高尿酸血癥及腎臟損害

關(guān)于高尿酸血癥及腎臟損害高尿酸血癥（HUA）正常血尿酸濃度男性150-350μmol／L女性100-300μmol／L

體液中尿酸98%以鈉鹽形式存在，

在37℃、pH7.4的生理?xiàng)l件下尿酸最大的溶解度為380μmol／L高尿酸血癥男>420μmol/l(7mg/dl)女>357μmol/l(6mg/dl)正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平.第2頁,共64頁，2024年2月25日，星期天HUA的流行病學(xué)80和90年代我國部分地區(qū)HUA的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，10年期間我國HUA的患病率增加近10倍。目前我國約有HUA者1.2億，（約占總?cè)丝诘?0%），高發(fā)年齡男性為50-59歲，女性于絕經(jīng)后，5%-12%的高尿酸血癥患者會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)。第3頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥患病率變化趨勢

（患病率%）＊方圻等：中華內(nèi)科雜志22：434＊＊杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998；2（2）＊＊＊第4頁,共64頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容高尿酸血癥概述尿酸代謝高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病治療第5頁,共64頁，2024年2月25日，星期天尿酸的代謝尿酸的吸收尿酸的生成和降解尿酸的排泄第6頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

尿酸在人體的轉(zhuǎn)運(yùn)外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內(nèi)源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內(nèi)分解200mg/日進(jìn)入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約500~1000mg)2/31/3第7頁,共64頁，2024年2月25日，星期天尿酸的生成和降解5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA)次黃嘌呤核苷酸(IMP)腺苷酸(AMP)核酸次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤尿酸腺苷鳥苷酸(GMP)鳥苷鳥嘌呤核酸E3甘氨酸甲酸鹽E7E5E6E6E8E8腺嘌呤+PRPPE4E1PRPPE2XO第8頁,共64頁，2024年2月25日，星期天嘌呤代謝過程中三個(gè)重要酶磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)換酶(PRPP)↑次黃嘌呤鳥嘌呤核糖轉(zhuǎn)換酶(HGPRT)↓次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶(XO)↑第9頁,共64頁，2024年2月25日，星期天尿酸的腎臟排泄四個(gè)步驟腎小球?yàn)V過濾過的98-100%在近端腎小管起始部S1段主動(dòng)重吸收，且和鈉離子重吸收有關(guān)在近端小管曲部S2段，主動(dòng)重吸收減少，而分泌到管腔中的尿酸量逐漸增多，達(dá)50%在近端小管的直部S3段，尿酸二次重吸收，可達(dá)40-44%

最后，僅有6-12%經(jīng)小球?yàn)V過的尿酸隨尿液排出體外第10頁,共64頁，2024年2月25日，星期天分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆積后可致腎結(jié)石尿酸在腎臟內(nèi)濾過及重吸收過程尿酸經(jīng)腎小球?yàn)V過后，98%在近端腎小管S1段主動(dòng)重吸收，50%在S2段分泌，40--44%在S3段分泌后重吸收。第11頁,共64頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容高尿酸血癥概述尿酸代謝高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病治療第12頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥的機(jī)制尿酸生成過多尿酸排泄減少混合性第13頁,共64頁，2024年2月25日，星期天尿酸合成增多因素特發(fā)性次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺乏PRPP合成酶活性

溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性紅細(xì)胞增多癥銀屑病Paget’s病III、V、VII型糖原累積病橫紋肌溶解運(yùn)動(dòng)飲酒肥胖高嘌呤飲食此時(shí)尿尿酸增多第14頁,共64頁，2024年2月25日，星期天尿酸排泄下降因素特發(fā)性腎功能不全細(xì)胞外液量尿流率堿中毒酸中毒乳酸糖尿病酮癥饑餓性酮癥鈹中毒結(jié)節(jié)病鉛中毒甲旁亢甲減Bartter綜合征Down綜合征藥物水楊酸鹽（>2g/d)利尿藥飲酒左旋多巴乙胺丁醇吡嗪酰胺煙酸環(huán)孢素第15頁,共64頁，2024年2月25日，星期天混合性因素葡萄糖-6-磷酸酶缺乏果糖-1-磷酸醛縮酶缺乏飲酒休克第16頁,共64頁，2024年2月25日，星期天腎臟清除減少導(dǎo)致的血清尿酸水平增高比單純血清尿酸水平增高更為常見血尿酸增高的原因最為重要的機(jī)制之一是小管分泌受抑制而引起高尿酸血癥。約80%左右是與尿酸分泌不足有關(guān)。這種情況見于陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受抑制，最重要的抑制因子有乳酸和酮酸類。干預(yù)這個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致尿酸水平的急性變化。腎臟排泄受損也可使血尿酸水平增高。其主要機(jī)制是濾過率降低。尿酸凈重吸收增加可發(fā)生在容量降低的情況下，這是利尿劑引起高尿酸血癥的機(jī)制之一。第17頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥的分類類型尿酸代謝紊亂遺傳特性類型尿酸代謝紊亂遺傳特性原發(fā)性繼發(fā)性（一）原因未明（一）伴有嘌呤合成增多1.尿尿酸排出正常產(chǎn)生過多和/或腎清除減少多基因性1.HGPRT完全缺乏產(chǎn)生過多；LeschNyhan綜合癥X-伴性2.尿尿酸排出增多產(chǎn)生過多，有或無腎清除減少多基因性2.葡萄糖6-磷酸酶缺乏產(chǎn)生過多和腎清除減少；糖原累計(jì)病I型（VonGierke?。┏Ｈ旧w（二）伴有酶及代謝缺陷（二）伴有核酸轉(zhuǎn)換增加產(chǎn)生過多；如慢性溶血性貧血；紅細(xì)胞增多癥，骨髓增生性疾病及化療時(shí)或放療時(shí)1.PRPP合成酶活性增加產(chǎn)生過多；PRPP合成增加X-伴性（三）伴有腎清除尿酸減少腎功能減退；由于藥物、中毒、或內(nèi)源性代謝產(chǎn)物抑制尿酸排泄和/或再吸收增加2.HGPRT部分缺少產(chǎn)生過多；PRPP濃度增加X伴性第18頁,共64頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容高尿酸血癥概述尿酸代謝高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病治療第19頁,共64頁，2024年2月25日，星期天HUA與腎臟損害日本兩項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)了HUA與腎臟病的發(fā)生與發(fā)展的關(guān)系。Iomita等對(duì)97590例成年男性隨訪5.4年，發(fā)現(xiàn)血尿酸>8.5mg/dl(476umol/l)者腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)較尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍。JEpidemiol,2000,10:404-409第20頁,共64頁，2024年2月25日，星期天HUA與腎臟損害Iseki等對(duì)48177例日本成人隨訪7年，根據(jù)性別和基線尿酸值計(jì)算終末期腎病的累積發(fā)病率，發(fā)現(xiàn):血尿酸水平男≥7.0mg/dl(420umol/l),

女≥6.0mg/dl(357umol/l),

終末期腎病的發(fā)生危險(xiǎn)分別增加4倍和9倍。AmJKidneyDis,2004,44:642-650第21頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共64頁，2024年2月25日，星期天IgA腎病時(shí)血尿酸增高提示腎臟病變重第24頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高尿酸導(dǎo)致5/6腎大部切除大鼠蛋白尿第25頁,共64頁，2024年2月25日，星期天尿酸性腎病急性病變--急性腎功能衰竭尿酸鹽結(jié)晶梗阻藥物導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎慢性改變慢性間質(zhì)性腎炎尿酸性結(jié)石梗阻性腎病感染藥物相關(guān)性第26頁,共64頁，2024年2月25日，星期天急性病變白血病、淋巴瘤和惡性腫瘤化療和放療--腫瘤溶解綜合癥溶貧、鐮貧和繼發(fā)性RBC增多癥急性肌病、癲癇持續(xù)狀態(tài)急性乙醇中毒妊娠中毒癥糖原累積病等

誘因—脫水、酸中毒第27頁,共64頁，2024年2月25日，星期天急性高尿酸性腎病的發(fā)病機(jī)制該病通常與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎無關(guān)。最常見于兒童惡性血液病。主要表現(xiàn)為高尿酸血癥和特征性的高尿酸尿，脫水及低pH尿也是常見的相關(guān)臨床表現(xiàn)。由于腫瘤細(xì)胞壞死導(dǎo)致嘌呤分解急劇增加，尿液中尿酸濃度增高形成過飽和狀態(tài)，尿酸沉積在腎小管中形成晶體或雪泥樣沉積物，導(dǎo)致梗阻及急性腎衰。這些損害大多數(shù)呈一過性改變，如果得到恰當(dāng)?shù)闹委?，腎功能可恢復(fù)正常。第28頁,共64頁，2024年2月25日，星期天急性高尿酸性腎病的發(fā)病機(jī)制第29頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥的腎臟病理改變第30頁,共64頁，2024年2月25日，星期天痛風(fēng)患者尸體解剖100%有腎臟病變但僅有10%-20%出現(xiàn)臨床表現(xiàn)。多見于中老年，85%>30歲發(fā)病，男性多見4-5%有遺傳家族史早期表現(xiàn)為輕度腰痛，40%輕度水腫，60%BP↑尿檢微量蛋白尿，以小分子為主有或無鏡下血尿，血尿酸增高尿濃縮稀釋功能減退臨床表現(xiàn)第31頁,共64頁，2024年2月25日，星期天慢性的臨床表現(xiàn)

尿酸結(jié)石--梗阻腎絞痛和血尿(GH54%)尿路感染梗阻性腎病第32頁,共64頁，2024年2月25日，星期天尿酸鹽結(jié)晶第33頁,共64頁，2024年2月25日，星期天尿尿酸排出量與痛風(fēng)、腎結(jié)石尿尿酸排出量痛風(fēng)(%)痛風(fēng)伴結(jié)石(%)<400mg∕d1224400-5993624600-7993032800-9991631≥1000649第34頁,共64頁，2024年2月25日，星期天慢性尿酸性腎病經(jīng)典的痛風(fēng)性腎病，痛風(fēng)石在皮髓交界處及髓質(zhì)深部沉積。尿酸晶體主要在遠(yuǎn)端集合管和腎間質(zhì)沉積。間質(zhì)尿酸結(jié)晶來源于匯集小管。這些結(jié)晶體形成核心，周圍白細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞浸潤及纖維物質(zhì)包裹。在有長期痛風(fēng)病史的患者中，腎臟不僅表現(xiàn)為痛風(fēng)石形成，而且還伴有一些非特異的病變，如纖維形成、腎小球硬化、動(dòng)脈硬化及動(dòng)脈壁增厚。第35頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共64頁，2024年2月25日，星期天早期的腎功能變化僅為濃縮功能的減退，以后逐漸影像腎小球?yàn)V過功能輕度高尿酸血癥不影響腎功能或僅有輕度腎功能受損持續(xù)嚴(yán)重的高尿酸血癥腎功能有明顯受損。研究表明：高尿酸血癥單獨(dú)存在時(shí)一般不會(huì)出現(xiàn)腎功能不全，但當(dāng)伴有高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病、高脂血癥時(shí)，可出現(xiàn)進(jìn)行性氮質(zhì)血癥。腎功能改變第40頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥的診斷尿尿酸排泄量

>800mg.d(普食)或>600mg.d(低嘌呤飲食)尿酸清除率(Cua)>12ml.分尿酸生成過多收集60分鐘尿測Uua，同時(shí)測血肌酐，計(jì)算每分鐘尿酸排泄量和血尿酸值之比。Cua與Ccr的比值

>10%尿酸生成過多

<5%尿酸排泄減少

5%-10%之間混合型第42頁,共64頁，2024年2月25日，星期天慢性尿酸性腎病的診斷

必須確立在高尿酸血癥基礎(chǔ)上中年以上的男性，有痛風(fēng)或關(guān)節(jié)痛家族史急性不對(duì)稱性小關(guān)節(jié)炎深夜驟發(fā)的關(guān)節(jié)痛、疼痛劇烈脫水、利尿或輸血后關(guān)節(jié)疼痛明顯者夜尿多尿、輕度尿檢異常伴腎小管功能不全和緩慢進(jìn)展的功能減退肥胖、高血壓和糖尿病患者伴有進(jìn)行性腎功能減退關(guān)節(jié)痛伴尿路結(jié)石，尤其X-線陰性的多發(fā)性結(jié)石第43頁,共64頁，2024年2月25日，星期天慢性尿酸性腎病引起的腎功能不全和慢性腎衰引起的繼發(fā)性高尿酸血癥，后者具有以下特點(diǎn)：男女發(fā)病率無顯著差異；發(fā)病年齡較早，多見于30--50歲；血尿酸水平較高，大多大于594.8umol/L；尿酸排泄較少，24小時(shí)小于2379umol/L；血尿酸與肌酐比值<2.5（以mg/dl為單位)或1.7(以u(píng)mol/L為單位)病史中痛風(fēng)少見，一般小于5%

鑒別診斷第44頁,共64頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容高尿酸血癥概述尿酸代謝高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制尿酸性腎病治療第45頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

不良生活習(xí)慣的糾正戒酒戒煙多飲水2000ml/d以上減肥限制高嘌呤食物攝入當(dāng)前不提倡嚴(yán)格嘌呤限制病人難以接受血尿酸降低程度有限不超過15%~20%一般治療第46頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

建議總熱量控制、并適當(dāng)提高蛋白和不飽和脂肪酸含量13例非糖尿病痛風(fēng)病人總熱量1600kcal/d其中40%碳水化合物

30%蛋白

30%脂肪結(jié)果體重、血尿酸、總膽固醇、LDL、甘油三酯顯著下降急性痛風(fēng)發(fā)生率下降71%

提示中等量熱量及由碳水化合物、適當(dāng)高比例的蛋白和不飽和脂肪組成的食物有益處飲食治療第47頁,共64頁，2024年2月25日，星期天避免過勞避免關(guān)節(jié)受傷避免受涼保持心情舒暢避免長期應(yīng)用利尿藥等影響腎臟排泄尿酸的藥物避免誘因第48頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

為防治尿酸結(jié)石的重要措施。堿化尿液可使尿酸結(jié)石溶解。將尿pH維持在6.5--6.89范圍最為適宜。常用的堿性藥物為碳酸氫鈉。對(duì)合并高血壓的患者慎用碳酸氫鈉。堿化尿液治療第49頁,共64頁，2024年2月25日，星期天丙磺舒：主要抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收。為防止尿酸自腎臟大量排出時(shí)有引起腎臟損害及腎結(jié)石的副作用，應(yīng)用此藥常自小劑量開始。苯磺唑酮：是保太松的衍生物，抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收，排尿酸作用較丙磺舒強(qiáng)。苯溴馬龍(立加利仙)：為強(qiáng)有力的利尿酸藥，毒性作用輕微，不影響肝腎功能，即使腎功能不全也無需減量。氯沙坦：近年資料顯示Losartan能抑制腎臟對(duì)尿酸的重吸收，而降低血尿酸排尿酸藥物促進(jìn)尿酸的排泄第50頁,共64頁，2024年2月25日，星期天促進(jìn)尿酸的排泄丙磺舒

0.25gbid~0.5tid最大劑量不超過2g/d苯磺唑酮作用較丙磺舒強(qiáng)用法：50mgbid~100mgtid苯溴馬隆作用更強(qiáng)用法：25~100mgqd注意點(diǎn)：Ccr<30ml/min時(shí)療效差用藥期間需多飲水第51頁,共64頁，2024年2月25日，星期天抑制尿酸的合成

別嘌呤醇適應(yīng)征：尿酸合成過多者，或不能應(yīng)用促尿酸排泄藥者用法：0.1~0.3gtid可與促尿酸排泄藥物合用腎功能不全患者用藥量應(yīng)進(jìn)行調(diào)整副反應(yīng)：2%患者存在過敏反應(yīng)其中20%可發(fā)生嚴(yán)重過敏：如嚴(yán)重皮疹、剝脫性皮炎、肝炎、間質(zhì)性腎炎，甚至死亡其它奧昔嘌醇

已獲準(zhǔn)應(yīng)用，但過敏反應(yīng)超過40%胃腸外尿酸鹽氧化酶（urateoxidase）歐洲和美國已開始應(yīng)用效果尚不清楚第52頁,共64頁，2024年2月25日，星期天第53頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

緩解癥狀的藥物秋水仙堿非甾體類消炎藥（NSAIDs)激素第54頁,共64頁，2024年2月25日，星期天急性痛風(fēng)發(fā)作、特別是重癥患者的首選。如痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，上述方法不易控制，也可用該藥。首劑1mg，以后每小時(shí)0.5mg至腹瀉或關(guān)節(jié)癥狀緩解。緩解癥狀約4-8mg。副作用：嚴(yán)重胃腸道癥狀、藥物性肝損害、白細(xì)胞減少等、秋水仙堿第55頁,共64頁，2024年2月25日，星期天緩解癥狀消炎痛50mgtidp.o丙炎松60mgim（總1-2次）結(jié)果消炎痛組緩解時(shí)間8天丙炎松組緩解時(shí)間7天激素治療指征：常用于NSAIDs或秋水仙堿有禁忌患者第56頁,共64頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥痛風(fēng)治療的誤區(qū)一痛風(fēng)的治療目的：血尿酸維持在理想目標(biāo)值：297-357μmol/L（5-6mg/dl）預(yù)防急性發(fā)作防治痛風(fēng)結(jié)節(jié)形成保護(hù)腎功能血尿酸水平降為417μmol/L（7mg/dl)即可孟昭亨.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎.見：孟昭亨主編.痛風(fēng).北京：北醫(yī)大、協(xié)和聯(lián)合出版社，1998：141~142第57頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

高尿酸血癥治療的誤區(qū)二

高嘌呤飲食并非是痛風(fēng)的原發(fā)病因，只是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的誘發(fā)因素，且嚴(yán)格限制嘌呤食物的攝入僅能降低血尿酸1mg/dl，多數(shù)病人不能達(dá)到血清尿酸濃度的理想目標(biāo)值，因此并未從根本上去除痛風(fēng)發(fā)作的原發(fā)病因內(nèi)源性尿酸

80%外源性尿酸

20%孟昭亨.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎.見：孟昭亨主編.痛風(fēng).北京：北醫(yī)大、協(xié)和聯(lián)合出版社，1998：69