鈣通道亞型之生理功能及臨床應(yīng)用

鈣通道亞型之生理功能及臨床應(yīng)用.ppt離子通道Na,K,Cl,Ca,Mg內(nèi)向,外向離子通道(inward,outwardionchannel)離子通道亞型電壓依賴性鈣通道L、T、N、P/Q、RL型鈣通道：高電壓激活(-30,-40mv)，電導(dǎo)量大，是興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑（Long,Lasting）T型鈣通道：低電壓激活(-70mv)，電導(dǎo)量?。╰iny,transient）N型鈣通道：存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)原和突觸部位，參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放貝尼地辛可力洛BenidipineConiel二氫吡啶類鈣拮抗劑3亞型鈣通道阻滯（L、T、N）膜作用特點(diǎn)（MembraneApproach）高度血管選擇性治療作用：降血壓、腎保護(hù)、心絞痛、交感抑制電壓依賴性鈣通道L、T、N、P/Q、RL型鈣通道：高電壓激活(-30,-40mv)，電導(dǎo)量大，是興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑（Long,Lasting）T型鈣通道：低電壓激活(-70mv)，電導(dǎo)量?。╰iny,transient）N型鈣通道：存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)原和突觸部位，參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放

除極復(fù)極快反應(yīng)細(xì)胞Na+K+(Ca2+)慢反應(yīng)細(xì)胞Ca2+K+平滑肌細(xì)胞Ca2+K心肌快反應(yīng)細(xì)胞（心房，心室肌，浦氏纖維）L–高電壓激活,平臺(tái)期支撐電流T–低電壓激活內(nèi)流，參與除極，電導(dǎo)量小Ca++內(nèi)流，Ca++-Ca++釋放，心肌收縮LTNDHp+-DHp±-Coniel±+→±Ca2+

肌動(dòng)蛋白肌凝蛋白心肌慢反應(yīng)細(xì)胞（竇房結(jié)，房室結(jié)）L–慢反應(yīng)細(xì)胞的除極電流，參與晚期4相自動(dòng)除極T–低電壓開放，參與除極，參與4相自動(dòng)除極，自律性↑LTNDHp+-DHp±-Coniel±+自律性↓，心率↓血管平滑肌細(xì)胞L–平滑肌細(xì)胞的除極電流T–參與除極Ca++內(nèi)流，Ca++-Ca++釋放，平滑肌收縮LTNDHp+-DHp+-Coniel++平滑肌張力↓↓腎小球血管

入球動(dòng)脈出球動(dòng)脈L+++++T+++++Coniel:平衡擴(kuò)張腎小球入、出球動(dòng)脈，腎小球囊跨膜壓不↑T通道阻滯心肌快反應(yīng)細(xì)胞±心肌慢反應(yīng)細(xì)胞

竇房結(jié)4相除極速率↓,心率↓血管平滑肌細(xì)胞

通過鈣調(diào)素等作用,鈣內(nèi)流↓↓出球動(dòng)脈擴(kuò)張>入球動(dòng)脈

T通道的其他作用正常發(fā)育或增殖細(xì)胞中T型鈣通道基因表達(dá)大量↑、米貝地爾可逆轉(zhuǎn)心肌、血管增生、肥厚T通道激活與病理性鈣超負(fù)荷有關(guān)（心肌缺血、心衰,動(dòng)脈粥樣硬化）T通道激活可引起醛固酮、兒茶酚胺分泌↑神經(jīng)元中T通道可調(diào)控遞質(zhì)釋放N型鈣通道存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)原和突觸部位參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放抑制交感激活不同CCB對(duì)非洲蟾蜍卵母細(xì)胞上表達(dá)的

L、T、N型通道的阻滯作用FurukawaT.etal.JPharmacol.Exp.Ther.(1999)FurukawaT.etal.JCardiovascPharmacol.(2005)可力洛706010050403020硝苯地平非洛地平阻滯率%滯T-typeL-typeN-typeConiel3亞型鈣通道阻滯作用(總結(jié))具有通常二氫吡啶類CCB作用特點(diǎn)血管平滑肌L、T雙重阻滯，血管張力↓↓，鈣超負(fù)↓降血壓抗心絞痛抗動(dòng)脈粥樣硬化交感活性↓（N），竇房結(jié)自律性↓（T），心率↓避免了DHPCCB常見的交感激活反應(yīng)腎小球入球、出球動(dòng)脈平衡擴(kuò)張，腎臟保護(hù)其它可能作用：抑制增生，抑制醛固酮、兒茶酚胺分泌，抑制鈣超負(fù)荷等降血壓腎保護(hù)心絞痛交感抑制米貝地爾Mibefradil1992年研制1997年FDA批準(zhǔn)上市1998年撤出市場強(qiáng)效抑制CYP3A4，CYP2D6使許多心血管藥物代謝受抑制，血藥濃度升高，產(chǎn)生毒性作用。與26種藥物有關(guān)：如b阻滯劑、他汀類、奎尼丁等。與T通道抑制無關(guān)MembraneApproach平穩(wěn)確切的降壓效果降壓效果的持續(xù)性可力洛(Coniel)傳統(tǒng)的DHP類鈣拮抗劑3亞型鈣通道阻滯劑—可力洛

作用機(jī)制

－MembraneApproach（1）－幾小時(shí)之后傳統(tǒng)的DHP類鈣拮抗劑可力洛(Coniel)3亞型鈣通道阻滯劑—可力洛

作用機(jī)制

－MembraneApproach（2）－原發(fā)性高血壓患者單次口服可力洛8mg后的血漿藥物濃度和降壓效果43210-10-20mean±S.E.n=6血漿濃度(ng/mL)平均血壓(mmHg)NodaH.etal.Jpn.Pharmaool.Ther.,18(suppl.4)703(1990)124724(hr)（一般名）鹽酸貝尼地平BenidipineHydrochloride（商品名）可力洛(Coniel)（性狀）黃色結(jié)晶狀粉末，無味和有效成分相關(guān)的理化性質(zhì)（分子式·分子量）C28H31N3O6·HCI=542.03單次投藥時(shí)的血藥濃度推移Tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUC（ng.hr/mL）T1/2(hr)２mg1.1±0.50.55±0.411.04±1.26－４mg0.8±0.32.25±0.843.94±0.961.70±0.70８mg0.8±0.33.89±1.656.70±2.730.97±0.34Mean±S.D.血藥濃度時(shí)間藥理和治療1990;18:S689推定的代謝途徑Arzneim-Forsch/DrugRes.1988;38:1753代謝部位：肝臟◆代謝物中，雖然M7的藥理活性最強(qiáng)，但僅為原形藥物活性的1/1000以下?！裟蛞褐袔缀跷匆娫嗡幬?。可力洛給藥120小時(shí)后的累計(jì)排泄率Xenobiotica1997;27:597方法給健康成人男性口服8mg14C標(biāo)記的鹽酸貝尼地平，每隔一定時(shí)間測(cè)定尿液及糞便中的放射能排泄率。累計(jì)放射能排泄率尿液中糞便中時(shí)間不同CCB的降壓T/P比

T/P比：降壓持續(xù)性指標(biāo)可力洛mean±S.D.SBPDBP82±28%64±26%NakajimaO.et.al:Arzneim.Forsch/DrugRes.50(II).7,620(2000)其他鈣通道阻滯劑mean(range)氨氯地平非洛地平（ER）硝苯地平（CC）硝苯地平（GITS）尼群地平63(50～100)38(30～145)60(50～69)77(60～94)47(10～80)ZannadF.et.al:AmJ.Hypertens.9,633(1996)從血壓晝夜節(jié)律觀察到的可力洛降壓效果高血壓雜志;2004.Aug12（4）:303-306對(duì)象原發(fā)性高血壓患者20例方法可力洛4－8mg/次/天，連續(xù)服用8周。7~8周間進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)12011010090807060DBP/(mmHg)0周7-8周816248時(shí)間/(h)可力洛24hABPM舒張壓平均值的變化0周7-8周170160150140130120110100816248時(shí)間/(h)可力洛24hABPM收縮壓平均值的變化SBP/(mmHg)(周)(mmHg)可力洛對(duì)原發(fā)性高血壓患者的降壓效果對(duì)象：217名原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)分組，其中可力洛組112例，氨氯地平組105例；用量：晨起后口服，可力洛4-8mg/次/天，氨氯地平5-10mg/次/天，治療8周中國臨床藥理學(xué)雜志2005,21(1):3-7貝尼地平降壓效果與氨氯地平不分伯仲，浮腫發(fā)生率僅為0.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于氨氯地平的4.8%CCB引起的水腫0102030可力洛氨氯地平收縮壓舒張壓血壓下降情況(mmHg)中國醫(yī)藥導(dǎo)刊2005，7(1):43-45,48可力洛對(duì)原發(fā)性高血壓患者的降壓作用對(duì)象：DBP為95-114mmHg，和/或SBP≥140mmHg并<180mmHg的原發(fā)性高血壓患者，年齡18-65歲。方法：經(jīng)2周安慰劑治療后，隨機(jī)分為：可力洛組（N=27）：4-8mg/次/天；氨氯地平組(N=24)：5-10mg/次/天。治療8周后，觀察降壓情況。對(duì)象:SBP穩(wěn)定在170mmHg以上，或DBP在90mmHg以上老年高血壓患者，年齡65-80歲；354例.方法：可力洛2-8mg/天，早飯后服用。若增量至8mg也不能達(dá)到理想降壓效果時(shí)，可同時(shí)服用CCB以外的降壓藥繼續(xù)治療，記錄合并用藥。觀察2年。調(diào)查結(jié)束時(shí)的日平均服用量為3.7mg。可力洛對(duì)老年高血壓患者的有效性和安全性(1)血壓心率用藥期（月）觀察期(周)（）:病例數(shù)血壓和心率的變化情況Geriat.Med.1997;35:989-1007副作用發(fā)現(xiàn)病例無副作用有副作用8例（2.3%）354例副作用的表現(xiàn)病例數(shù)臉有發(fā)燒感下肢沉重，身體乏力血壓低面部潮紅哈欠，嗜睡肝功能惡化眩暈2111111可力洛對(duì)老年高血壓患者的有效性和安全性(3)Geriat.Med.1997;35:989-1007Coniel?對(duì)左室重量指數(shù)的影響0LVMI(g/m2)Coniel?能降低伴有左室肥厚高血壓患者的左室重量指數(shù)。對(duì)象26名伴有左室肥厚的的原發(fā)性高血壓患者和9例不伴有左室肥厚的原發(fā)性高血壓患者，均未經(jīng)降壓治療。方法Coniel4-8mg/日，治療12個(gè)月LVH（＋）LVH（－）50100150200250治療前治療后0LVMI(g/m2)50100150200250治療前治療后**:p<0.01均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差n=26均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差n=9151.5±36.9171.4±54.7**105.5±10.8106.5男性女性LVH(＋)≧131≧108LVH(－)＜131＜108LVMI（g/m2）JpnJClinPharmacolTher，27,583(1996)不同藥物對(duì)血管痙攣性心絞痛患者無心血管事件生存的影響ICardiovascPharmacol

TM?Volume44,Number4,October2004復(fù)制自ItoAetal.（126）藥物1990年之前1990年之后優(yōu)勢(shì)比95%CIP值優(yōu)勢(shì)比95%CIP值低限高限低限高限鈣通道阻滯劑1.0530.1229.099NS－－－－地爾硫卓1.3490.4504.046NS1.3180.6012.894NS硝苯地平1.0140.3353.066NS2.2800.9355.561NSConiel－－－－0.2810.0840.9430.0398氨氯地平－－－－0.7710.2872.068NS硝酸鹽類1.0710.3553.229NS2.5511.0216.3770.0451尼可地爾2.3570.44112.790NS1.4680.5783.726NSβ-阻滯劑5.4291.36421.6140.01641.9050.8164.446NSNS：無顯著性差異.無心血管事件生存單因素logistic回歸分析P=0.0398024681012141009080706050隨訪（年）生存率（%）（－）Coniel（n=371）（＋）Coniel（n=148）ICardiovascPharmacol

TM?Volume44,Number4,October2004３通道Ｃａ拮抗作用L型：血管擴(kuò)張作用（降壓）抗血管痙攣?zhàn)饔肨型：降低腎小球內(nèi)壓的作用N型：抑制交感神經(jīng)活性的作用可

力

洛

1）氨氯地平2）硝苯地平2）（％抑制率）小動(dòng)脈直徑小動(dòng)脈直徑小動(dòng)脈直徑出球小動(dòng)脈入球小動(dòng)脈（％抑制率）（％抑制率）vs入球小動(dòng)脈直徑(％)比較不同鈣通道阻滯劑對(duì)腎小球入球、出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用1)診療和新藥1999;36(3):21-242)Hypertens.Res.1996;19:31-36實(shí)驗(yàn)動(dòng)物Wistar系大鼠實(shí)驗(yàn)方法用腎積水大鼠做模型，探討各種鈣通道阻滯劑對(duì)因血管緊張素II導(dǎo)致收縮的腎入球，出球小動(dòng)脈管徑的擴(kuò)張效果。可力洛對(duì)血壓和腎小球內(nèi)壓的影響Hypertens.Res.2002;

25:

571收縮壓舒張壓腎小球內(nèi)壓150100500P=0.001(mmHg)P=0.0065P=0.0064(mmHg)對(duì)照組可力洛（4mg/天）Mean±S.D.50250對(duì)象伴有腎功能障礙的高血壓患者7例（腎硬化2例，慢性腎小球腎炎5例）；平均61±9歲(平均±S.D.)可力洛對(duì)伴有微量白蛋白尿的高血壓患者的臨床效果（與硝苯地平作交叉試驗(yàn)進(jìn)行比較）血壓尿白蛋白排泄率觀察期觀察期可力洛洗脫期硝苯地平收縮壓舒張壓觀察期可力洛洗脫期硝苯地平Ther.Res.1995;16:223-229對(duì)象微量白蛋白尿(原則上為10g/min以上，100g/min以下)，WHO分類為I期的原發(fā)性高血壓患者10例（男女各5例）平均年齡：51±7歲。方法觀察期后，患者先服用可力洛4－8mg/天，4周；停藥3周洗脫后，再服用硝苯地平緩釋劑10-20mg/天，4周?？闪β鍖?duì)伴有腎功能損害的高血壓患者的腎臟保護(hù)作用

治療時(shí)間（年）可力洛比硝苯地平更有效抑制高血壓腎臟疾病的進(jìn)展可力洛硝苯地平緩釋劑Log-ranktest:p=0.014;Wilcoxon’stest:p=0.022﹡﹡﹡

﹡

﹡

﹡

﹡

﹡

﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡p<0.05,0.01,vsPre(0)﹡﹡,20016012080400100806040200沒有到達(dá)主要終點(diǎn)的患者百分比(%)血壓(mmHg)0123InoueS.,TominoY.Nephrology2004;9:265-271可力洛對(duì)高血壓合并2型糖尿病患者腎功能的影響可力洛對(duì)高血壓合并2型糖尿病腎病患者的影響（與除ACEI以外的降壓藥物比較）可力洛對(duì)高血壓合并2型糖尿病腎病患者的影響可力洛對(duì)于高血壓合并糖尿病患者的療效給藥時(shí)間內(nèi)分泌·糖尿病科2005；22：371-378對(duì)象：345例給予可力洛治療的高血壓（收縮壓140mmHg以上）合并糖尿病患者方法：服用其他降壓藥1個(gè)月以上降壓效果不理想時(shí)，將其中的Ca拮抗劑替換為可力洛將氨氯地平替換的病例

將硝苯地平CR片替換的病例將西尼地平替換的病例給藥時(shí)間

可力洛對(duì)于高血壓合并糖尿病患者的療效

（將其他鈣通道阻滯劑替換為可力洛時(shí)的血壓變化）內(nèi)分泌·糖尿病科2005；22：371-378對(duì)象：345例給予可力洛治療的高血壓（收縮壓140mmHg以上）合并糖尿病患者方法：服用其他降壓藥1個(gè)月以上降壓效果不理想時(shí)，將其中的Ca拮抗劑替換為可力洛可力洛對(duì)腎性高血壓大鼠eNOS及微小血管重塑的影響可力洛提高NO生成量Am.J.Hypertens.,12,483(1999)可力洛組ACE抑制劑組（群多普利）可力洛組ACE抑制劑組（群多普利）可力洛與ACEI相同，都能顯著增加原發(fā)性高血壓患者血清NOx和血漿cGMP的濃度可力洛對(duì)原發(fā)性高血壓患者血清NOx和血漿cGMP的影響可力洛一天1次4mg或ACE抑制劑（群多普利）一天1次1mg，服用12周。方法原發(fā)性高血壓患者15例（服用可力洛組7例，服用ACE抑制劑組8例）對(duì)象ArzneimForsch/DrugRes,50(1),6,530(2000)可力洛?通過增加一氧化氮含量抑制鼠血管中膜肥厚對(duì)照組：中膜肥厚單獨(dú)使用可力洛?組中膜肥厚明顯改善單獨(dú)給予L-NAME組:中膜肥厚給予可力洛?+L-NAME組:中膜肥厚稍有改善JHypertens19,451-458(2001)使用頸動(dòng)脈結(jié)扎小鼠模型（8周齡）L-NAMEN-硝基-L-精氨酸甲酯Coniel?對(duì)血壓、和血管內(nèi)皮功能的影響對(duì)象：25名高血壓患者(平均年齡：64歲)

終點(diǎn)：在基線和貝尼地平治療8周后測(cè)量血壓(BP)、、前臂反應(yīng)性充血(體積描記法)。除了降低血壓外，可力洛還能改善血管內(nèi)皮功能。BloodPressure2005;14,39-44基線治療后血壓1601401200收縮壓舒張壓血壓的變化(mmHg)10080均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差*p<0.05與基線**前臂反應(yīng)性充血的變化前臂反應(yīng)性充血1.51.41.31基線治療后1.21.1p<0.01p<0.05不同鈣拮抗劑對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響對(duì)象：血管痙攣性心絞痛的患者25例(血壓正常)

終點(diǎn)：患者隨機(jī)接受貝尼地平(8mg/日,n=9),地爾硫卓(200mg/日,n=8)或維拉帕米(120mg/日,n=8)，治療3個(gè)月后測(cè)定FMD。Coniel?改善血管內(nèi)皮功能Miwaetal.NationalKobeMedicalCenter;2005JapaneseCirculationSociety基線治療3月之后NS動(dòng)脈直徑增加百分?jǐn)?shù)151050Coniel地爾硫卓維拉帕米血漿c-GMP水平FMD血漿c-GMP水平(%)NS基線治療3月之后NS5420Coniel地爾硫卓維拉帕米(pmol/mL)NSp<0.0531可力洛對(duì)腦血流量的影響藥理和治療1994;22:3215-3220平均血壓用藥前用藥后平均局部腦血流量()對(duì)象有腦循環(huán)功能障礙癥狀的高血壓患者6例，平均年齡70.3±9.3歲方法可力洛4mg/次/天，服用2－4周，再采用133Xe靜脈注入法測(cè)定局部腦血流量。()可力洛對(duì)不同腦血流量高血壓患者的影響用藥前低值人群中間人群高值人群用藥前用藥后變化率藥理和治療1994;22:3215局部腦血流量變化率對(duì)象有腦循環(huán)功能障礙癥狀的高血壓患者6例方法可力洛4mg/天，服用2－4周。根據(jù)用藥前局部腦血流量的不同，將患者分成低，中，高3組，采用133Xe靜脈注入法測(cè)定局部腦血流量。日本鈣通道拮抗劑的臨床試驗(yàn)Coniel可充分地控制血壓，因此減少了腦血管事件。*1:未得到數(shù)據(jù)藥物Coniel馬尼地平硝苯地平尼伐地平馬尼地平研究Kanagawa研究：老年患者的降壓治療

GLANTNILOTPATE-高血壓階段2年1年3年3年患者數(shù)目354名患者956名患者(比較ACE-I980名患者)646名患者1049名患者（比較ACE-I699名患者)平均年齡71.0±3.6歲60±9歲63.0±10.6歲69±7歲血壓變化173/95→142/80171/99→142/83165/93→*1148/82→141/78副作用2.3%13.2%5.6%3.5%腦血管事件3.5人/1,000人?年11.5人/1,000人?年11.6人/1,000人?年9.1人/1,000人?年腦及心血管事件8.8人/1,000人?年18.8人/1,000人?年22.4人/1,000人?年19.7人/1,000人?年參考文獻(xiàn)Geriat.Med.1997;35（7）:989-1007Hypertens.Res.1995;18:235-244Geriat.Med.1999;37（11）:1639-1653Am.J.Hypertens.2000;13:461-467與L型鈣通道親和性高，降壓作用強(qiáng)，對(duì)冠脈攣縮型心絞痛有較強(qiáng)的抗心絞痛治療作用與T型、N型鈣通道親和性高，在擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈的同時(shí)，能均衡擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，降腎小球內(nèi)壓，有腎功能保護(hù)作用與T型、N型鈣通道親和性高，減輕心動(dòng)過速等副作用。兼有T·N通道阻滯功能的3亞型CCB

---可力洛的臨床使用效果

適應(yīng)癥及用法用量適應(yīng)癥用法?用量原發(fā)性高血壓以鹽酸貝尼地平計(jì)，成人用量通常為1日1次，1次2-4mg，早飯后口服，并應(yīng)根據(jù)年齡及癥狀適宜增減。效果不佳時(shí)，可增至1日1次，，4-8mg，早飯后口服。

可力洛與其他藥物聯(lián)合使用與β-受體阻滯劑聯(lián)用與ACEI聯(lián)用與ARB聯(lián)用與他汀類藥物聯(lián)用與利尿劑聯(lián)用各種降壓藥與利尿劑合用對(duì)輕度·中度高血壓患者的治療效果日本第Ⅱ期開發(fā)試驗(yàn)結(jié)果副作用發(fā)生率NifedipineLNifedipineCRAmlodipineCandesartanConielValsartanLosartanEnalaprilImidaprilTemocapril*收縮壓-20mmHg舒張壓-10mmHg平均壓-13mmHg日本II期臨床開發(fā)數(shù)據(jù)安全性4679例（日本）心悸24例0.5%面部潮熱22例0.5%頭痛20例0.4%尚無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告（14年，日本）JPharmacolSci100:243,2006不良反應(yīng)

副作用發(fā)生率4.7%（219例／4679例）（在日本研究開發(fā)期間至1997年10月的使用情況調(diào)查）主要副作用心悸顏面潮紅頭痛發(fā)生率0.5％0.5％0.4％正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

HypertensRes2005;28:331-338COPE試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)1.

坐位收縮壓≧140mmHg或舒張壓≧90mmHg的需要聯(lián)合治療的門診病人。

2.不同性別，年齡大于40歲、小于85歲(入選)的門診病人。

3.以往未經(jīng)治療的患者，或正在進(jìn)行其它治療，但可變?yōu)?mg的貝尼地平(Coniel)治療。

4.可以使用血管緊縮素受體阻滯劑、β阻滯劑和噻嗪類利尿劑。HypertensRes2005;28:331-338貝尼地平4mg步驟0

步驟1

步驟2

步驟3

步驟4自由增加COPE試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)的概要３年分配

藥物治療期

12-24周8-12周4-8周３-月篩選期≧2-4周進(jìn)行期▼▼▼◆◆貝尼地平8mg+TD大劑量貝尼地平8mg+TD1/2常用劑量貝尼地平4mg+TD1/2常用劑量自由增加貝尼地平8mg+BB大劑量貝尼地平8mg+BB常用劑量貝尼地平4mg+BB常用劑量自由增加貝尼地平

8mg+ARB大劑量貝尼地平

8mg+ARB常用劑量貝尼地平

4mg+ARB常用劑量隨機(jī)化HypertensRes2005;28:331-338ARB:血管緊張素受體阻滯劑BB:β-阻滯劑TD:噻嗪類利尿劑COPE試驗(yàn)的終點(diǎn)1.主要終點(diǎn)

1)致命與非致命的心血管事件(1)猝死(急性發(fā)作，在24小時(shí)內(nèi)死亡)(2)致命與非致命的中風(fēng)(新發(fā)生或復(fù)發(fā))(3)致命與非致命的心肌梗塞(新發(fā)生或復(fù)發(fā)),由于不穩(wěn)定心絞痛而入院,新發(fā)生的心力衰竭(II,III或IV級(jí)),心臟性猝死。(4)新發(fā)生或加重的外周動(dòng)脈疾病(5)新發(fā)生或加重的腎功能衰竭(血清肌酐水平至少2次超過2mg/dl),血清肌酐≧4.0mg/dl,腎透析或腎移植。

2)達(dá)到目標(biāo)血壓

(收縮壓＜140mmHg

和

舒張壓＜90mmHg)HypertensRes2005;28:331-338COPE試驗(yàn)的終點(diǎn)2.次要終點(diǎn)

(1)各種原因的死亡

(2)因心血管事件而死亡(3)致命與非致命的心血管事件

(4)因心力衰竭而住院(5)新發(fā)生的糖尿病

(6)

安全性

(不良事件和藥物的不良反應(yīng))HypertensRes2005;28:331-338結(jié)語

目前鈣通道阻滯劑已廣泛地應(yīng)用于臨床治療高血壓、冠心病心絞痛、動(dòng)脈硬化以及合并糖尿病、腎病等。其發(fā)展趨勢(shì)為：1，單藥治療向兩種或兩種以上藥物聯(lián)合治療2，小劑量藥物復(fù)方制劑3，由單一阻滯L型鈣通道的CCB發(fā)展成同時(shí)阻滯L,T，N三種鈣通道的CCB

鈣拮抗劑具有短效，緩釋，控釋，長效的不同劑型，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分，使用廣泛，效果良好，效-價(jià)比合理，副作用少的一線抗高血壓藥物鈣離子的生理意義作為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使參與興奮收縮耦聯(lián)、物質(zhì)代謝、突觸傳遞、細(xì)胞周期調(diào)控與細(xì)胞間通訊、基因表達(dá)等活動(dòng)生理意義：參與心博動(dòng)、血液凝固、神經(jīng)細(xì)胞興奮、遞質(zhì)釋放、肌肉收縮、腺體分泌、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。鈣通道在細(xì)胞內(nèi)、外鈣離子濃度的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用電壓依賴性鈣通道的分類及特征性質(zhì)L通道T通道N通道激活閾高(>-30mV)低(>-70mV)高(>-30mV)調(diào)節(jié)高電壓激活，持續(xù)失活低電壓激活，暫時(shí)失活高電壓激活，中度失活組織分布血管平滑肌，心，腦等腎，心，腦等神經(jīng)細(xì)胞等.功能起搏，EC/SS耦聯(lián)，細(xì)胞生長EC/SS耦聯(lián)動(dòng)作電位興奮收縮相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放刺激和分泌敏感藥物所有鈣通道阻滯劑貝尼地平依福地平米貝地爾貝尼地平西尼地平1.CurrentPharmaceuticaldesign.2006;12:443-457.2.ProgressinMedicineVol.23No.32003.33.IUPHARMedia,Leads2002：31-56L、T、N型鈣通道

組織分布，生理病理功能

及臨床意義L型鈣通道的生理、病理作用生理作用病理表現(xiàn)阻滯效果血管平滑肌是血管平滑肌細(xì)胞膜的一種主要鈣通道，經(jīng)L型鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+是提高Ca2+濃度的主要途徑，是觸發(fā)平滑肌細(xì)胞收縮的基礎(chǔ)。高血壓病動(dòng)脈粥樣硬化擴(kuò)張血管，降低血壓抗動(dòng)脈粥樣硬化心肌通過L型鈣通道的慢內(nèi)向鈣離子流構(gòu)成心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位平臺(tái)期的基礎(chǔ)；

Ca2+通過L型鈣通道內(nèi)流，激活Ca2+從肌漿網(wǎng)中釋放，對(duì)工作心肌細(xì)胞的興奮—收縮耦聯(lián)過程起重要作用；L型鈣通道電流與慢傳導(dǎo)動(dòng)作電位及某些心律失常的細(xì)胞機(jī)制有關(guān)；L型鈣通道是多種神經(jīng)遞質(zhì)、激素及藥物的作用靶點(diǎn)心力衰竭心肌缺氧缺血心肌肥大心律失常在疾病早期運(yùn)用L型鈣通道阻滯劑，有助于延緩Ca2+超載損傷的發(fā)生及降低損傷程度國外醫(yī)學(xué)心血管疾病分冊(cè).1995;22(6):323-326中華現(xiàn)代中西醫(yī)雜志.2004;2(8):692-694T型鈣通道在腎臟中的病理生理作用和阻滯效應(yīng)病理生理作用阻滯效應(yīng)參與腎臟的生長發(fā)育分布于遠(yuǎn)曲小管、連接小管和髓內(nèi)集合管的T通道對(duì)激素做出反應(yīng)，調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞和小管上皮細(xì)胞的鈣內(nèi)流調(diào)節(jié)腎臟阻力血管張力起著重要作用參與某些腎臟疾病的發(fā)生，例如多囊腎、腎小管硬化等直接擴(kuò)張腎血管，同時(shí)擴(kuò)張入球和出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓由于腎素可能加重腎損害，阻斷腎近球細(xì)胞（分泌腎素）的T通道可防止腎損害通過抗增殖作用來阻止血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增殖、肥大JournalofBioenergeticsandBiomembranes.2003;35(6):533-575.上海醫(yī)藥.1998;19(3):39-40.阻斷T型鈣通道可用于慢性腎臟疾病的治療阻斷T型鈣通道可減輕早期糖尿病大鼠的

蛋白尿和腎臟病理改變?cè)谔悄虿〈笫笾凶钄郥型鈣通道可見：尿蛋白、白蛋白量減少減輕早期糖尿病的腎小球高濾過狀態(tài)，表現(xiàn)為肌酐清除率下降腎臟病理改變減輕，腎小球中IV型膠原和層粘連蛋白沉積減輕中華腎臟病雜志.2000;16(2):93-97.阻斷T型鈣通道對(duì)早期的糖尿病腎病改變具有保護(hù)作用N型鈣通道的臨床意義N型鈣通道和疼痛的關(guān)系最密切，高選擇性的N型鈣通道阻滯劑可以通過抑制脊髓背根的痛遞質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生有效、廣泛的鎮(zhèn)痛效果阻斷交感神經(jīng)末梢的N型鈣通道，可抑制交感神經(jīng)的激活，可能預(yù)防交感神經(jīng)反射性激活誘發(fā)的高危心臟病發(fā)作NeuroRx.2005;2(4):662-670.阻斷交感神經(jīng)末梢的N型鈣通道，可抑制交感神經(jīng)的激活，可能預(yù)防交感神經(jīng)反射性激活誘發(fā)的高危心臟病發(fā)作。調(diào)節(jié)Ｌ-type高電壓激活，持續(xù)失活平滑肌，心，腦等T-type腎，心，腦等低電壓激活，暫時(shí)失活組織分布N-type神經(jīng)細(xì)胞等.高電壓激活，中度失活阻滯劑所有鈣通道阻滯劑Ni2+等Conotoxin等血管擴(kuò)張和血壓降低組滯效果降低腎小球內(nèi)壓和減少心率抑制去甲腎上腺素釋放鈣通道L、T、N亞型的特征總結(jié)(1)普通DHP類鈣通道阻滯劑只能阻滯L-type

貝尼地平阻滯3型鈣通道亞型.給種CCB的鈣通道阻滯作用抑制后的臨床作用同類CCB藥物名L-Type降低血壓抑制心絞痛發(fā)作可力洛，氨氯地平，硝苯地平，非洛地平，依福地平，西尼地平T-Type降低腎小球內(nèi)壓減輕心動(dòng)過速等副作用可力洛米貝地爾,依福地平N-Type降低腎小球內(nèi)壓抑制交感神經(jīng)活性作用可力洛，西尼地平給藥時(shí)間可力洛對(duì)于高血壓合并糖尿病患者的療效

（追加可力洛時(shí)的血壓變化）內(nèi)分泌·糖尿病科2005；22：371-378對(duì)象：345例給予可力洛治療的高血壓（收縮壓140mmHg以上）合并糖尿病患者方法：服用其他降壓藥1個(gè)月以上降壓效果不理想時(shí)，將其中的Ca拮抗劑替換為可力洛小于140/90mmHg（n=31）

大于140/90mmHg（n=55）

可力洛對(duì)于高血壓合并糖尿病患者的療效

（不同血壓值的尿蛋白變化）內(nèi)分泌·糖尿病科2005；22：371-378對(duì)象：345例給予可力洛治療的高血壓（收縮壓140mmHg以上）合并糖尿病患者方法：服用其他降壓藥1個(gè)月以上降壓效果不理想時(shí)，將其中的Ca拮抗劑替換為可力洛可力洛血管內(nèi)皮保護(hù)作用可力洛的2個(gè)特殊作用機(jī)制MembraneApproach機(jī)制L、N、T-3亞型鈣通道阻滯機(jī)制心率(服藥前)(服藥后)收縮壓舒張壓(服藥前)(服藥后)(服藥前)(服藥后)血壓心率研究對(duì)象：血壓平均值在160/90mmHg以上的10名原發(fā)性高血壓(新患者或經(jīng)2周洗脫期后)患者,男性4名,女性6名,平均年齡50.9±2.7歲,平均患病時(shí)間8.5±1.7年服藥方法：洗脫期時(shí)患者每天早上服用安慰劑,觀察2-4周;治療期每天早上服用可力洛?(4mg),1次/日,連續(xù)4周,如降壓效果不理想時(shí),增加至8mg,1次/日,再連續(xù)服用4周,共觀察8周可力洛?對(duì)24hABPM的影響Ther.Res.1993;14:4055-4062對(duì)透析患者血壓管理的有用性NepfronClin.Pract.2004;97:c49對(duì)象有高血壓的透析患者10例方法交叉法服用可力洛（4mg/天）或硝苯地平控釋劑4周。在各自服藥的最后一天測(cè)定24小時(shí)血壓，并且測(cè)定患者在透析前后各個(gè)藥物的血濃度。服用硝苯地平控釋劑群服用可力洛群24小時(shí)血壓推移血壓透析有效（病例數(shù)）稍稍有效無效全部病例單獨(dú)治療聯(lián)合治療有效取得滿意的降壓效果。稍稍有效幾乎取得滿意的降壓效果?；蛘呒佑昧似渌幬锖笕〉脻M意的降壓效果。無效沒有取得降壓效果?！荒芘卸ǖ牟±饪闪β鍖?duì)老年高血壓患者的有效性和安全性(2)Geriat.Med.1997;35:989-1007血壓的推移血清肌酐值的推移觀察期觀察期收縮壓舒張壓病例數(shù)觀察期觀察期可力洛對(duì)伴有腎功能障礙的老年高血壓患者的臨床效果（可力洛單獨(dú)治療）(月)(月)Clin.Exp.Hypertens.2001;23:189-201對(duì)象伴有腎功能障礙的高齡高血壓患者42例，平均年齡729(60－80)歲，收縮壓

16912(160－180)mmHg，舒張壓957(90－110)mmHg，血清肌酐值2.10.8

(1.5－4.0)mm/dL。方法如在服用其他降壓藥的病人，需先設(shè)定2周停藥期，然后換用可力洛2－8mg/天治療，服用1年。血壓血肌酐新藥和臨床1999;48(7):80-89可力洛對(duì)原發(fā)性高血壓患者腎功能的影響（3年長期用藥）對(duì)象年齡低于80歲，滿足SBP高于150mmHg或舒張壓高于95mmHg任一條件的原發(fā)性高血壓患者11名，WHO分級(jí)為I或II期。方法可力洛4－8mg/天，口服。觀察時(shí)間3年(月)(月)全部NS血壓的推移血清肌酐值的推移收縮壓舒張壓觀察期觀察期新藥和臨床1999;48(7):80-89觀察期觀察期觀察期對(duì)腎性高血壓患者腎功能的影響（3年長期用藥）(月)(月)對(duì)象80歲未滿，滿足收縮壓>150mmHg和/或舒張壓>95mmHg任一條件的腎性高血壓患者12例。方法可力洛4－8mg/天，口服。觀察時(shí)間3年Ｌ型Ｃａ通道拮抗作用血管擴(kuò)張作用降壓抑制冠脈血管痙攣?zhàn)饔靡种菩慕g痛Ｔ型Ｃａ通道阻滯作用擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈降低腎小球內(nèi)壓部分修訂的數(shù)據(jù)來自Kidneyandhypertension.185(1996)Ｌ·

T型Ｃａ通道Ｔ·N型Ｃａ通道T·

N型鈣通道在調(diào)節(jié)腎小球內(nèi)壓中起重要作用可力洛(貝尼地平)和其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的腎血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)Ｎ型Ｃａ通道拮抗作用對(duì)交感神経活性的影響Coniel?對(duì)高血壓引起的精神緊張(計(jì)算)的影響對(duì)象：9名原發(fā)性高血壓患者。方法:在可力洛治療和治療12周后(4mg)分別給予3分鐘計(jì)算壓力。在給予1-3分鐘壓力前后分別測(cè)量心率和血壓。1601401201008060180200(mmHg)***Ｃｏｎｉｅｌ前后壓力前****Coniel前后壓力后807060100(搏動(dòng))NSConiel前后壓力前NSConiel前后壓力后90NS :沒有顯著性

* :P<0.05**:P<0.01與治療前比較BloodPressure1996:3(1):108-113BPHR63846381Coniel?抑制精神緊張時(shí)血小板功能過度亢進(jìn)Coniel降低血壓，對(duì)處于休息－精神壓力狀態(tài)時(shí)的心率沒有影響。TomodaF.JCardiovascPharmacol1999;34;248-253250200150100500(mmHg)對(duì)照coniel16714187981541318083100500對(duì)照coniel§§休息精神壓力§