藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系

關(guān)于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系藥物為什么會(huì)產(chǎn)生某種藥效?藥效的強(qiáng)弱又取決于什么?

化學(xué)科學(xué)的發(fā)展認(rèn)識(shí)了從天然藥物分離出的有效成分和它們的化學(xué)結(jié)構(gòu),使我們希望從這些化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)發(fā)現(xiàn)它們顯示藥效道理,進(jìn)而改造它們,合成新的藥物,供臨床應(yīng)用。第2頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)非特異性結(jié)構(gòu)藥物

通過(guò)與受體生物大分子結(jié)合兩者立體空間互補(bǔ)電荷分布匹配各種鍵力的作用受體構(gòu)象改變生化反應(yīng)藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型關(guān)系較少，主要受藥物理化性質(zhì)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物生物靶點(diǎn)體內(nèi)過(guò)程影響因素第3頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物作用的生物靶點(diǎn)

生物靶點(diǎn)酶其它離子通道核酸受體

52%22%6%17%3%能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子。第4頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物作用的體內(nèi)過(guò)程吸收、分布、代謝、消除（ADME）藥物的釋放藥物－受體在靶組織的相互作用優(yōu)化生物利用度優(yōu)化處方和給藥途徑優(yōu)化所需的生物效應(yīng)動(dòng)力相藥劑相藥效相到達(dá)作用部位的濃度與生物靶點(diǎn)的相互作用第5頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物作用的體內(nèi)過(guò)程藥物肌注或皮下注射靜脈注射消化道肝血液藥物吸收代謝胃腸道、皮下、肌肉等部位排泄尿、膽汁、肺等部位重吸收腎小管肝腸循環(huán)組織分布蛋白結(jié)合作用部位（受體）動(dòng)力學(xué)時(shí)相藥物受體+藥物受體復(fù)合物受體構(gòu)象改變藥理效應(yīng)藥效學(xué)時(shí)相第6頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天決定藥效的主要因素有二：（1）藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效。（2）藥物和受體相互作用，形成復(fù)合物，產(chǎn)生生物化學(xué)和生物物理的變化。依賴于藥物的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)，但也受代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。第7頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物的基本結(jié)構(gòu)①定義在藥物結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系研究中，將具有相同藥理作用的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同部分，稱為基本結(jié)構(gòu)。②舉例：如擬腎上腺素類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)，局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)，磺胺類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)。③應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥的設(shè)計(jì)。④特點(diǎn)基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專(zhuān)屬性。第8頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響藥效的影響因素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì)：溶解性、分配系數(shù)、解離度、電子等排、官能團(tuán)間距和立體化學(xué)影響的過(guò)程：ADME與受體相互作用最終影響藥效第9頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、溶解度和分配系數(shù)對(duì)藥效的影響分配系數(shù)分配系數(shù)P（Partitioncoefficient）：藥物的親脂性和親水性的相對(duì)大小P值表示藥物的脂溶性的大小。藥物分子結(jié)構(gòu)的改變對(duì)脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著的影響；不同類(lèi)型的藥物對(duì)脂水分配系數(shù)的要求不同，只有適合的脂水分配系數(shù)，才能充分發(fā)揮藥物的療效。

第10頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子結(jié)構(gòu)的改變將對(duì)脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著影響。主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素親水性：氨基、羧基、羥基如增加鹵素，lgP增加4~20倍；增加CH2，lgP增加2~4倍；引入OH，lgP下降5~150倍。引入下列基團(tuán)至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>CH3>Cl>R>-COOCH3>-N(CH3)2>OCH3>COCH3>NO2>OH>NH2>COOH>CONH2

引入下列基團(tuán)至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：C6H5>C4H9>>I>Cl>Ar>OCH3>NO2≥COOH>COCH3>CHO>OH>NHCOCH3>NH2>CONH2>SO2NH2

第11頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天解離度分子型-離子型比例取決于：1.藥物酸堿性2.環(huán)境pH值pH分配假說(shuō)（Handerson公式）二、解離度對(duì)藥效的影響第12頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天

pH分配假說(shuō)（Handerson公式）弱酸(堿)在不同pH值時(shí)分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例第13頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天由Handerson公式得出的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律胃中pH為1~1.5，故多數(shù)弱酸性藥物在胃中以分子態(tài)存在，易于吸收。

如阿司匹林（pKa3.5）為弱酸，在胃中99%以分子態(tài)存在，故只在胃中吸收。腸道pH為7~8，故多數(shù)弱堿性藥物在腸道吸收。

如可待因（pKa8.0），胃中多以離子態(tài)存在而不吸收，只在腸道吸收。酸堿性很弱的藥物或中性分子，在體內(nèi)多以非離子型存在，故易吸收而產(chǎn)生全身作用。第14頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天酸（堿）性藥物的生物活性與環(huán)境pH的關(guān)系第15頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分子型）同時(shí)存在。藥物常以分子型通過(guò)生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度。離子型不易通過(guò)細(xì)胞膜原因是：（1）水是極化分子，與離子間產(chǎn)生靜電引力，進(jìn)行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通過(guò)脂質(zhì)的細(xì)胞膜；（2）細(xì)胞膜是由帶電荷的大分子層所組成（如蛋白質(zhì)的組成部分氨基酸可解離為羧基負(fù)離子和銨基正離子），能排斥或吸附離子，將阻礙離子的運(yùn)行。第16頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天弱酸性藥物巴比妥類(lèi)和水楊酸類(lèi)在酸性胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收；弱堿性藥物如奎寧和麻黃堿在胃液中幾乎全部解離，呈離子型，很難吸收，直到在堿性較高的小腸內(nèi)才可吸收。例如：巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4時(shí)，幾乎完全解離，因不能透過(guò)血腦屏障而無(wú)鎮(zhèn)定催眠作用C5被苯基和乙基取代后成為苯巴比妥，其解離常數(shù)減小，分子型增多可進(jìn)入中樞而有鎮(zhèn)定作用第17頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天酸性藥物如巴比妥類(lèi)和水楊酸類(lèi)堿性藥物如奎寧，麻黃堿，氨基比林弱堿性藥物如咖啡堿和茶堿完全離子化的藥物如季銨鹽類(lèi)和磺酸類(lèi)第18頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天酸性藥物：隨介質(zhì)pH增大，解離度增大，體內(nèi)吸收率降低。堿性藥物隨介質(zhì)pH增大，解離度減小，體內(nèi)吸收率升高。第19頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系第三節(jié)基團(tuán)變化對(duì)藥效的影響基團(tuán)的改變又可改變理化性質(zhì)，影響轉(zhuǎn)運(yùn)代謝，使生物活性也有改變。第20頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、酸性和堿性基團(tuán)

磺酸：水溶性和電離度很大，僅有磺酸基的化合物無(wú)生物活性。不易透過(guò)細(xì)胞膜，使活性和毒性均降低。羧酸：羧基成鹽可增加水溶性，生物活性一般下降。但解離度小的羧基與受體的一定堿性基團(tuán)結(jié)合，能增加與受體的親和力，增強(qiáng)生物活性。氨基酸：一些氨基酸可主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)生物膜，可利用氨基酸為載體，將一些活性結(jié)構(gòu)部分和氨基酸拼合，形成轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律近似于氨基酸的藥物，以更好地發(fā)揮作用。第21頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天羧酸衍生物酯：羧基成酯后可增加脂溶性，易于吸收，而酯類(lèi)藥物可在體內(nèi)水解成羧基而發(fā)揮作用，因此可利用這一性質(zhì)把羧酸類(lèi)藥物制成前藥，增加吸收，或達(dá)到緩釋的目的。酰胺：與受體可形成氫鍵或偶極結(jié)合，增加與受體親和力。肽為酰胺結(jié)構(gòu)，酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)合，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和多肽類(lèi)的胰島素、加壓素等顯示獨(dú)特的生物活性。酰胺和酯存在共軛，彼此是電子等排體。以酰胺代替酯，生物活性一般無(wú)大改變。第22頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天堿性基團(tuán)：

胺、肼、胍及所有含氮的雜環(huán)。

*胺具堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)發(fā)生作用。*胺易形成銨離子，與受體的負(fù)電部位靜電相互作用。*氮原子又參與氫鍵形成，易與多種受體部位結(jié)合。生物活性：伯胺>仲胺>叔胺季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，作用較強(qiáng)。但水溶性大，不易通過(guò)生物膜和血腦屏障，以致口服吸收不良，也無(wú)中樞作用。

第23頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、烴基

增加脂溶性，改變解離度、溶解度和分配系數(shù)，引入烴基還會(huì)增加位阻增加穩(wěn)定性。第24頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、鹵素

1、立體效應(yīng)

通過(guò)鹵素置換，可實(shí)現(xiàn)控制分子立體構(gòu)象和起到保護(hù)官能團(tuán)的作用。如可樂(lè)定，見(jiàn)P13強(qiáng)吸電子基，影響分子的電荷分布和脂溶性2、電子效應(yīng)

強(qiáng)吸電子基團(tuán)第25頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、疏水效應(yīng)

鹵素的引入多增大脂溶性。氟原子例外:引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物中，卻降低脂溶性。第26頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、羥基和巰基

羥基：可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力；

可形成氫鍵，使水溶性增加；

取代在脂肪鏈上，常使活性和毒性下降；

取代在芳環(huán)上時(shí)，則使活性和毒性均增高。

巰基：對(duì)水溶性的影響小，脂溶性較相應(yīng)的醇高；

易被氧化形成二硫鍵，二硫鍵也易被還原成巰基。巰基化合物又易與雙鍵，主要與α,β-不飽和酮加成。也易與金屬離子生成硫醇鹽，并可與一些酶的吡啶環(huán)生成復(fù)合物，因此對(duì)代謝的影響顯著。第27頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、醚和硫醚

醚中氧的孤電子對(duì)能吸引質(zhì)子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類(lèi)化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過(guò)生物膜。

氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對(duì)生物活性影響不大。但氧的負(fù)電性如影響了分子近旁的正電性，則會(huì)對(duì)活性有一定影響。硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對(duì)映異構(gòu)體，硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。第28頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響

*生物活性物質(zhì)對(duì)生物大分子的作用部位有專(zhuān)一的親和力。*親和力來(lái)自相互間結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性，即電性的互補(bǔ)性和立體結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性。*藥物分子中的各基團(tuán)和原子的空間排列與受體相互適合。第29頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、原子間距離對(duì)藥效的影響：肽鍵間具有很規(guī)則的空間排列：(1)a-螺旋的兩個(gè)連續(xù)的螺圈間距離為5.38×10-10m；(2)當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的肽鏈伸展到最長(zhǎng)時(shí)，相鄰兩個(gè)肽鍵的距離約為3.61×10-10m。

藥物的兩個(gè)特定原子間的距離，恰好與這兩個(gè)距離相近，或?yàn)槠浔稊?shù)。這種特定的原子間距離，使其電子密度分布可適合于蛋白質(zhì)部分的受體，形成復(fù)合物而產(chǎn)生藥效。

第30頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響：

立體異構(gòu)：

1、分子式相同2、原子或原子團(tuán)互相連接的次序相同

3、空間的排列方式不同第31頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子存在手性中心兩對(duì)映體互為實(shí)物和鏡像相同的理化性質(zhì)生理活性有不同的情況剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制理化性質(zhì)和生理活性都有較大差別藥效構(gòu)象：藥物與受體相互作用時(shí)，受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子也會(huì)呈現(xiàn)各種構(gòu)象，并以某一構(gòu)象與受體部位結(jié)合。光學(xué)異構(gòu)幾何異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)第32頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天幾何異構(gòu)XZ-：作用于多巴胺受體，抗精神病藥E-：作用于H1受體，抗組胺藥第33頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天光學(xué)異構(gòu)具有同等的活性強(qiáng)度第34頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天光學(xué)異構(gòu)作用相同，強(qiáng)弱不同D-腎上腺素>L-腎上腺素第35頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天光學(xué)異構(gòu)活性相反右旋：鈣拮抗劑左旋：鈣激動(dòng)劑第36頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天光學(xué)異構(gòu)活性類(lèi)型不同右丙氧芬鎮(zhèn)痛活性是左丙氧芬的6倍，而無(wú)鎮(zhèn)咳作用左丙氧芬有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)咳作用。第37頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天在醫(yī)藥方面，大部分的手性藥物必須擁有絕對(duì)的高光學(xué)純度，因大部分情況下被拋棄的另一種異構(gòu)體