第三版PD指南解讀課件

中國帕金森病治療指南（第三版）解讀編號：P-MAD-2014.06-007ValidUntil2016.06專業(yè)資料，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考第三版PD指南解讀帕金森病治療指南的演化第三版中國指南與既往指南的共識解讀第三版中國指南與既往指南的更新解讀與思考目錄第三版PD指南解讀帕金森病治療指南的演化第三版中國指南與既往指南的共識解讀第三版中國指南與既往指南的更新解讀與思考目錄第三版PD指南解讀國際PD治療指南的演化指南名稱1993200220062010201120112013AAN指南1AAN指南2EFNS指南3PD診斷與藥學管理國際指南4日本PD治療指南5EFNS/MDS指南6EFNS/MDS指南7治療目標未提及延緩病情進展改善癥狀減少運動并發(fā)癥控制癥狀預防運動并發(fā)癥控制癥狀提高生活質(zhì)量改善運動癥狀改善日常生活活動延緩疾病進展控制運動癥狀控制非運動并發(fā)癥預防運動并發(fā)癥延緩疾病進展控制運動癥狀控制非運動并發(fā)癥預防運動并發(fā)癥1.Neurology.1993;43(7):1296-7.2.Neurology.2002;58;11-173.EurJNeurol.2006Nov;13(11):1170-85.4.Anationalclinicalguideline.2010;1-68.5.日本神経學會.パーキンソン病治療ガイドライン。2011；1-197.6.FoxSH，etal.MovDisord.2011;26Suppl3:S2-41.7.EuropeanJournalofNeurology2013,20:5–15.第三版PD指南解讀國外PD治療指南為中國指南的發(fā)展提供了很好的啟示和幫助第一、二版PD治療指南對規(guī)范和優(yōu)化PD的治療行為和提高治療效果起到重要作用近幾年國內(nèi)外在該領(lǐng)域又有了治療理念的更新和治療方法的進步新指南旨在更好地適應發(fā)展和指導臨床實踐第三版中國PD治療指南的背景第三版PD指南解讀何時開始治療？用藥時需考慮哪些因素？何種用藥方式更優(yōu)？……對指南的應用，考慮到多方面的問題第三版PD指南解讀帕金森病治療指南的演化第三版中國指南與既往指南的共識解讀第三版中國指南與既往指南的更新解讀與思考目錄第三版PD指南解讀新版指南與既往指南相比，存在以下幾方面共識遵循共同的目標和用藥原則以發(fā)病年齡及有無智能減退作為早期PD藥物治療的首先考慮因素明確DR激動劑和復方左旋多巴治療早期PD各具優(yōu)勢肯定非麥角類DR激動劑作為早發(fā)型患者病程初期的治療地位肯定復方左旋多巴對于晚發(fā)型和伴智能減退患者的治療地位運動并發(fā)癥的治療以調(diào)整左旋多巴用法和加用其他藥物為主第三版PD指南解讀共識1：遵循共同的目標和用藥原則對PD的運動癥狀和非運動癥狀應采取綜合治療當前手段只能改善癥狀，不能阻止病情發(fā)展，更無法治愈，故需關(guān)注長期管理目標用藥原則堅持劑量滴定近期療效和遠期療效并重兼顧療效和潛在不良反應兼顧避免突然撤藥個體化原則有效改善癥狀提高工作能力提高生活質(zhì)量第三版PD指南解讀共識2：以發(fā)病年齡及有無智能減退作為早期PD藥物治療的首先考慮因素＋無智能減退早發(fā)1.非麥角類DAs2.MAO-B3.金剛烷胺4.復方左旋多巴5.達靈復早發(fā)晚發(fā)＋有智能減退首選復方左旋多巴加用DAs加用MAO-B、COMT抑制劑首選藥物并非按照順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同方案。第三版PD指南解讀早發(fā)型且不伴智能減退患者的首選原則對于早發(fā)型且不伴有智能減退的早期患者因特殊工作之需力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退遵照美國、歐洲治療指南非麥角類DR激動劑、MAO-B抑制劑、達靈復經(jīng)濟原因不能承受高價格金剛烷胺復方左旋多巴或達靈復或小劑量非麥角類DR激動劑、MAO-B抑制劑、達靈復+小劑量復方左旋多巴首選首選首選第三版PD指南解讀代表藥物：美多芭標準片，息寧控釋片初始劑量62.5-125.0mg，2-3次/d，逐漸增加到適宜劑量后維持，餐前1h或餐后1.5h服用早期小劑量應用不增加異動癥發(fā)生活動性消化道潰瘍慎用、狹角型青光眼患者禁用復方左旋多巴的概述第三版PD指南解讀多推薦非麥角類DR激動劑，能避免對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止副作用與復方LD相似，癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高代表藥物：普拉克索、吡貝地爾、羅匹尼羅（國內(nèi)即將上市）、溴隱亭等DR激動劑的概述第三版PD指南解讀司來吉蘭用法：2.5～5mg，2次/d，早、中午服用，避免傍晚服用以免引起失眠；可與VitE2000IU合用。雷沙吉蘭用法：1mg，1次/d，早晨服用胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用MAO-B抑制劑的概述第三版PD指南解讀對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激疾病早期可選擇恩他卡朋雙多巴片，但早期啟用利弊并存，需待進一步驗證疾病中晚期，應用復方LD療效減退時可添加恩托卡朋或托卡朋COMT抑制劑的概述第三版PD指南解讀共識3：DR激動劑和復方左旋多巴治療早期PD各具優(yōu)勢左旋多巴的癥狀控制療效更優(yōu)DR激動劑運動并發(fā)癥風險較低DR激動劑神經(jīng)精神并發(fā)癥風險較大第三版PD指南解讀共識4：肯定非麥角類DR激動劑作為早發(fā)型患者病程初期的治療地位早發(fā)型PD患者癥狀相對較輕微，而運動并發(fā)癥發(fā)風險較高，因此選擇能推遲運動并發(fā)癥的藥物第三版PD指南解讀共識5：肯定復方左旋多巴對于晚發(fā)型和伴智能減退患者的治療地位晚發(fā)型患者運動障礙較顯著，運動并發(fā)癥發(fā)生風險較低；研究顯示左旋多巴治療可改善患者認知功能1。故應首選復方左旋多巴類藥物治療。1.NeurodegenerDis.2013;11(2):102-11.第三版PD指南解讀研究顯示左旋多巴治療可改善患者認知功能NeurodegenerDis.2013;11(2):102-11.該研究建立評估模型對左旋多巴和DR激動劑對帕金森患者認知功能影響及機制進行探尋。結(jié)果顯示，左旋多巴可明顯改善患者刺激-反應學習和工作記憶功能，而DR激動劑使刺激-反應學習功能惡化，不改善患者工作記憶功能。正常組左旋多巴組對照PD組DR組刺激-反應學習評估結(jié)果工作記憶評估結(jié)果正確率正確率Block計數(shù)Block計數(shù)第三版PD指南解讀中晚期PD的治療以適當改善癥狀與防治遠期運動并發(fā)癥相結(jié)合中晚期PD疾病進展藥物副作用運動并發(fā)癥治療原則仍以適當改善癥狀與防治遠期運動并發(fā)癥相結(jié)合運動并發(fā)癥姿勢平衡障礙非運動癥狀第三版PD指南解讀共識6：運動并發(fā)癥的治療

以調(diào)整左旋多巴用法和加用其他藥物為主中華神經(jīng)科雜志.2014;47(6):1-6.癥狀波動的處理原則異動癥的處理原則減量復方左旋多巴，增加服用次數(shù)減量復方左旋多巴，加用DR激動劑減量復方左旋多巴，加用COMT抑制劑加用金剛烷胺加用非典型神經(jīng)安定劑手術(shù)治療異動癥的處理原則癥狀波動的處理原則增加復方左旋多巴次數(shù)換用左旋多巴控釋劑加用DR激動劑加用COMT抑制劑加用MAO-B抑制劑換用左旋多巴水溶劑手術(shù)治療第三版PD指南解讀循證醫(yī)學推薦緩解癥狀波動藥物的級別代表藥物推薦級別

左旋多巴控釋劑C普拉克索B羅匹尼羅B卡麥角林C阿樸嗎啡C溴隱亭C恩托卡朋A托卡朋B雷沙吉蘭A司來吉蘭C中華神經(jīng)科雜志.2014;47(6):1-6.第三版PD指南解讀2014中國指南：

LD控釋劑不宜用于異動患者異動癥患者？避免累積效應，緩解劑初異動癥起效慢、生物利用度低LD控釋劑型LD標準劑型中華神經(jīng)科雜志.2014;47(6):1-6.第三版PD指南解讀PD治療中不容忽視的重要措施康復運動療法心理疏導照料護理手術(shù)重要措施治療措施遵循既往指南推薦第三版PD指南解讀帕金森病的手術(shù)治療適應癥早期藥物治療顯效而長期治療療效明顯減退，或出現(xiàn)嚴重運動波動和異動癥禁忌癥非原發(fā)性PD的帕金森疊加綜合征療效對肢體震顫和(或)肌強直有較好療效；對姿勢平衡障礙無明顯療效手術(shù)方法神經(jīng)核毀損術(shù)；DBS（相對無創(chuàng)、安全和可調(diào)控性——主要選擇）評估預后指標術(shù)前對左旋多巴敏感，患者年齡、病程手術(shù)治療可明顯改善癥狀，但不能根治疾病，術(shù)后仍需應用藥物治療，但可相應減少劑量第三版PD指南解讀一般康復措施（調(diào)整心態(tài)、合理飲食、規(guī)律作息、體育鍛煉等）1運動療法：原則是抑制不正常的運動模式，學會正常的運動模式；充分利用視、聽反饋；讓患者積極主動地參與治療；避免疲勞。如健身操，關(guān)節(jié)活動訓練、呼吸訓練、步態(tài)訓練、姿勢訓練等1物理治療：頭皮電針治療、熱療、推拿1作業(yè)療法1語言訓練1康復療法新進展2：重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)、經(jīng)顱直流電刺激(IDCS)、減重步行訓練(BWSTT)、外提示(CUE)、全身振動療法(WBV)

帕金森病患者的康復治療1.中國全科醫(yī)學2005；8（14）：1197-1198.2.中國康復理論與實踐2010；16（9）：837-840.第三版PD指南解讀鼓勵、增強及維持病人的自尊心和自信心，消極悲觀情緒幫助患者和家屬正確對待疾病心理疏導技術(shù)：合理情緒療法：通過理性分析和邏輯思辨的途徑，改變患者的非理性觀念，以解決情緒和行為問題認知行為療法團體心理療法：在團體情境中提供心理幫助與指導抗抑郁治療：抑郁可影響患者生活質(zhì)量和抗PD治療的有效性帕金森病患者的心理治療中國實用醫(yī)藥2013；8（4）：199.第三版PD指南解讀帕金森病治療指南的演化第三版中國指南與既往指南的共識解讀第三版中國指南與既往指南的更新解讀與思考目錄第三版PD指南解讀更加強調(diào)綜合多因素考慮對疾病的治療早期PD治療應盡早啟動疾病早期除藥物治療外，提倡非藥物治療早期起始左旋多巴不會加速疾病進程淡化了依據(jù)具體發(fā)病年齡選擇首選藥物，而以早發(fā)型和晚發(fā)型來考慮早期小劑量復方左旋多巴不增加異動癥風險強調(diào)“盡可能以小劑量達到滿意臨床效果”的用藥原則將第二版的早期、中期和晚期三型改為早期、中晚期兩型強調(diào)PD治療需長期管理，以達長期獲益第三版中國指南相對于第二版指南的更新第三版PD指南解讀更新1：

更加強調(diào)綜合多因素考慮對疾病的治療2009版指南2014版指南進一步強調(diào)PD治療需綜合藥物因素、社會因素和患者（病情特點【以震顫為主或以強直少動為主】、疾病程度、有無共病等）因素等進行考慮第三版PD指南解讀更新2：早期PD治療時機——盡早啟動2009版指南2014版指南一旦早期診斷，即應盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病的整個治療成敗起關(guān)鍵性作用疾病早期若病情未影響患者的生活和工作能力，可暫緩給予癥狀性治療用藥第三版PD指南解讀既往指南以患者日常生活和工作能力受影響的程度等因素綜合判斷是否應開始藥物治療新指南認為，PD早期階段的病程進展較后期階段要快；對PD治療應盡早啟動第三版PD指南解讀早期帕金森病患者病情進展迅速該前瞻性研究納入145例臨床患者和124例社區(qū)患者，對患者帕金森病的進展情況進行了跟蹤，最長隨訪時間4年。早期：Hoehn&Yahr1-2.5期中晚期：Hoehn&Yahr3-5期在帕金森病早期，病情進展快速，帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRS)運動評分每年下降5.1％嚴重影響患者生活質(zhì)量MovDisord,2007,22:938-975.在帕金森病中晚期，帕金森病統(tǒng)一評分量表(UPDRS)運動評分每年下降0.35％第三版PD指南解讀臨床研究證明早期治療極為必要：

未予抗帕金森治療使患者病情顯著加重基線至初次隨訪期間未予治療，初次隨訪后開始抗PD治療始終未予抗PD治療使患者病情顯著加重JNeurolNeurosurgPsychiatry2007;78:465-469.N=53早期開始左旋多巴等抗PD治療使患者獲益第三版PD指南解讀更新3：疾病早期除藥物治療外，

提倡非藥物治療除藥物治療外，提倡在疾病早期進行患者教育、營養(yǎng)支持、運動、鼓勵和支持等非藥物治療第三版PD指南解讀更新4：

早期起始左旋多巴不會加速疾病進程目前，臨床上可能有疾病修飾作用的藥物：MAO-B抑制劑和DR激動劑、大劑量輔酶Q102009版指南認為推遲左旋多巴使用的時間可能具有推遲疾病進展的作用。2014版指南已沒有關(guān)于這點的闡述。最新循證表明左旋多巴對多巴胺能神經(jīng)元并無毒性，起始治療不會加速疾病進程，且左旋多巴長期治療可延緩疾病進程。第三版PD指南解讀左旋多巴長期使用不會加速疾病進程Neurology2011;77:1420–1426.左旋多巴累積劑量與黑質(zhì)神經(jīng)元密度的關(guān)系左旋多巴累積劑量與皮質(zhì)和黑質(zhì)Lewy小體密度的關(guān)系該研究評估96例經(jīng)抗PD藥物治療的患者左旋多巴累積劑量與黑質(zhì)神經(jīng)元密度和Lewy小體密度的關(guān)系。研究顯示左旋多巴長期使用不會加速疾病進程。第三版PD指南解讀MDS報告證實：

左旋多巴延緩帕金森病進程運動障礙學會關(guān)于帕金森Hoehn-Yahr分級的工作組報告：現(xiàn)狀及推薦MovDisord.2004;19(9):1020–1028.左旋多巴治療可推遲帕金森病進展至下一階段3~5年；左旋多巴治療每5年降低進展至4/5階段（或死亡）的帕金森病患者30%~50%。第三版PD指南解讀2009版指南2014版指南新指南淡化了65歲這一具體的年齡界限作為早期PD首選藥物治療的判定依據(jù)，而更新為以早發(fā)型和晚發(fā)型來考慮更新5：淡化了依據(jù)具體發(fā)病年齡選擇首選藥物，而以早發(fā)型和晚發(fā)型來考慮第三版PD指南解讀新指南對早期PD首選左旋多巴治療的年齡推薦與EFNS指南相吻合在一般情況下，起始DR激動劑可推薦用于年輕患者；而左旋多巴則可作為老年患者或有共病的任何年齡患者的首選用藥（GPP）。EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:Volume1,2ndEdition第三版PD指南解讀選擇抗PD藥物時的年齡界限并不絕對，應結(jié)合多因素綜合分析選擇用藥國外各指南和最新循證證據(jù)推薦的早期PD藥物首選的年齡界限初始治療首選藥物推薦2011年日本神經(jīng)學會PD治療指南12011年歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟PD治療指南22012年德國PD治療指南32014年JAMA綜述4首選DR激動劑＜70歲患者；無認知功能障礙年輕患者＜70歲患者；＜60歲患者首選左旋多巴≥70-75歲患者；或有認知功能障礙的任何年齡患者老年患者；或有共病的任何年齡患者＞70歲患者；或有共病的任何年齡患者≥60歲患者PD的首選用藥應遵循個體化原則，結(jié)合多因素綜合分析日本神経學會.パーキンソン病治療ガイドライン。2011；1-197.EuropeanHandbookofNeurologicalManagement:Volume1,2ndEdition.NeuropsychiatricDiseaseandTreatment2013:9321–340.JAMA.2014;311(16):1670-1683.第三版PD指南解讀更新6：早期應用小劑量（≤400mg/d）復方左旋多巴并不增加異動癥發(fā)生2014中國PD治療指南指出既往觀念以往多主張推遲應用復方左旋多巴，因為早期應用會誘發(fā)異動癥最新證據(jù)現(xiàn)有證據(jù)提示早期應用小劑量（≤400mg/d）并不增加異動癥發(fā)生第三版PD指南解讀高劑量左旋多巴顯著增加異動癥發(fā)生小劑量（≤400mg/d）左旋多巴不增加異動癥發(fā)生異動癥與左旋多巴劑量的關(guān)系？第三版PD指南解讀異動癥風險隨左旋多巴劑量呈依賴性增加異動癥風險呈劑量依賴性增加（P<0.001）無異動癥患者比例（%）組1,<400mg/d;組2,400mg/d;組3,401-600mg/d;組4,>600mg/d.各左旋多巴劑量組異動癥發(fā)生比較異動癥發(fā)生風險與左旋多巴劑量密切相關(guān)。醫(yī)生應以最小劑量左旋多巴達到滿意臨床療效，同時最大限度降低異動癥風險。組1,<400mg/dMovDisord.

2013Jul;28(8):1064-71.第三版PD指南解讀異動癥的預測因素，依次為（STRIDE-PD）–年輕發(fā)病–高劑量LD–低體重–北美地區(qū)患者–LCE治療組–女性–UPDRSPartII較嚴重高劑量LD是異動癥的預測因素之一，而非低劑量MovDisord.

2013Jul;28(8):1064-71.第三版PD指南解讀左旋多巴小劑量起始治療

運動并發(fā)癥發(fā)生率與安慰劑相似ELLDOPA試驗:一項隨機、雙盲、安慰劑對照性試驗，361例帕金森初診患者使用安慰劑或不同劑量的左旋多巴治療40周，后進行2周的洗脫期，并采用UPDRS評定量表檢測自基線起至治療42周末的評分。結(jié)果顯示，小劑量左旋多巴(150mg/d、300mg/d)運動障礙出現(xiàn)率與安慰劑相仿NEnglJMed.2004;351:2498-2508.第三版PD指南解讀

推遲用LD不減少異動和波動;LD起始治療減少異動

N=737異動+/異動-OR(95%CL)Monthstoinitiate

1227/339Reference

LD/DCI推遲用

>12月36/4390.95(0.49-1.83)Initialtreatment,nonLD/DCI22/119

Reference

LD/DCIonly

22/2590.46(0.22-0.95)*

LD/DCI+others19/2960.41(0.19-0.87)推遲用LD不減少異動和波動;用LD啟動治療減少異動N=737波動+/波動-OR(95%CL)Monthstoinitiate

1266/300Reference

LD/DCI推遲用

>12月71/3000.89(0.54–1.48)Initialtreatment,nonLD/DCI35/106Reference

LD/DCIonly

53/2280.76(0.42–1.36)

LD/DCI+others49/2660.67(0.37–1.22)

Zhangetal.BMCResearchNotes2014,7:65.第三版PD指南解讀當前研究顯示，L-dopa/DCI單藥或聯(lián)合其他藥物起始治療相比啟用非L-dopa藥物，運動并發(fā)癥發(fā)生率更低。L-dopa/DCI延遲與較低的異動癥或運動并發(fā)癥發(fā)生無關(guān)低劑量L-dopa/DCI早期起始可能有助于減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。早期啟用低劑量左旋多巴，不增加運動并發(fā)癥發(fā)生

Zhangetal.BMCResearchNotes2014,7:65.第三版PD指南解讀LD相關(guān)性異動多溫和且可控LD治療時間估計異動出現(xiàn)率ArchNeurol.2006Feb;63(2):205-9.該研究納入1976–1990年羅徹斯特流行病學項目醫(yī)療記錄系統(tǒng)的126例至少使用左旋多巴治療2個月的帕金森病患者，評估左旋多巴相關(guān)異動癥的長期風險。數(shù)據(jù)顯示，即使LD治療10年的患者，嚴重和不可控制的異動概率也僅僅為1%。該基于人群的研究顯示異動癥風險可能不是大多數(shù)PD患者主要關(guān)注的問題。第三版PD指南解讀更新7：強調(diào)“盡可能以小劑量達到滿意臨床效果”的用藥原則2009版指南2014版指南堅持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物急性副作用，力求實現(xiàn)“盡可能以小劑量達到滿意臨床效果”的用藥原則，可避免或降低運動并發(fā)癥尤其是異動癥的發(fā)生率堅持“劑量滴定”、“以最小劑量達到滿意效果”

藥物的使用劑量需根據(jù)病情而逐漸調(diào)整，盡可能在平衡滿意療效和安全性的基礎(chǔ)上采用小劑量，而非絕對最小劑量第三版PD指南解讀更新8：將第二版的早期、中期和晚期三型改為早期、中晚期兩型2009版指南早期PD：Hoehn-YahrⅠ~Ⅱ級中期PD：Hoehn-YahrⅢ級晚期PD：Hoehn-YahrⅣ~Ⅴ級2014版指南早期PD：Hoehn-Yahr1~2.5級中晚期PD：Hoehn-Yahr3~5級第三版PD指南解