物和體液中正常成分抑制；3）在體內(nèi)有較長的半衰期，可緩慢地被分解或排出體外；4）酶制劑純度高，不含其它毒性物質(zhì)，來自非致病性酶源。藥用酶的一般要求19酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用酶與疾病治療舉例20酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用1、什么是HCV肝炎是一種危害性非常嚴重的疾病。分為甲肝（HAV）、乙肝(HBV)和丙肝(HCV)。甲肝、乙肝已經(jīng)有各自的疫苗，因此得到了有效的控制。HCV病毒是一種正鏈RNA病毒，變異率很高，潛伏期非常長，毒性很高。美國NIH：未來20年內(nèi)HCV感染將成為肝衰竭和肝癌的主要因素，將其列為“對患者的健康和生命危害極大，嚴重威脅社會和公共衛(wèi)生”的疾病。（一）酶在丙肝（HCV）治療中的應(yīng)用21酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用2、NS3抑制劑與丙肝治療Victrelis（主要成分為Boceprevir，分子式C27H44N5O5，2011年5月獲FDA批準上市），成為治療丙肝的首個有效藥物。NS3：一種絲氨酸蛋白酶。是HCV病毒復(fù)制酶的重要組成部分，是HCVRNA復(fù)制時RNA進入復(fù)制酶核心部位的“必經(jīng)之路”。Boceprevir是一種小分子蛋白酶抑制劑，能以類似于底物的方式與NS3結(jié)合，結(jié)合之后可捕獲NS3活性部位的絲氨酸部分，起酮酰胺上羰基碳與絲氨酸共價結(jié)合，從而阻止了病毒RNA進入核心酶，抑制病毒復(fù)制，達到治療丙肝的目的。22酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用3、NS5B與丙肝治療NS5B：HCV病毒復(fù)制酶的核心部分，以原RNA為模板合成一條反鏈RNA，在以此RNA為模板合成一條正鏈RNA，完成病毒復(fù)制。NS5B氮端開始的530多個氨基酸構(gòu)成其催化中心。形狀如人右手掌，分為拇指區(qū)、手指區(qū)和手掌區(qū)。

手指區(qū)和拇指區(qū)是調(diào)控該酶與RNA相互作用的區(qū)域，手指區(qū)與拇指區(qū)由兩條loop區(qū)域連接起來，通過loop的調(diào)節(jié)，當手指區(qū)和拇指區(qū)處于關(guān)閉狀態(tài)時，將催化HCVRNA復(fù)制。目前已經(jīng)設(shè)計出了多種NS5B的別夠抑制劑，通過與NS5B上的別構(gòu)位點結(jié)合，從而使其手指區(qū)與拇指區(qū)不能關(guān)閉，從而抑制HCV復(fù)制，達到治療HCV的作用23酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用幾種NS5B別構(gòu)抑制藥物與NS5B的作用

24酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用1、AD是如何發(fā)生的淀粉樣蛋白前體基因和早老素基因等的突變，導(dǎo)致?-淀粉樣蛋白（Aβ）異常分泌和產(chǎn)生過多，在腦組織內(nèi)沉積，對周圍的突觸和神經(jīng)元具有毒性作用，可破壞突觸膜，最終引起神經(jīng)細胞死亡。Aβ沉積導(dǎo)致AD的其他病理變化，是AD發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。淀粉樣前體蛋白由α-分泌酶裂解形成APPSα，是一種神經(jīng)營養(yǎng)性物質(zhì)；而細胞還存在β-分泌酶和γ-分泌酶，淀粉樣肽先是由β-分泌酶在淀粉樣前體蛋白671位點切開，生成Aβ的N端，再被γ-分泌酶在713-716附近位點裂解，產(chǎn)生Aβ40-42，Aβ42就是AD的元兇。（二）酶在老年癡呆（AD）治療中的應(yīng)用25酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用淀美國格蘭史克公司開發(fā)出了可口服的β-分泌酶抑制劑，可特異與β-分泌酶催化部位的兩個天冬氨酸殘基結(jié)合，從而將其抑制。中藥成分姜黃素，也可抑制β-分泌酶活性，從而對AD有一定的療效。26酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用2、胰島素抵抗導(dǎo)致糖尿病胰島素抵抗：機體細胞對胰島素不敏感。原因：胰島素受體損傷。酪氨酸蛋白磷酸酶1B（PTP1B）在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中是一種關(guān)鍵酶，在通路中是負調(diào)控作用。胰島素受體可以發(fā)生自磷酸化從而啟動下游信號。PTP1B是胰島素受體自磷酸化的抑制酶。胰島素與胰島素受體α亞基結(jié)合，改變β亞基構(gòu)象隨之產(chǎn)生PTP1B的解除酶—蛋白酪氨酸酯酶，是PTP1B對胰島素受體的自磷酸化抑制解除，胰島素受體自磷酸化發(fā)生，產(chǎn)生下游信號通路。28酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用聯(lián)麥氧釩（BMOV）可以與PTP1B特異結(jié)合，影響其活性，將其抑制。作用機理如下：距離催化微點Cys215殘基2nm處存在一個變構(gòu)抑制位點，聯(lián)麥釩在此位點結(jié)合其螺旋α3和α6，限制了PTP1BWPD套環(huán)的構(gòu)象變化（對抑制自磷酸化起決定作用），將其活性抑制。聯(lián)麥氧釩的作用機制29酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用3、在腸道中控制血糖α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達到治療糖尿病的口服降糖藥物。α-葡萄糖苷酶抑制劑是比較成熟的治療糖尿病藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床。其作用機制為：競爭性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。

30酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用α-葡萄糖苷酶抑制劑作為調(diào)節(jié)血糖的藥物，與其它藥物配合治療糖尿病。有了α-葡萄糖苷酶抑制劑，糖尿病患者可以開口大吃了~！連任了，我再吃~~FUCK!31酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用（四）酶在白血病治療中的應(yīng)用L-天冬酰胺酶能將血清中的天冬酰胺水解為天冬氨酸和氨，而天冬酰胺是細胞合成蛋白質(zhì)及增殖生長所必需的氨基酸。正常細胞有自身合成門冬酰胺的功能，而急性淋巴細胞白血病等腫瘤細胞則無此功能。因而當外來天冬酰胺酶使天冬酰胺急劇缺失時，腫瘤細胞因既不能從血中取得足夠天冬酰胺，而又不能自身合成，使其蛋白質(zhì)合成受阻，增殖受抑制，進而不能生長、存活。32酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用凝血酶紗布，治療血友病患者的出血；補充SOD（超氧化物歧化酶），清楚體內(nèi)自由基，可以抗衰老，預(yù)防癌癥、糖尿病等多種疾?。ㄑaZn、Cu、Mn等）；異檸檬酸裂解酶（ICL）抑制劑用于治療肺結(jié)核端粒酶作為靶標用于治療癌癥；以DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ為靶標的環(huán)丙沙星，已經(jīng)作為抗腫瘤藥物上市；……

（五）酶在其它疾病治療中的應(yīng)用33酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用四、酶固定化用于新型藥物設(shè)計和要素篩選（一）藥用酶固定化制備藥用固定化酶的方法很多,但當前采用較多的是微囊化包埋法,即將酶溶液包裹在半透膜內(nèi),制成微球或微囊的劑型。這種劑型既可防止酶脫落或直接與微囊外環(huán)境接觸,又能使小分子底物迅速透過膜與酶接觸,其反應(yīng)產(chǎn)物也能擴散到膜外。34酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用（1）固定于體內(nèi)法將某一種固定化酶植入或包埋于人體某一組織中,讓其長期發(fā)揮作用。例如：門冬酸胺酶對白血病有一定療效,若將其與人造血管材料制成固定化酶,再植入人休某一段動脈中,可大大改善白血病人的癥狀。（2）自由于體內(nèi)法,通過口服入胃腸道。如吞服固定化脈酶與尿酸酶微囊可治療尿毒癥。當人的腎臟功能衰竭時,就不能及時排出體內(nèi)新陳代謝的最終產(chǎn)物,如尿素和尿酸等,導(dǎo)致各種中毒癥狀。脈酶可以把尿素轉(zhuǎn)化成NH4+和HCO3—,并將有毒的NH4+結(jié)合到含氮化合物中,消除毒性；尿酸酶把尿酸成尿液排出。服酶和尿酸酶微囊能長期、有效地發(fā)揮解毒作用。藥用酶固定化應(yīng)用35酶在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用（3）能自由循環(huán)于體內(nèi)法將某些酶的微囊注入血管內(nèi)隨血液自由循環(huán),可持久地發(fā)揮療效。例如,造成兒童智力低下的苯酮酸尿癥（PKU）,是機體缺乏苯丙氨酸輕化酶而不能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化成酪氨酸,而生成多量苯丙酮酸引起的。注射苯丙氨酸經(jīng)化