注射用洛鉑超說明書治療子宮頸癌的用藥分析

注射用洛鉑超說明書治療子宮頸癌的用藥分析孟令宇1，朱佳蕾，劉姝靈＊(復旦大學附屬婦產科醫(yī)院藥學部上海200011)基金名稱：上海市青年科技英才揚帆計劃，21YF1403600摘要目的：了解注射用洛鉑超說明書治療子宮頸癌的合理性，為規(guī)范注射用洛鉑的使用提供參考。方法：采用回顧性研究方法，對2019年1月到12月我院使用過洛鉑的患者用藥情況進行統(tǒng)計和分析。結果洛鉑超說明書用藥病例占多數(shù)，超說明書用藥為331例（44.07%）。結論超說明書用法有其合理性與必要性，也需充分權衡利弊保障患者用藥安全。對于有醫(yī)學論證的超說明書用法，應建立相應的臨床應用管理制度與流程，盡量規(guī)避醫(yī)療風險。關鍵詞洛鉑；婦科腫瘤；超說明書用藥AnalysisofOff-labelUseofLobaplatinforCervicalCancerMengLingyu1,ZhuJialei,LiuShuling＊(DepartmentofPharmacy，ObstetricsandGynaecologyHospitalofFudanUniversity，Shanghai，200011，China)Fund：ShanghaiSailingProgram，21YF1403600ABSTRACTObjective:Wewanttounderstandtherationalityoftheoff-labeluseoflobaplatinforthetreatmentofcervicalcanceranditsstandardizations.Methods:Statisticsandanalysiswereconductedonpatientsinourhospitalwhoweretreatedbyoff-labeluseoflobaplatinfromJanuarytoDecember2019inaretrospectiveway.Results:Themajorityofcaseswereoff-labeluse,accountingfor44.07%(331cases).Conclusion:Theoff-labeluseoflobaplatinispartlyrationalandnecessary.Itisimportanttostrikeabalancetoensurethesafetyofpatients'medication.Fortheevidence-basedoff-labeluseofmedicine,correspondingclinicalapplicationmanagementsystemsandproceduresshouldbeestablishedtoavoidmedicalrisksasmuchaspossible.KEYWORDSlobaplatin;gynaecologicaltumour;off-label

洛鉑作為抗腫瘤的常用藥物，已經廣泛地運用在臨床，說明書中適應癥標注為治療乳腺癌、小細胞肺癌及慢性粒細胞白血病。但洛鉑在其他癌癥疾病也有顯著效果，近幾年以鉑類為基礎的化療方案目前仍被推薦為宮頸癌臨床化療的一線方案。洛鉑抗癌活性強、可與多種化療藥物聯(lián)合應用，不良反應相對其他鉑類藥物較輕微。有關洛鉑在宮頸癌中放射增敏的作用及機制尚未明確，在體外宮頸癌細胞培養(yǎng)中觀察洛鉑對宮頸癌細胞系射線敏感性的影響及其機制[1-2]。超說明書用藥安全關系到患者，可能有些藥物超說明書有國內外診療指南推薦，但還是缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，還需要醫(yī)藥學工作者對這一現(xiàn)象進行充分論證。作者就對洛鉑抗子宮頸癌的超說明書用藥這一現(xiàn)象展開了對本院的洛鉑的超說明書用藥情況進行了分析。1.資料與方法1.1資料來源提取2019年1月到12月住院患者使用過洛鉑的病例，排除診斷不明確的病例。在病例中提取患者年齡、性別、診斷等相關內容。并且按照患者使用洛鉑的臨床情況進行統(tǒng)計，對是否為說明書內適應證進行分類，判斷是否符合說明書適應證、指南推薦治療的適應證。1.2方法利用Excel軟件，統(tǒng)計患者性別、年齡、臨床診斷，以海南長安國際制藥有限公司注射用洛鉑說明書為依據(jù)，從適應證、用法用量和適應人群等幾方面來分析是否存在超說明書用藥。查閱國內外文獻評價各種超說明書用藥類型的使用合理性。2.結果2.1基本狀況我院為婦產科專科醫(yī)院，2019年度共計使用洛鉑751例，其中超說明書用藥331例，再將使用洛鉑的子宮頸癌病理類型進行整理，可分為鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌。（見表1）。

表1子宮頸癌病理類型及病理分期分布鱗狀細胞癌腺癌腺鱗癌分期ⅠⅡⅢⅠⅡⅢⅠⅡⅢA16191112A241911B141783B22522B373C12261C21占比45.36%24.59%12.57%7.65%1.09%3.28%3.28%1.64%0.55%2.2洛鉑超說明書用藥情況我院的使用情況可發(fā)現(xiàn)超說明書用法的比例為331例（44.07%）。在超說明書用法331例中適應癥超說明書占100%、給藥途徑超說明書用藥占26.59%、給藥劑量超說明書給藥占99.09%（見表2）。以上數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)子宮頸癌、術中與化療用藥占了洛鉑超說明書用藥主要比例，將子宮頸癌按類型分類發(fā)現(xiàn)，鱗狀細胞癌例數(shù)為151例，占82.51%；腺癌22例，占12.02%；腺鱗癌10例，占5.46%。在用法用量方面，洛鉑說明書中的適應癥與用法用量中未提及子宮頸癌用法用量。我院331例超適應癥用法中有3例（占0.91%）是按說明書中靜脈注射按體表面積一次50mg/m2來進行使用，其余的328例（占99.09%）未按照說明書推薦劑量使用而是以30mg/m2-35mg/m2的劑量使用。調查給藥用途超說明書中發(fā)現(xiàn)88例（占26.59%）是手術時腹腔沖洗使用，未按說明書規(guī)定使用。表2超說明書使用情況類型超說明書使用情況例數(shù)占比適應癥超說明書未按說明書適應癥給藥331100%給藥途徑超說明書手術時腹腔沖洗8826.59%給藥劑量超說明書未按說明書50mg/m2給藥32899.09%2.3洛鉑超說明書用的不良反應分布子宮頸癌作為我國女性的第一大健康“殺手”，在超說明書的情況下使用洛鉑不免會產生不良反應。在我院洛鉑超說明書用法331例中，長期使用洛鉑作為子宮頸癌化療占183例（55.29%）排名第一位，作者以這183例的不良反應進行了分析研究見表3。洛鉑超說明書用于子宮頸癌的不良反應中可發(fā)現(xiàn)青年人（14-39歲）占比為18.18%、中年人（40-59歲）占比59.1%、老年人（60-81歲）占比為22.72%。骨髓抑制32例占比為72.73%，其中Ⅱ度骨髓抑制2例、Ⅲ度骨髓抑制2例。表3不良反應分布表不良反應癥狀年齡段（歲）例數(shù)占比青年人（14-39）中年人（40-59）老年人（60-81）無不良反應22922513975.96%骨髓抑制51893217.49%嘔吐、腹瀉26194.92%發(fā)熱12031.63%共計30118351833.討論3.1適應癥超說明書整理中發(fā)現(xiàn)331例（44.07%）的病例存在適應癥超說明書的情況。研究顯示，洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，具有烷化功效，形成NDA鏈內和/或鏈間交聯(lián)，有效阻斷DNA復制、轉錄，阻滯DNA修復，降低蛋白結合率，達到抑制腫瘤的目的。洛鉑對宮頸癌Caski細胞增殖具有明顯的抑制作用，其作用機制可能是干擾細胞能量代謝，致使線粒體氧化呼吸鏈損傷，進而誘發(fā)腫瘤細胞凋亡[3]。查閱國內外醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，近年來關于注射用洛鉑的抗腫瘤臨床應用和作用機制的研究越來越多，超說明書適應證的臨床應用廣泛，涉及宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌等[4-6]。由于臨床醫(yī)學是一種處于不斷探索和實踐中的科學，在藥物使用方面會不斷有新發(fā)現(xiàn)和經驗積累，而藥品說明書的更新比較慢，無法與臨床實踐保持高度一致性，因此藥品說明書無法代表該藥物目前最新的治療及應用信息。超說明書應用并不完全等同于不合理用藥，雖然不合理用藥有很多情況下以超說明書適應癥的形式表現(xiàn)。建議臨床科室、藥學部門、藥事管理委員會開展洛鉑臨床適應癥的系統(tǒng)評價，建立藥物超說明書使用備案，擴大合理的適應癥范圍。根據(jù)用藥經驗，鱗狀細胞癌ⅠB1期患者可以將洛鉑作為一線鉑類替代方案，鱗狀細胞ⅢC1期患者可以將洛鉑作為首選方案。3.2給藥途徑超說明書根據(jù)《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應用專家共識（2019）》術中腹腔腔熱灌注鉑類治療過程中，對癌細胞有較強的殺傷能力，減少復發(fā)機率，同時提高患者術后生活質量。此外，腹腔內微小靜脈也可吸收藥液，作用于靜脈系統(tǒng)內的癌細胞。對于宮頸癌此共識中也提到有報道2017年的一項國際多中心研究。36例存在腹膜轉移的子宮肉瘤患者（8例曾接受子宮分碎器碎瘤）接受細胞減滅術聯(lián)合HIPEC后，中位無復發(fā)生存時間為15個月、中位總生存時間為37個月。選擇已有的樣本量最大和時間最臨近的研究作為對照，此報道的生存結果均具有顯著優(yōu)勢[7]。輔助化療聯(lián)合洛鉑術中腹腔灌注化療治療療效確切，未加重毒副反應，患者耐受性較好，在臨床應用有一定的價值[8]。洛鉑可用于腹腔途徑給藥，在新輔助化療和化療中均確認有效，但是術中沖洗是否有效，有待更多證據(jù)支持。3.3劑量超說明書減少給藥劑量在一定程度上是為了減少不良反應的發(fā)生，可療效不能保證。本院在此方面還應該完善相關原則，規(guī)避不必要的醫(yī)療風險，保證患者的用藥安全，在無數(shù)據(jù)支持的情況下，應該按說明書中提及的給藥劑量實行，同時積極做好應對不良反應的措施也鼓勵臨床探索適用于宮頸癌的最佳劑量。3.4超說明書用藥的不良反應使用抗腫瘤藥物而續(xù)發(fā)產生的不良反應是不可避免的。上述數(shù)據(jù)表2中因超說明書而產生的不良反應未出現(xiàn)常規(guī)不良反應外的新不良反應。參照2018年發(fā)布的《鉑類藥物臨床應用與不良反應管理專家共識》等文獻中對比洛鉑與順鉑的不良反應，發(fā)現(xiàn)洛鉑不良反應中神經毒性、腸胃道反應等都低于同類順鉑[9-11]，資料顯示，以洛鉑為基礎的TP方案在局部晚期宮頸癌患者術前新輔化療中具有顯著療效，TP組患者化療后惡心嘔吐、腹瀉、白細胞降低、脫發(fā)、肝腎功能損害等化療毒副反應的發(fā)生率低于FP組患者，可用作鉑類的替代方案[12]。4.結論上述洛鉑的超說明書分析與不良反應的分布，可以發(fā)現(xiàn)洛鉑作用于子宮頸癌雖然是超說明書用藥，但還是有一定的療效、不良反應也較輕。但醫(yī)療機構應規(guī)范超說明書用藥，保障患者和醫(yī)務工作者的合法權益，避免醫(yī)務人員承擔過大的法律風險?！侗本┽t(yī)療機構處方專項點評指南》中也提到藥品說明書用法往往滯后于科學知識和文獻，若「藥品未注冊用法」是根據(jù)合理的科學理論、專家意見或臨床對照試驗獲得的，是為了患者的利益，沒有欺騙行為，「藥品未注冊用法」是合理的。同時我院也加強了超說明書用藥管理，通過向藥事管理與藥物治療學委員會和倫理委員會提交超說明書用藥申請，提供相關循證醫(yī)學證據(jù)，同時提交超說明書用藥后可能出現(xiàn)的風險并建立應急預案，確保患者用藥安全[13]。此外，我院執(zhí)行了備案登記及認定的環(huán)節(jié)，藥學部現(xiàn)全面推廣知情同意的簽署流程，但還需要進一步提高簽署率。建議臨床藥學與醫(yī)師共同探討，制定院內洛鉑在宮頸癌中的用藥方案，力求降低不良反應、增加療效。綜上所述，洛鉑在宮頸癌中的超說明書應用有其合理性。為降低用藥風險和隱患，給藥劑量及頻次應按說明書推薦劑量使用。建議醫(yī)院藥事委員會盡快建立并備案藥物適應癥及聯(lián)用推薦，促進合理用藥。

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