(2)-1.2 藥物化學(xué)的起源和發(fā)展

第二節(jié)藥物化學(xué)的起源與發(fā)展

人類應(yīng)用動(dòng)物、植物和礦物等天然產(chǎn)品防治疾病的歷史，可追溯至數(shù)千年前。但作為一門科學(xué)，卻始于19世紀(jì)，當(dāng)時(shí)統(tǒng)稱作藥物學(xué)，包羅了現(xiàn)今的藥物化學(xué)、藥理學(xué)和藥劑學(xué)等內(nèi)容。百多年來，隨著人類社會(huì)的進(jìn)步和自然科學(xué)的發(fā)展，上述的內(nèi)容逐漸從藥物學(xué)中獨(dú)立出來，藥物化學(xué)成為一門獨(dú)立的、有特定研究范圍的基礎(chǔ)應(yīng)用學(xué)科。藥物研究與開發(fā)的歷史，是一個(gè)由粗到精、由盲目到自覺、由經(jīng)驗(yàn)性的試驗(yàn)到科學(xué)的合理設(shè)計(jì)的過程。大致可區(qū)分為3個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)階段（discovery)，發(fā)展階段(development)和設(shè)計(jì)階段(design)。藥物化學(xué)發(fā)展的3個(gè)階段發(fā)現(xiàn)階段發(fā)展階段設(shè)計(jì)階段Discovery(---1930)Development(1932---1960)Design(1960---)發(fā)現(xiàn)階段—Discovery(---1930)1公元1～2世紀(jì)，神農(nóng)嘗百草神農(nóng)氏，也就是炎帝，系傳說中的農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥的發(fā)明者。炎帝神農(nóng)氏跋山涉水，行遍三湘大地，嘗遍百草，了解百草之平毒寒溫之藥性。神農(nóng)在嘗百草的過程中，識(shí)別了百草，發(fā)現(xiàn)了具有攻毒祛病、養(yǎng)生保健的中藥。神農(nóng)本草經(jīng)記載了365味中藥，大多數(shù)至今仍在習(xí)用。相傳神農(nóng)氏最終因誤嘗斷腸草而死。李時(shí)珍本草綱目是明朝偉大醫(yī)藥學(xué)家李時(shí)珍︿1518－1593年﹀以畢生精力，親歷實(shí)踐，廣收博采，實(shí)地考察，對(duì)本草學(xué)進(jìn)行了全面的整理總結(jié)，歷時(shí)27年編成。本草綱目共有52卷，載有藥物1892種，其中載有新藥374種，收集醫(yī)方11096個(gè)，書中還繪制了1111幅精美的插圖，是我國(guó)醫(yī)藥寶庫(kù)中的一份珍貴遺產(chǎn)。是對(duì)16世紀(jì)以前中醫(yī)藥學(xué)的系統(tǒng)總結(jié),被譽(yù)為“東方藥物巨典”.對(duì)人類近代科學(xué)影響巨大。.

以天然產(chǎn)物為主的發(fā)現(xiàn)階段

在歐洲，1769年，瑞典藥師、化學(xué)家KWSchheels將酒石酸（酒石酸氫鉀）轉(zhuǎn)化為鈣鹽，再用硫酸水解制備成酒石酸，拉開了天然有機(jī)化學(xué)學(xué)的序幕。

1804~1806年，法國(guó)藥師Derosne和德國(guó)藥師FAWSerturner從鴉片中分離出嗎啡，成為藥物化學(xué)的開端。

20世紀(jì)50年代，從印度民間草藥蘿芙木中發(fā)現(xiàn)降血壓活性成分利血平以及從降血糖草藥長(zhǎng)春花中發(fā)現(xiàn)抗癌成分長(zhǎng)春花堿，興起國(guó)際科學(xué)家從民間草藥中研究生理活性成分的熱潮。19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)的具有藥效的生物堿有10余種1817年，從吐根中提得吐根堿;1818年，從番木鱉中得到番木鱉堿;1820年，從金雞納樹皮中分離出奎寧、辛可寧;從秋水仙種子中分離出秋水仙堿1821年，從咖啡豆中得到咖啡因;1828年，從煙草中提取出尼古丁;1832年，從鴉片中分離出那塞因與可待因;1856年，從古柯樹葉中得到古柯堿;1871年，從山道年篙中得到山道年堿;1885年，從麻黃中提取出麻黃素和偽麻黃素。

發(fā)現(xiàn)階段——合成藥物的開始

19世紀(jì)，有機(jī)化學(xué)工業(yè)從無到有發(fā)展很快。人們?cè)诿航褂椭蟹蛛x出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化學(xué)家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺為原料合成了苯胺紫—第一個(gè)人工合成的染料。以后化學(xué)家又合成了一系列染料，發(fā)現(xiàn)了藥物和香料。由于化學(xué)學(xué)科的發(fā)展，尤其是有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)的發(fā)展，臨床醫(yī)學(xué)家開始從有機(jī)化合物中尋找對(duì)疾病有治療作用的化合物，如用氯仿和乙醚作為全身麻醉藥，水合氯醛作為鎮(zhèn)靜催眠藥等都是這樣典型的事例。由于有機(jī)合成化學(xué)為生物學(xué)實(shí)驗(yàn)提供了化合物基本的來源，人們?cè)诳偨Y(jié)化合物生物活性的基礎(chǔ)上提出了藥效團(tuán)的概念，指導(dǎo)人們開始有目的的藥物合成研究。

19世紀(jì)末期發(fā)現(xiàn)了苯佐卡因、阿司匹林、氨替比林等一些化學(xué)合成藥物。藥物化學(xué)才逐漸形成一門重要的獨(dú)立學(xué)科。Paul

Ehrlich

保羅·埃爾利希（德）是體液免疫的倡導(dǎo)者。由此認(rèn)為抗體的形成是機(jī)體的一種免疫應(yīng)答現(xiàn)象，主要是體液中產(chǎn)生了相應(yīng)抗體，從而確立了體液免疫學(xué)說。他和梅契尼可夫以關(guān)于抗體形成的側(cè)鏈學(xué)說共獲1908年的諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。通過構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)撲瘧奎、阿的平等合成抗瘧藥。606抗病毒。進(jìn)一步發(fā)展了對(duì)受體結(jié)合理論，認(rèn)為在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在受體，藥物與受體結(jié)合后才能發(fā)揮藥效。

發(fā)展階段大致是在20世紀(jì)30年代到60年代。其特點(diǎn)是合成藥物的大量涌現(xiàn)，內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的分離、測(cè)定和活性的確定，酶抑制劑的臨床應(yīng)用等，可稱為藥物發(fā)展的“黃金時(shí)期”。在20世紀(jì)20一60年代，幾乎開發(fā)出了目前在使用的最重要藥物。以合成藥物為主的發(fā)展階段—Development(1932---1960)2

非甾體抗炎藥、甾體口服避孕藥40-50‘s抗腫瘤藥、抗病毒藥、抗瘧藥、利尿藥、抗菌防腐劑50-60‘s30-40's對(duì)氨基苯磺酰胺、磺胺類藥物、青霉素篩選盲目性大60年代中期，沙利度安“反應(yīng)?！笔录?dǎo)致研發(fā)費(fèi)用增加。不對(duì)稱碳原子，D-對(duì)映體有致畸作用，L-對(duì)映體安全。致畸，致癌，致突變60年代20世紀(jì)50年代以后，隨著生物學(xué)科、醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)體內(nèi)的代謝過程、身體調(diào)節(jié)系統(tǒng)、疾病的病理過程有了更多的認(rèn)識(shí)和了解，對(duì)蛋白質(zhì)、酶、受體、離子通道的性能和作用有了更深的研究。在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來了酶抑制劑、受體調(diào)控劑和離子通道調(diào)控劑類藥物。設(shè)計(jì)階段—Design(1960---)390‘s--60-70‘sβ受體阻滯劑H2受體拮抗劑

70-80‘s鈣通道拮抗劑，前列腺素類，免疫調(diào)節(jié)劑和多種酶抑制劑80-90‘sACE抑制劑基因工程的介入，生物技術(shù)的發(fā)展，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)新藥，組合化學(xué)得到發(fā)展，高通量篩選技術(shù)（HTS）QSAR

隨著新藥研究和發(fā)現(xiàn)速度的加快，所合成的新化合物分子數(shù)量增加，人們更加注重多構(gòu)效關(guān)系總結(jié)和研究，希望從中找出某些規(guī)律性，來指導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)和改進(jìn)現(xiàn)藥物。20世紀(jì)60年代對(duì)構(gòu)效關(guān)系的研究，開始由簡(jiǎn)單的定性研究走上定量研究。在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitiveStructure-ActivityRelationshops,QSAR),是將化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)和生物活性進(jìn)行分析計(jì)算，建立合理的數(shù)學(xué)模型，研究構(gòu)-效之間的量變規(guī)律，為藥物設(shè)計(jì)，先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)和指導(dǎo)。2D-QSAR1964年Hansch和Fujita提出了Hansch線性多元回歸模型；Free和Wilson提出Free-Wilson加和模型；1976年Kier和Hall提出了分子連接指數(shù)的方法。這些模型所用的參數(shù)大多是由化合物二維結(jié)構(gòu)測(cè)得，稱為二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）

2D-QSAR的研究和應(yīng)用加快了新藥研究的速度和步伐。3D-QSAR

近年來，生命科學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)展，分子力學(xué)和量子化學(xué)向藥學(xué)學(xué)科的滲透，X-衍射和核磁共振技術(shù)的發(fā)展，數(shù)