血液分子生物學細胞周期的調(diào)控

關(guān)于血液分子生物學細胞周期的調(diào)控

細胞周期的準確調(diào)控對生物的生存、繁殖、發(fā)育和遺傳均是十分重要的。簡單生物調(diào)控細胞周期主要是為了適應自然環(huán)境，以便根據(jù)環(huán)境狀況調(diào)節(jié)繁殖速度，以保證物種的繁衍。復雜生物的細胞則需面對來自自然環(huán)境和其他細胞、組織的信號，作出正確的應答，以保證組織、器官和個體的形成、生長以及創(chuàng)傷愈合等過程能正常進行，需要更為精細的細胞周期調(diào)控機制。

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第一節(jié)

細胞周期的基本概念

細胞周期的基本任務是保證S期的DNA復制和M期有同等的染色體分布到兩個子細胞中去。在DNA合成期(S期)和有絲分裂期(M期)之間，M期和下一個S期之間，分別存在著兩個間期(Gap，G)，S期之前是第一間期(G1期)，S期和M期之間為第二間期(G2期)。細胞生長、分裂時，依次經(jīng)過G1、S、G2、M期而一分為二，周而復始，故稱為細胞分裂周期(celldivisioncycle)。第3頁,共66頁，2024年2月25日，星期天當細胞中DNA損傷時，激活凋亡基因，使進入增殖周期的細胞停留在G1→S期，容許細胞修復DNA避免突變。如果損傷嚴重時，細胞則走向凋亡。

第4頁,共66頁，2024年2月25日，星期天細胞周期素依賴激酶

(cyclin-dependentkinase，CDK)細胞周期素(cyclin)細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CDKinhibitoryproteinCKIS）第二節(jié)

細胞周期調(diào)控中的重要元素

第5頁,共66頁，2024年2月25日，星期天一、細胞周期蛋白（cyclin）

1953年霍華德等人首先提出細胞分化是通過細胞周期完成的理論；

1983年，Evans等首次在海洋無脊椎動物中發(fā)現(xiàn)一組蛋白質(zhì)呈周期性出現(xiàn)，并調(diào)節(jié)細胞的生長，其被確定為細胞周期蛋白。

1988年科學家們發(fā)現(xiàn)細胞周期調(diào)節(jié)蛋白能與細胞分化周期編碼蛋白結(jié)合并激活相應的蛋白激酶，從而促進細胞分裂。

第6頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

至少發(fā)現(xiàn)有11種不同的cyclin，分別為A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G和H。其中8種主要的cyclin己被分離。根據(jù)cyclin調(diào)控細胞周期時相的不同，可分為G1期和M期兩大類。

第7頁,共66頁，2024年2月25日，星期天（一）G1期胞周期蛋白（G1—cyclin）作用在G1期或G1/S交界期，啟動細胞周期和促進DNA合成的cyclin，G1期是增殖細胞唯一能接受從外界傳入的增殖或抑制增殖信號的時期。1cyclinD

：

cyclinD1，cyclinD2，cyclinD32cyclinC

3cyclinE

：cyclinE1，cyclinE2

第8頁,共66頁，2024年2月25日，星期天1、cyclinD

cyclinD首先在酵母菌中被發(fā)現(xiàn)，它能激活CDK6，驅(qū)動細胞通過START。它有3個亞型，包括D1、D2、D3，具組織特異性。cyclinD1與cyclinD2功能相似，都在酵母子細胞中起作用，cyclinD3在酵母母細胞中起作用。第9頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

在細胞周期的調(diào)節(jié)中cyclinDl是一個比其它cyclins更加敏感的指標。

cyclinD1的編碼基因位于11q13上，全長約15kb，與其他周期素相比最小，主要是因為其N末端缺少一個“降解盒”片段,該蛋白半衰期很短，不足25min。在有生長因子的情況下，cyclinD1在細胞周期中首先被合成，并于G1中期合成達到高峰，cycllnD1的功能主要是促進細胞增殖，是G1期細胞增殖信號的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，被視為癌基因，其過度表達可致細胞增殖失控而惡性化。

第10頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

cyclinD2的編碼基因位于12p13，稱為CCND2，在正常的二倍體細胞及Rb陽性腫瘤細胞中cyclinD2的表達呈波動狀態(tài)，其峰值在G1晚期。給G1期細胞微量注射cyclinD2抗體，可使表達cyclinD2的淋巴細胞停滯在G1期，說明cyclinD2是細胞從G1期向S期轉(zhuǎn)移所必須的。

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cyclinD3的編碼基因位于染色體6p21，稱為CCND3。正常和惡性組織中未見cyclinD3基因異常及其蛋白的過度表達。目前認為cyclinD3似乎不直接反映惡性度，而是腫瘤發(fā)展到晚期的結(jié)果。

第12頁,共66頁，2024年2月25日，星期天2、cyclinC

cyclinC與所有cyclin的同源性最低，主要在果蠅及人類細胞中發(fā)現(xiàn)，它與其他G1-cyclin不同的是其mRNA和蛋白質(zhì)水平在G1早期達最高，可能在G1早期發(fā)揮作用。

第13頁,共66頁，2024年2月25日，星期天3、cyclinE

cyclinE在cyclinD之后出現(xiàn)，于G1／S轉(zhuǎn)化過程中表達，人類cyclinE基因定位于染色體19q12-q13。cyclinE中1／3段為高度保守區(qū)，稱為周期蛋白盒，此為CDKs結(jié)合所必須。在G1晚期發(fā)揮正調(diào)控細胞周期的作用。cyclinE蛋白的C端存在PEST序列(一個富含脯氨酸（P）、谷氨酸（E）、天冬氨酸（S）、絲氨酸和蘇氨酸（T）殘基的PEST序列，在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化和降解中起作用)

。

cyclinE基因及其產(chǎn)物的表達在細胞周期的G1中期上升，至G1晚期或S早期達高峰，然后經(jīng)與“PEST”序列有關(guān)的蛋白水解或與S期激酶相關(guān)蛋白-2(S-phasekinase-associatedproteinSKP2）泛素路徑降解而迅速下降。缺乏SKP2的細胞表現(xiàn)cyclinE蛋白降解不足并不斷積累。

第14頁,共66頁，2024年2月25日，星期天（二）

M期細胞周期蛋白（M-cyclin）在G2／M交界期誘導細胞分裂的cyclin。1、cyclinA

cyclinA在cyclinE之后很快表達。cyclinA是G1期向S期轉(zhuǎn)移的限速因素，也可促進細胞從G2期向M期的轉(zhuǎn)化。它由CCNA基因編碼。2、cyclinB

cyclinB是有絲分裂蛋白激酶的一個亞單位，能促進G2期向M期的過渡。哺乳動物cyclinB在S晚期合成。

cyclinA、cyclinB在M期通過泛素途徑降解，這是細胞脫離有絲分裂所必須。第15頁,共66頁，2024年2月25日，星期天cyclinA與cyclinB之間存在多種差異（1）周期積累方式不同，cyclinA含量在S期及G2期初最高，cyclinB在G2期末含量最高；（2）結(jié)合的催化亞基不同，cyclinA與p33cdc2結(jié)合，cyclinB與p34cdc2結(jié)合；（3）功能不同，cyclinA在S期發(fā)揮作用，與DNA的復制完成有關(guān)，cyclinB在G2／M交界期發(fā)揮作用，誘發(fā)細胞分裂；（4）對細胞分裂的影響不同，cyclinB持續(xù)升高可使細胞停滯于分裂期，而cyclinA的持續(xù)升高并不影響細胞分裂的完成。第16頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

二、細胞周期素依賴激酶

(cyclin-dependentkinase，CDK)

CDK是一類重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括CDK1—7種。CDK的主要生物學作用是啟動DNA的復制和誘發(fā)細胞的有絲分裂，以復合物形式出現(xiàn)。催化亞基CDK

復合物調(diào)節(jié)亞基cyclin。ATP的結(jié)合部位該酶的活性部位CDK有三個重要的功能區(qū)調(diào)節(jié)亞基的結(jié)合部位

P13sucl的結(jié)合部位（P13sucl能抑制激酶的活性，阻止細胞進入或退出M期）

第17頁,共66頁，2024年2月25日，星期天三、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CDKinhibitoryproteinCKIS）

CKIS是CDK抑制蛋白，通過競爭性地抑制cyclin或cyclin—CDK復合物，導致cyclin生物學功能喪失；對細胞生長起負調(diào)控作用。G1期CKIS有2個蛋白家族：（一）INKs：p15、p16、p18、p19

是cDK4和cDK6的特異性抑制物。（二）CIP／

KIPs：p21、P27、p57等，抑制各種cyclin-CDK復合物，阻止CDK激酶的激活，或阻止活化的CDK激酶活性。

第18頁,共66頁，2024年2月25日，星期天1、P16

p16INK4位于染色體9p21，又稱多腫瘤抑制基因(multipletumorsuppressorMTSI)，是CDK4的特異性抑制物，可與cyclinD競爭與CDK4或CDK6的結(jié)合，抑制CDK4對細胞生長分裂的正向作用，參與抑制細胞周期G1／S的轉(zhuǎn)化。p16在缺乏功能性Rb的細胞中水平上升，提示Rb可能抑制p16的表達，同時Rb刺激cyclinD的表達。2、p15INKB

p15INKB位于9號染色體緊鄰p16的區(qū)域，它與p16一樣屬抑癌基因。

第19頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

P16

CDK4cyclinD1

一

Pcdk介導的磷酸化

RbRbP

一

G1

S

DNA轉(zhuǎn)錄第20頁,共66頁，2024年2月25日，星期天3、P27

P27可能是最直接地影響G1/S期限制位點的調(diào)控。廣泛抑制cyclin—CDK復合物。正常情況下P27在G0／G1時表達增高，進入S期后表達下降。其基因定位于染色體12p13.1及12p13.2處,人的p27cDNA全長594bp，編碼198個氨基酸，是高度保守的蛋白分子，在人、鼠、貂中p27的氨基酸主序列有90%同源性，其C末端均含有一個雙枝核定位信號。其N末端介導抑制CDK，約12-87氨基酸主序列與p21同源。P27與p21在N端序列上有42％相同，但是P27介導抑制CDK的區(qū)域與p21不盡相同。

第21頁,共66頁，2024年2月25日，星期天p27還參與對細胞分化的調(diào)控：同p21一樣它可誘導未成熟細胞進行分化；p27也可誘導腫瘤細胞分化（如外源性p27可誘導原巨核細胞白血病細胞分化）；p27不能誘導成熟正常細胞的衰老。

第22頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

p27表達水平受多種因素調(diào)控，如有絲分裂原、抗增殖信號因子、細胞因子、癌基因子及接觸抑制等。

TGF-β和接觸抑制能共同調(diào)控轉(zhuǎn)錄

p27和p15，其負調(diào)節(jié)信息的共同通路是抑制CDK和G1—cyclin功能，發(fā)揮CKI抑制作用。

TGF-β對p27表達的影響是雙相的，在大多數(shù)細胞中，TGF-β可誘導p27的表達，但是在正常垂體前部和垂體瘤細胞中，TGF-β可下調(diào)p27mRNA及蛋白的表達。

PDGF、EGF等也可下調(diào)p27的表達。

p27對細胞周期的調(diào)控主要依賴于其蛋白表達水平，而非基因突變。p27的表達下降或缺失會引起基因組不穩(wěn)定，甚至導致腫瘤發(fā)生。

第23頁,共66頁，2024年2月25日，星期天4、p21

p21基因位于染色體6p21．2，第17-71氨基酸含有cyclin結(jié)合抑制區(qū)。p21可能阻礙細胞進入S期；能抑制SAPK(stress-activatedproteinkinase)，參與細胞應激狀態(tài)時的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

第24頁,共66頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共66頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

細胞周期調(diào)控中各元素間的相互作用

細胞周期的調(diào)控可分為外源和內(nèi)源性調(diào)控,外源性調(diào)控主要是細胞因子以及其它外界刺激引起；內(nèi)源性調(diào)控主要是通過Cyclin—CDK—CDI的網(wǎng)絡調(diào)控來實現(xiàn)。

第26頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

各種細胞周期蛋白隨特定細胞時相而出現(xiàn)。

G1早期，cyclinD表達并與CDK2或CDK4結(jié)合，成為始動細胞周期的啟動子；

G1晚期、進入S早期后cyclinE表達，并與CDK2結(jié)合，推動細胞進入S期；進入S期后，cyclinA表達，cyclinD、cyclinE降解；

S晚期、G2早期，cyclIinA、cyclinB表達，并與cdc2結(jié)合，促進細胞進入M期。第27頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

cyclinA和CDK2相結(jié)合可以調(diào)節(jié)S期進入G2期；

cyclinBl—2可與CDKl結(jié)合并在G2／M轉(zhuǎn)化期間活性達到最高峰；與cyclinC匹配的CDK及其酶解底物尚不清楚；

cyclinH與cyclinC有較高的同源序列，可以和CDK7裝配成全酶對細胞周期各階段行使調(diào)節(jié)作用。

第28頁,共66頁，2024年2月25日，星期天細胞轉(zhuǎn)錄因子（E2F）在許多DNA合成基因和細胞生長調(diào)控基因的啟動子中均含有E2F的位點，E2F可以直接活化這些基因，啟動DNA合成使細胞進入S期。在E2F基因活化轉(zhuǎn)錄功能區(qū)內(nèi)有一段18個氨基酸的序列可與Rb結(jié)合，Rb通過與E2F功能區(qū)的結(jié)合遮蓋其功能區(qū)，抑制其活性轉(zhuǎn)錄功能，抑制DNA合成。

E1A的介入，釋放出更多的游離E2F，影響著一些與轉(zhuǎn)化表型有關(guān)的特定基因表達。

第29頁,共66頁，2024年2月25日，星期天Rb基因

Rb基因位于人類染色體13q14，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物Rb蛋白是主要的轉(zhuǎn)錄信號連接物，在細胞周期中起制動器功能。它能與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合并阻止相應基因轉(zhuǎn)錄表達，從而抑制細胞生長。

cyclinD是Rb調(diào)節(jié)細胞周期的基礎。cyclinD1-CDK4復合物可看做G1期Rb蛋白激酶，它能結(jié)合Rb的N末端，磷酸化Rb蛋白，使轉(zhuǎn)錄因子釋放，導致G1／S轉(zhuǎn)化。

第30頁,共66頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共66頁，2024年2月25日，星期天圖8E2F-1功能調(diào)節(jié)機制第32頁,共66頁，2024年2月25日，星期天cyclinD1與Rb的功能是相互依賴的

低磷酸化的Rb還可刺激cyclinD1的轉(zhuǎn)錄，使其合成增加，并活化再導致Rb磷酸化，這樣形成負反饋環(huán)以調(diào)節(jié)cyclinD1的表達。

CyclinE-CDK2的作用是通過正反饋以促進Rb磷酸化和E2F的釋放。

第33頁,共66頁，2024年2月25日，星期天P21和p27抑制cyclin-CDK復合物的負性調(diào)節(jié)作用

P21結(jié)合并抑制多種cyclin-CDK復合物，負性調(diào)節(jié)CDK功能，實驗證明，正常細胞多數(shù)cyclin-CDK復合物都與p21結(jié)合，而多數(shù)轉(zhuǎn)化細胞中則不結(jié)合。

P21是P53作用的靶點，p21啟動子含有P53結(jié)合位點。G1期DNA損傷可激活p53，誘導P21轉(zhuǎn)錄，導致cyclinD-CDK4和cyclinE-CDK2抑制，從而阻止細胞進入S期，使損傷DNA得到修復。p21在p53介導的DNA損傷所致的G1期停滯中起重要作用。第34頁,共66頁，2024年2月25日，星期天P53P16

介導抑制CDK4

p21CDK4cyclinD1

抑制CDK4

活化CDK4Pcdk介導的磷酸化

RbRbPE2F

無活性復合物

E2F啟動

DNA轉(zhuǎn)錄

G1

S

DNA轉(zhuǎn)錄第35頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

CDK活性狀態(tài)是以磷酸化形式存在的。

CAK

（

CDK激活酶）可誘導CDK磷酸化，而p27通過與CDK亞單位的結(jié)合，使CAK不能與CDK直接發(fā)生作用。非活化的CDK不能使Rb蛋白磷酸化，使細胞停留在G1期，對細胞周期進行負調(diào)控。

P27還可阻止Rb蛋白磷酸化，其過度表達能抑制細胞進入G1期。

p27在調(diào)節(jié)細胞進入和退出M期中起重要作用，抗絲裂原環(huán)境中細胞生長停滯與p27—CDK2復合物的量相關(guān)。第36頁,共66頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共66頁，2024年2月25日，星期天細胞周期階段

cyclin-CDK復合物抑制因子

P16P21P27

G1

cyclinD1-CDK4

－－－

G2/S

cyclinE-CDK2

－

+－

S

cyclinA-CDK2

－+－

G2/M

cyclin-CDK2

－

+－第38頁,共66頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)

細胞周期檢測點的調(diào)控

細胞在長期的進化過程中發(fā)展出了一套保證細胞周期中DNA復制和染色體分配質(zhì)量的檢查機制,通常被稱為細胞周期檢測點(checkpoint)又稱為限制點(restrictionpoint)。這是一類負反饋調(diào)節(jié)機制。當細胞周期進程中出現(xiàn)異常事件,如DNA損傷或DNA復制受阻,這類調(diào)節(jié)機制就被激活,及時地中斷細胞周期的運行,待細胞修復或排除了故障后,細胞周期才能恢復運轉(zhuǎn)。保證了在細胞周期中上一期事件完成以后才開始下一期的事件。

第39頁,共66頁，2024年2月25日，星期天細胞周期檢測點：G1-S期檢測點、S期檢測點、

G2期檢測點、M期檢測點。檢測點的組成：發(fā)現(xiàn)或傳感(detect或sensor)、制動或扣留(stop或arrest)、修復(repair)、繼續(xù)分裂或死亡。檢測點功能缺陷會導致基因突變和染色體結(jié)構(gòu)異常細胞增殖,導致腫瘤發(fā)生

。第40頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

檢測點的任何一部分出了問題，如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷(如ATM突變)、不能使細胞周期停下來(如p53突變)、DNA修復錯誤(如MLHl／PSM突變)、決定錯誤(如BCL—2突變)等都會導致遺傳的不穩(wěn)定性、(基因)受損細胞的存活和復制或細胞遺傳物質(zhì)的改編(adaptation)。第41頁,共66頁，2024年2月25日，星期天細胞周期檢測點的作用細胞周期檢測點(checkpoints)構(gòu)成了DNA修復的完整元件。檢測點通過延緩細胞周期的進展，為DNA復制前的修復、基因組的復制、有絲分裂及基因組的分離提供更多的時間。檢測點功能的丟失或減弱可能通過降低DNA復制效率來增加和誘導基因突變和染色體畸變。在某些遺傳性癌癥和細胞轉(zhuǎn)化早期中，已經(jīng)觀察到檢測點調(diào)控的缺失，后者可能導致遺傳失穩(wěn)態(tài)，促使向新生物轉(zhuǎn)化。第42頁,共66頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共66頁，2024年2月25日，星期天一、G1-S期檢測點

G1-S期檢測點是最重要的檢測點。細胞在該檢測點對各類生長因子、分裂原以及DNA損傷等復雜的細胞內(nèi)外信號進行整合和傳遞,決定細胞是否進行分裂、發(fā)生凋亡或是進入G0期。細胞順利完成其周期需經(jīng)過若干檢測點，其中最重要的控制點是G1晚期的START，START調(diào)節(jié)失靈，將導致細胞越過正常的程序限制進入s期，并允許細胞復制未修復的突變DNA，從而積累形成腫瘤表型的基因改變。

G1-S期檢測點缺陷導致腫瘤的原因主要是p53缺失和cyclinD1上調(diào)。

第44頁,共66頁，2024年2月25日，星期天第45頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

失去調(diào)控的癌細胞傾向于保留在細胞周期中持續(xù)循環(huán)；一旦細胞通過G1晚期限制點，將對胞外生長調(diào)控信號產(chǎn)生不應期而代之以自律性程序，并帶著這些信息進入有絲分裂。對限制點調(diào)控的研究是搞清癌細胞是怎樣和為何持續(xù)進入循環(huán)的關(guān)鍵所在。

第46頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

二、S期檢測點控制進入S期的檢測點(Gl期檢測點)可防止DNA受損的細胞進入S期。三、G2期檢測點

控制進入M期的檢測點(G2期檢測點)可防止受損的DNA和未完成復制的DNA進入有絲分裂。p53是DNA損傷誘導G2期阻滯的關(guān)鍵機制,因此p53缺失導致的G2期檢測點缺陷與許多腫瘤的發(fā)生有關(guān)。

第47頁,共66頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共66頁，2024年2月25日，星期天四、M期檢測點

M期檢測點又叫紡錘體組裝檢測點。主要是阻止細胞分裂、阻止細胞兩極形成紡錘體、阻止染色體附著到紡錘體上。

第49頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

細胞周期檢測點功能的減弱，會導致突變基因的累積和遺傳的不穩(wěn)定性，但只有當累積的突變基因破壞了細胞周期驅(qū)動機制時，細胞才能進入失控性生長。第50頁,共66頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)

細胞周期的調(diào)控與腫瘤一、細胞周期素與原癌基因與G0／G1期轉(zhuǎn)化有關(guān)的原癌基因有myc和ras，它們在轉(zhuǎn)化細胞中與cyclinD共同作用。E2F刺激c-myc和cyclinA的表達。E2F釋放可以進一步增加c-myc的表達，誘導cyclinE和cyclinA。cyclinE—CDK的激活則依賴于ras和myc的共同作用。c-myc表達增加可防止cyclinE-CDK2滅活，允許細胞在p27存在的情況下繼續(xù)增殖。C-myc在此過程中誘導p27以一種不能與cyclinE-CDK2結(jié)合的形式存在。c-fos高表達可下調(diào)p27水平而使cylcinE-CDK2復合物活性增強，促使細胞增殖。C-myc與ras在細胞內(nèi)共表達時可使細胞內(nèi)p27消失。

第51頁,共66頁，2024年2月25日，星期天SKP2(S期激酶相關(guān)蛋白-2)是新的腫瘤標記物，在正常組織中只表達于扁桃體和胎盤組織中，但在腫瘤組織中SKP2表達廣泛，包括部分結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌和皮膚癌，尤其在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌高表達，并在淋巴瘤和乳腺癌腫瘤發(fā)生中起重要作用。在結(jié)腸癌和口腔上皮癌中SKP2的表達與p27表達水平下降有一定的相關(guān)性。盡管cycIinD1與腫瘤的關(guān)系最為密切。但單獨的cyclinD1過度表達不足以造成細胞的惡性轉(zhuǎn)化，還必須與其他能使細胞退出G0期的原癌基因共同作用，如與ras、myc共同作用。

第52頁,共66頁，2024年2月25日，星期天二、cyclinDl在人類惡性腫瘤中研究的意義在正常組織中除了扁桃體（檢測CyclinD1最理想的組織）、血管內(nèi)皮細胞、一些組織細胞和鱗狀上皮的基底細胞表達cyclinD1外其他組織均不表達cyclinD1。

cyclinDl由于基因的擴增或重排，在多種腫瘤中有過度表達，但在有些腫瘤中，如乳腺癌、肝癌、食管癌及胰腺癌中，cyclinDlRNA和／或蛋白出現(xiàn)了過度表達，但相應的基因卻沒有出現(xiàn)擴增，這種擴增與表達的不一致的現(xiàn)象。在腫瘤中cyclinD1基因擴增約11％—20％，cyclinD1蛋白過度表達率約為50％或更高，這可能是基因啟動子區(qū)域的改變或調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子如c-jun的異常表達所致，或是由于cyclinDlmRNA3’非翻譯區(qū)的截短導致其穩(wěn)定性增加引起，或mRNA半衰期延長也可能導致這種結(jié)果。

第53頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

陳莉的研究結(jié)果顯示鼻咽癌中有CyclinD1過表達（56%），在巢性膨脹性生長中CyclinD1陽性率顯著高于其它生長類型。在鼻咽癌中CyclinD1、P16、RB三者異常可同時存在。CyclinD1、P16、RB表達異常是鼻咽癌中常見的分子異常，并與癌生長、分化、轉(zhuǎn)移有關(guān)；LMP1感染與CyclinD1過表達呈正相關(guān)，而與P16、RB表達呈負相關(guān)。陳莉，宗永生《》癌癥1996年

第54頁,共66頁，2024年2月25日，星期天p16缺失與cyclinD1過度表達聯(lián)合作用可使腫瘤細胞獲得更大的生長趨勢。有報道認為缺乏Rb功能的細胞對p16敏感性下降。某些存在p16的細胞株伴有功能性Rb的缺乏；相反，缺乏p16的細胞株則常伴有功能性Rb的存在。

陳莉等在鼻咽癌的研究中指出：在鼻咽癌中P16表達減少，特別是鼻咽癌轉(zhuǎn)移時，說明P16改變在鼻咽癌發(fā)生中是晚期事件。Rb表達在非角化性鼻咽癌（WHOⅡ型）中顯著高于未分化（WHOⅢ型），RB陽性時P16表達減少，兩者呈顯著負相關(guān)。

p16在很多腫瘤中都有重排、缺失或突變，提示p16滅活與許多腫瘤的發(fā)生有關(guān)。p16甲基化可能是家族性黑色素瘤的遺傳基礎。第55頁,共66頁，2024年2月25日，星期天在腫瘤中cyclinD1過表達的意義有：cyclinD1過表達與某些腫瘤的組織類型相關(guān)，在不同腫瘤中陽性檢出率不同；與組織分化程度相關(guān)，在分化差的腫瘤中表達增強；與預后相關(guān)，在多種腫瘤中是獨立的預后指標第56頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

套細胞淋巴瘤：

套細胞淋巴瘤除了有特征性的t(11，14)(q13，q32)外，還發(fā)現(xiàn)有cyclinD1基因3’端的重排。對大多數(shù)套細胞淋巴瘤的研究表明均有cyclinDl蛋白的過表達。因此，國際淋巴瘤協(xié)會認為套細胞淋巴瘤染色體11q13的易位和cyclinD1的過表達都是很重要的特征。在套細胞淋巴瘤中，由于cyclinD1具有高度