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文檔簡介
減數(shù)分裂相關(guān)基因HFM1、STAG3和TET1變異與原發(fā)性卵巢功能不全的相關(guān)性研究第一部分全基因外顯子組測序發(fā)現(xiàn)原發(fā)性卵巢功能不全的新致病基因HHFM1[目的]全基因外顯子組測序技術(shù)(Whole-exomesequencing,WES)為篩查復(fù)雜疾病的易感基因提供了一個(gè)高效精準(zhǔn)的手段,本研究運(yùn)用WES對(duì)中國漢族非近親婚配POI家系進(jìn)行全基因組測序分析,探尋候選致病基因與POI的關(guān)系。[方法]對(duì)1個(gè)中國漢族非近親婚配家系中的2個(gè)典型POI臨床表型姐妹患者及其生物學(xué)父母進(jìn)行全基因組外顯子測序,所獲測序數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫hg19進(jìn)行序列比對(duì),采用常染色體隱性遺傳模式進(jìn)行易感基因篩選,利用Sanger測序?qū)ν蛔兾稽c(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證,并且在69例中國漢族散發(fā)性POI患者和316例種族及年齡相匹配的正常對(duì)照中進(jìn)行易感基因變異篩查。[結(jié)果]通過WES及后期數(shù)據(jù)分析過濾,發(fā)現(xiàn)該P(yáng)OI家系的2個(gè)姐妹患者均攜帶位于1號(hào)染色體的HFM1基因復(fù)合雜合突變,來自父方的錯(cuò)義突變c.2651T>G(p.Ile884Ser)及來自母方的剪切位點(diǎn)突變c.1686-1G>C,符合常染色體隱性遺傳模式;通過69例中國漢族散發(fā)性POI患者和匹配的316例對(duì)照中進(jìn)行HFM1基因全部外顯子區(qū)域變異篩查,在1例散發(fā)性POI患者中發(fā)現(xiàn)了HFM基因復(fù)合雜合突變,分別為p.Gly736Ser和c.3929<sub>3</sub>930delinsG。[結(jié)論]本研究首次發(fā)現(xiàn)減數(shù)分裂基因HFM1突變與POI密切相關(guān),為POI發(fā)病機(jī)制研究開辟了新的研究思路。利用WES技術(shù)對(duì)POI家系或散發(fā)POI病例進(jìn)行候選基因篩查是POI遺傳病因?qū)W研究的有效方法之一。第二部分減數(shù)分裂基因STAG3與中國漢族原發(fā)性卵巢功能不全的相關(guān)性研究[目的]STAG3是重要的減數(shù)分裂基因,編碼一個(gè)減數(shù)分裂特異相關(guān)的cohesin環(huán)狀蛋白復(fù)合體亞單位,參與減數(shù)分裂過程中染色單體的正確分離。本研究旨在探討減數(shù)分裂基因STAG3突變?cè)谥袊鴿h族POI發(fā)病中的作用。[方法]采用illuminaHiseq2000測序平臺(tái)對(duì)218例中國漢族散發(fā)POI患者進(jìn)行STAG3基因靶向測序,對(duì)于STAG3基因編碼區(qū)突變,進(jìn)行相應(yīng)的Sanger法直接測序驗(yàn)證,并在240個(gè)對(duì)照組中進(jìn)行Sanger測序驗(yàn)證。經(jīng)過質(zhì)量控制和過濾篩選,將數(shù)據(jù)與基因組STAG3參考序列(選用hg19版本,NM<sub>0</sub>01282716)進(jìn)行比對(duì)。[結(jié)果]未發(fā)現(xiàn)距外顯子30bp以內(nèi)的剪切位點(diǎn)變異;Sanger法直接測序驗(yàn)證中僅支持高通量測序發(fā)現(xiàn)的無臨床意義的常見變異點(diǎn),未發(fā)現(xiàn)罕見變異點(diǎn)。[結(jié)論]STAG3基因變異可能存在種族間的差異,STAG3基因變異與中國漢族POI的發(fā)病無關(guān),尚需不同種族的大樣本前瞻隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)STAG3在POI發(fā)病中的作用。第三部分減數(shù)分裂調(diào)控基因TET1與原發(fā)性卵巢功能不全的相關(guān)性研究[目的]減數(shù)分裂啟動(dòng)及同源染色體配對(duì)、聯(lián)會(huì)、重組和分離時(shí)所發(fā)生的任何錯(cuò)誤,均可造成配子發(fā)生停滯或障礙,導(dǎo)致不育。本研究旨在探討減數(shù)分裂調(diào)控基因TET1與中國漢族POI之間的相關(guān)性。[方法]采用Sanger直接測序法對(duì)我中心96例中國漢族散發(fā)性POI患者及176例與之匹配的對(duì)照進(jìn)行TET1基因變異篩查,結(jié)合參考文獻(xiàn)和在線蛋白結(jié)構(gòu)和功能預(yù)測,分析TET1基因變異在POI發(fā)病中的作用。[結(jié)果]在3個(gè)散發(fā)性POI患者中發(fā)現(xiàn)了位于10號(hào)染色體TET1基因的3個(gè)新發(fā)變異點(diǎn),分別為c.832G>A/p.Glu278Lys,c.1058C>A/p.Ala353Glu,c.1219G>C/p.Glu407Gln,均為雜合錯(cuò)義突變,在對(duì)照組及公共數(shù)據(jù)庫中均未發(fā)現(xiàn)(thedbSNP,the1000GenomesProject,theNHLBI-ESP,ExAC)。通過PhyloP預(yù)測軟件對(duì)不同物種間突變核苷酸的保守性分析發(fā)現(xiàn),3個(gè)核苷酸位點(diǎn)保守性較低;Alamut軟件中Polyphen-2、SIFT和MutationTaster對(duì)各變異點(diǎn)的功能預(yù)測顯示,c.832G>A/p.
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