細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常

關(guān)于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常本章基本要求掌握細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、膜受體和核受體的概念。掌握控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式：通過配體、G蛋白及可逆磷酸化調(diào)節(jié)，通過信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)。熟悉G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。熟悉MAPK家族成員的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。第2頁,共115頁，2024年2月25日，星期天熟悉受體上調(diào)、受體下調(diào)及超敏和減敏的概念。熟悉霍亂、肢斷肥大癥和家族性腎性尿崩癥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙機(jī)制。了解腫瘤和高血壓心肌肥厚的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙機(jī)制。第3頁,共115頁，2024年2月25日，星期天Nobelprizesawardedforresearchinsignaltransduction第4頁,共115頁，2024年2月25日，星期天2000年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主（一）保羅-格林加德(1925-)

美國紐約市洛克菲勒大學(xué)分子和細(xì)胞科學(xué)實(shí)驗(yàn)室，因發(fā)現(xiàn)多巴胺是如何在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用而獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)。

“關(guān)鍵蛋白質(zhì)”

磷酸化或者脫磷酸化時(shí)導(dǎo)致“關(guān)鍵蛋白質(zhì)”功能和形狀上的改變。

第5頁,共115頁，2024年2月25日，星期天1999年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主（一）

布洛伯爾(1936-)

布洛伯爾1936年出生于德國沃爾于60年代前往美國，在紐約市洛克菲勒大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室從事生物研究。早在70年代初，他便在新合成的蛋白質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)了這種對(duì)于控制蛋白質(zhì)穿越細(xì)胞器膜必不可少的信號(hào)。第6頁,共115頁，2024年2月25日，星期天1998年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主

1998美國藥理學(xué)家羅伯·佛契哥特&費(fèi)瑞·慕拉德&路伊格納洛:發(fā)現(xiàn)氧化氮是一種可以傳遞信息的氣體，由此他們?nèi)藰s獲1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，得獎(jiǎng)成就是共同發(fā)現(xiàn)空氣中的污染源氧化氮在人體循環(huán)系統(tǒng)中扮演傳遞訊號(hào)的角色。他們的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致對(duì)許多新藥的研發(fā)。第7頁,共115頁，2024年2月25日，星期天1994年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主（一）

羅德貝爾(M.Rodbell)(1925-1998)

羅德貝爾，美國人，他提出來G蛋白假說，因此獲得1994年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

兩種細(xì)胞信息環(huán)節(jié):細(xì)胞膜上的激素受

體和細(xì)胞內(nèi)的酶。羅德貝爾的貢獻(xiàn)在于他認(rèn)定這兩者

之間的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)是一族G蛋白。第8頁,共115頁，2024年2月25日，星期天1994年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主（二）吉爾曼(G.Gilman)(1941-)

美國人，發(fā)現(xiàn)G蛋白質(zhì)以及它們?cè)谙蚣?xì)胞傳導(dǎo)信號(hào)方面的作用而獲獎(jiǎng)。由于這種蛋白質(zhì)需要GTP才能發(fā)揮作用，所以將它定名為G蛋白。

第9頁,共115頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(signaltransductionsystem或cellsignalsystem)由受體或能接受信號(hào)的其他成分（如離子通道和細(xì)胞粘附分子）以及細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間具有相互聯(lián)系和作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述

第一節(jié)第10頁,共115頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞通訊（cellcommunication）：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。細(xì)胞通訊主要有三種方式：

№1細(xì)胞間隙連接

№2膜表面分子接觸通訊

№3化學(xué)通訊細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述

第一節(jié)第11頁,共115頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊化學(xué)通訊第12頁,共115頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)通訊可分為4類：第13頁,共115頁，2024年2月25日，星期天(一)信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞信號(hào)分子（第一信使）

在有機(jī)體間和細(xì)胞間的通訊中最廣泛的信號(hào)是化學(xué)信號(hào),從產(chǎn)生和作用方式來看可分為:內(nèi)分泌激素神經(jīng)遞質(zhì)局部化學(xué)介導(dǎo)因子氣體分子

第14頁,共115頁，2024年2月25日，星期天激素的作用機(jī)制

水溶性激素：蛋白質(zhì)、肽類激素兒茶酚胺類激素脂溶性激素：類固醇類激素甲狀腺激素視黃酸12圖16-1第15頁,共115頁，2024年2月25日，星期天受體

跨膜受體（transmembraneprotein)

細(xì)胞內(nèi)受體第二信使及效應(yīng)蛋白

第16頁,共115頁，2024年2月25日，星期天.細(xì)胞膜受體的類型1.離子通道偶聯(lián)受體（ion-channel-linked–receptor）2.G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-linked-receptor）3.酶偶聯(lián)受體（enzyme-linked-receptor）

第17頁,共115頁，2024年2月25日，星期天（一）離子通道偶聯(lián)受體

1.作用：參與電興奮性細(xì)胞間的突觸信號(hào)快速傳遞

2.特點(diǎn)：受體本身構(gòu)成離子通道

3.舉例：N型乙酰膽堿，γ-氨基丁酸受體第18頁,共115頁，2024年2月25日，星期天（二）G蛋白偶聯(lián)受體

A

酶

Aa

受體——G蛋白——效應(yīng)蛋白

離子通道

第19頁,共115頁，2024年2月25日，星期天

（三）酶偶聯(lián)受體

1.受體本身具有“酶”活性

2.受體結(jié)合部位在外

催化部位在內(nèi)

第20頁,共115頁，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是由細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的構(gòu)象、活性或功能變化來實(shí)現(xiàn)的，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通常具有活性和非活性兩種形式，控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式有：通過配體調(diào)節(jié)、通過G蛋白調(diào)節(jié)、通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)。第21頁,共115頁，2024年2月25日，星期天控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式：1.通過配體調(diào)節(jié)：第一信使或第二信使，如激素等配體釋放與受體結(jié)合或第二信使（IP3）等通過IP3受體釋放鈣離子。

第22頁,共115頁，2024年2月25日，星期天2.通過G蛋白調(diào)節(jié)G蛋白分子開關(guān)第23頁,共115頁，2024年2月25日，星期天MAPK家族酶的激活機(jī)制都通過磷酸化的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)3.通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)第24頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈡信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)最重要的方式是可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)第25頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈢膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例以GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例

Gs激活A(yù)CGi抑制ACGq激活PLCβG12激活小G

蛋白R(shí)hoGEF

而激活小G蛋白第26頁,共115頁，2024年2月25日，星期天

(一)G蛋白偶聯(lián)受體家族

最大的受體家族受體家族結(jié)構(gòu)相似：

（1）一條多肽鏈組成的跨膜蛋白

（2）膜外配體結(jié)合的區(qū)域

跨膜7段不連續(xù)的肽段組成

膜內(nèi)與G蛋白結(jié)合的區(qū)域第27頁,共115頁，2024年2月25日，星期天接受信號(hào)1345672和G蛋白結(jié)合圖17-5第28頁,共115頁，2024年2月25日，星期天GTP-結(jié)合蛋白（G蛋白）

(GTPbindingprotein)

1.三聚體G蛋白,與膜受體偶聯(lián)

2.結(jié)構(gòu)：αβγ三種亞基固定于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)

3.特性：具GTP酶的活性GTPGDP第29頁,共115頁，2024年2月25日，星期天種類：（功能）Gs:(StimulatoryGprotein)(+)腺苷酸環(huán)化酶cAMPGi:(inhibitoryGprotein)(-)腺苷酸環(huán)化酶cAMPGq:活化磷脂酶C-β第30頁,共115頁，2024年2月25日，星期天圖17-8第31頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第35頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共115頁，2024年2月25日，星期天1.cAMP依賴的蛋白激酶（A激酶）結(jié)構(gòu)：2個(gè)催化亞基，2個(gè)調(diào)節(jié)亞基的蛋白質(zhì)激活：別構(gòu)激活（別構(gòu)劑cAMP）圖17-9

A激酶作用：

ProPro-P

圖17-9第38頁,共115頁，2024年2月25日，星期天靶蛋白代謝途徑中的一些酶e.g.骨骼肌糖原代謝

激活一些特異基因的轉(zhuǎn)錄(轉(zhuǎn)錄因子磷酸化）

CREB(CRE結(jié)合蛋白)

A激酶

CREB-P+CRE(cAMP反應(yīng)元件)

代謝途徑中的一些酶e.g.骨骼肌糖原代謝

激活一些特異基因的轉(zhuǎn)錄(轉(zhuǎn)錄因子磷酸化）

CREB(CRE結(jié)合蛋白)

A激酶

CREB-P+CRE(cAMP反應(yīng)元件)

第39頁,共115頁，2024年2月25日，星期天

ProPro-p

調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化e.g糖原磷酸化激酶、糖原磷酸化酶轉(zhuǎn)錄因子磷酸化e.gCREB（CRE結(jié)合蛋白）磷酸化

CRE（cAMP反應(yīng)元件）促進(jìn)有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄第40頁,共115頁，2024年2月25日，星期天

β腎上腺素能受體胰高血糖素受體激活Gs增加AC活性cAMPPKA促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)心肌收縮性增強(qiáng)增加肝臟糖原分解進(jìn)入核內(nèi)PKA激活靶基因轉(zhuǎn)錄

使許多Pr特定Ser/Thr殘基磷酸化從而調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和基因表達(dá)1.通過Gs，激活A(yù)C，并引發(fā)cAMP-PKA途徑第41頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共115頁，2024年2月25日，星期天2.通過Gi，抑制AC活性，導(dǎo)致cAMP水平降低，導(dǎo)致與Gs相反的效應(yīng)第43頁,共115頁，2024年2月25日，星期天3.通過Gq蛋白，激活PLCβ，產(chǎn)生雙信使DAG和IP3第44頁,共115頁，2024年2月25日，星期天4.G蛋白-其他磷脂酶途徑第45頁,共115頁，2024年2月25日，星期天5.通過GRCP激活MAPK途徑及PI3K-PKB途徑第46頁,共115頁，2024年2月25日，星期天G蛋白—與鳥嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族G

＋GTP激活態(tài)（開）G

＋GDP失活態(tài)（關(guān)）①“大G”：由αβγ三個(gè)亞基組成

Gα能與GTP或GDP結(jié)合，有內(nèi)在的GTP酶活性，起“分子開關(guān)作用”②“小G”21000～28000位于細(xì)胞內(nèi)只有Gα功能（Ras,微管蛋白β亞基）在將信號(hào)從細(xì)胞膜外傳遞至細(xì)胞核的過程中，Ras蛋白起著非常重要的作用。整個(gè)過程開始于生長因子（如EGF或PDFG）等與各自受體的細(xì)胞外功能域結(jié)合第47頁,共115頁，2024年2月25日，星期天

G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G蛋白IP3、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶腺苷酸環(huán)化酶（AC）DG-蛋白激酶CPLC

β第48頁,共115頁，2024年2月25日，星期天G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑經(jīng)三種途徑下傳

?β-R

α2-R，M-Rα1-R，ET-R

Gsα

Gi

GqαACPLCβcAMPPIP2IP3PKADAG(DG)Ca2+釋放

靶蛋白靶基因轉(zhuǎn)錄PKC靶蛋白的磷酸化

磷酸化-

+++第49頁,共115頁，2024年2月25日，星期天二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要介紹受體調(diào)節(jié)1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié)向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少

（肥胖者細(xì)胞膜上IR數(shù)量減少親和力降低，使

胰島素不能發(fā)揮正常生理作用，出現(xiàn)糖尿病）

向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多

（如甲狀腺激素使β2受體增多，易出現(xiàn)心悸）

第50頁,共115頁，2024年2月25日，星期天

脫敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能減退，對(duì)特定配體的反應(yīng)性減弱。

（心衰患者β受體對(duì)去甲腎上腺素低敏，心縮力低）

高敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能增強(qiáng)，對(duì)特定配體的反應(yīng)性增強(qiáng)。

（老年性支氣管哮喘病人支氣管平滑肌β受體高敏）2.受體親和力調(diào)節(jié)

受體磷酸化與脫磷酸化第51頁,共115頁，2024年2月25日，星期天GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P低pH受體去磷酸化PKAGRK內(nèi)吞再循環(huán)溶酶體降解PKA及GRK使腎上腺素β2受體脫敏第52頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制

一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因（一）生物學(xué)因素（二）理化因素（三）遺傳因素（四）免疫學(xué)因素（五）內(nèi)環(huán)境因素第53頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈠生物學(xué)因素通過Toll樣受體介導(dǎo)在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病第54頁,共115頁，2024年2月25日，星期天TLR(Toll-likeReceptor)果蠅中與胚胎發(fā)育有關(guān)的編碼蛋白TLR4（1998），哺乳動(dòng)物與宿主免疫有關(guān)的同源蛋白跨膜受體胞外部分：富含亮氨酸重復(fù)序列胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似第55頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第56頁,共115頁，2024年2月25日，星期天

霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gsα亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量Cl和H2O持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。書第57頁,共115頁，2024年2月25日，星期天腸腔GsCT霍亂

(Cholera)ACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+機(jī)制

(mechanism)第58頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈡理化因素體內(nèi)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn)機(jī)械刺激電離輻射

如多環(huán)芳烴化合物-鳥苷酸加合物能誘導(dǎo)小G蛋白K-Ras基因12和13密碼子突變，Ras的GTP酶活性降低，Ras處于激活狀態(tài)，使Ras-Raf-MEK-ERK系統(tǒng)激活，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。第59頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈢遺傳因素染色體異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變

失活性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變TSH抵抗征，甲狀腺功能減退。

功能獲得性突變?nèi)鏣SHR的功能獲得性突變甲亢。第60頁,共115頁，2024年2月25日，星期天顯性負(fù)性作用

（dominantnegativeeffect）：某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白突變后不僅自身無功能，還能抑制或阻斷野生型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的作用。

組成型激活突變（constitutivelyactivatedmutation）

某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白在突變后獲得了自發(fā)激活和持續(xù)性激活的能力。第61頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈣免疫學(xué)因素受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制自身免疫性疾?。阂蝮w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。

@重癥肌無力

@自身免疫性甲狀腺病

抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚抗受體抗體的類型：

§刺激型抗體

§阻斷型抗體第62頁,共115頁，2024年2月25日，星期天刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。如Graves病。阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。如橋本病、重癥肌無力。第63頁,共115頁，2024年2月25日，星期天自身免疫性甲狀腺病(autoimmunethyroiddiseases)

因抗TSH(thyroid-stimulating

hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。第64頁,共115頁，2024年2月25日，星期天TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細(xì)胞增殖GsGq(1)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)第65頁,共115頁，2024年2月25日，星期天(2)

機(jī)制

(mechanism)抗TSH抗體刺激性抗體阻斷性抗體第66頁,共115頁，2024年2月25日，星期天表現(xiàn)

(manifestations)

彌漫性甲狀腺腫(Graves’disease)刺激性抗體模擬TSH的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼第67頁,共115頁，2024年2月25日，星期天橋本病(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫第68頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈤內(nèi)環(huán)境因素

如缺氧、缺血、炎癥、創(chuàng)傷等使內(nèi)環(huán)境紊亂，造成神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，使神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)大量釋放，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常。第69頁,共115頁，2024年2月25日，星期天二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié)

無論是配體、受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會(huì)影響到最終效應(yīng)，使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。

第70頁,共115頁，2024年2月25日，星期天以尿崩癥為例

ADH-V2受體位于遠(yuǎn)端腎小管或集合管上皮細(xì)胞膜上，當(dāng)ADH與受體結(jié)合時(shí)激活GsAC活性PKA使微絲微管磷酸化促進(jìn)位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮按逆流倍增機(jī)制尿量減少。

第71頁,共115頁，2024年2月25日，星期天尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個(gè)環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致：

ADH分泌減少中樞性尿崩癥

ADH-V2受體變異腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（AQP2）異常集合管上皮細(xì)胞對(duì)ADH的反應(yīng)性降低家族性尿崩癥尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個(gè)環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致：

ADH分泌減少中樞性尿崩癥

ADH-V2受體變異腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（AQP2）異常第72頁,共115頁，2024年2月25日，星期天V2R(1)ADH的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(signaltransductionofADH)GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O第73頁,共115頁，2024年2月25日，星期天編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常(2)發(fā)病機(jī)制

(mechanism)(3)表現(xiàn)

(manifestations)

性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低第74頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病一、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷激素抵抗征第75頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈠雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征原因和機(jī)制：AR減少和失活性突變AIS可分為：男性假兩性畸形特發(fā)性無精癥和少精癥延髓脊髓性肌萎縮第76頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈡胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病1.遺傳性胰島素受體異常，包括受體合成減少受體與配體的親和力降低，如受體精氨酸735突變?yōu)榻z氨酸受體TPK活性降低，如甘氨酸1008突變?yōu)槔i氨酸，

胞內(nèi)區(qū)TPK結(jié)構(gòu)異常2.自身免疫性胰島素受體異常

血液中存在抗胰島素受體的抗體第77頁,共115頁，2024年2月25日，星期天Insulinpathway第78頁,共115頁，2024年2月25日，星期天二、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過度表達(dá)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活第79頁,共115頁，2024年2月25日，星期天

分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有30~40%是由于編碼Gsα的基因突變所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細(xì)胞生長和分泌功能活躍。如肢端肥大癥和巨人癥第80頁,共115頁，2024年2月25日，星期天編碼Gsα的基因(GNAS1)突變(1)巨人癥及肢端肥大癥的機(jī)制30％～40％垂體腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持續(xù)激活A(yù)C活性↑，cAMP↑GH分泌↑第81頁,共115頁，2024年2月25日，星期天肢端肥大身材高大(2)表現(xiàn)

(manifestations)

第82頁,共115頁，2024年2月25日，星期天三、多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第83頁,共115頁，2024年2月25日，星期天

㈠腫瘤1.促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)⑴生長因子產(chǎn)生增多：多種腫瘤組織能分泌生長因子⑵受體的改變①某些生長因子受體表達(dá)異常增多：腫瘤組織有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B擴(kuò)增及EGFR的過度表達(dá)。②突變使受體組成型激活：多種腫瘤組織中證實(shí)有RTK的組成型激活。第84頁,共115頁，2024年2月25日，星期天⑶細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變

如小G蛋白R(shí)as的基因突變使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。第85頁,共115頁，2024年2月25日，星期天2.抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱

生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失第86頁,共115頁，2024年2月25日，星期天Smad2

SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7細(xì)胞膜胞漿核膜ⅡⅠⅡⅠGSBetalycnEndoglin（TGF-β）2TGF-β途徑（—）第87頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈡高血壓心肌肥厚1.促心肌肥厚的信號(hào)：

牽拉刺激直接導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)改變促進(jìn)分泌生長因子、細(xì)胞因子激素信號(hào)CA、AngⅡET-1↑GPCR

細(xì)胞增殖局部體液因子TGF-β、FGF第88頁,共115頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化H+外流增加、Na+內(nèi)流增加心肌細(xì)胞被拉長、膜變形Na+內(nèi)流↑PI-3KJAK-STAT⑴⑵⑶⑷2.激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第89頁,共115頁，2024年2月25日，星期天第90頁,共115頁，2024年2月25日，星期天血小板源性生長因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF）成纖維細(xì)胞生長因子(FibroblastGrowthFactor，F(xiàn)GF)受體酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)生長因子受體結(jié)合蛋白2(growthfactorreceptor-boundprotein2，Grb2)第91頁,共115頁，2024年2月25日，星期天大鼠肉瘤(ratsarcoma，Ras)

GTP酶激活蛋白(GTPaseactivatingprotein,GAP)G蛋白耦聯(lián)受體激酶（Gprotein-coupledreceptorkinase，GRK)鳥苷酸交換因子（SonofSevenless，SOS

）第92頁,共115頁，2024年2月25日，星期天有絲分裂原蛋白激酶系統(tǒng)

（mitogen-activatedkinase,MAPK）MAPK激酶（MAPKK又稱為MEK）MAPKK激酶（MAPKKK）細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶extracellularsignal-regulated

kinase，ERK1/ERK2）Raf蛋白：具有絲／蘇氨酸蛋白激酶活性第93頁,共115頁，2024年2月25日，星期天肉瘤病毒基因（src為sarcoma縮寫，Src

）活化蛋白1（activatorprotein-1,AP-1）磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase，PI-3K)磷脂酶C（phospholipaseC，PLC)，甘油二脂(diacylglycerol，DAG)三磷酸肌醇（inositol1,4,5triphosphate，IP3)第94頁,共115頁，2024年2月25日，星期天蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)Janus激酶(JAK

）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化因子（signaltransducerandactivatoroftranscription，

STAT

）環(huán)-磷酸腺苷應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)第95頁,共115頁，2024年2月25日，星期天順式作用元件(cis-actingelement)

指與特定蛋白質(zhì)編碼區(qū)連鎖在一起的對(duì)轉(zhuǎn)錄起調(diào)控作用的DNA序列結(jié)構(gòu)，包括啟動(dòng)子、增強(qiáng)子和近來發(fā)現(xiàn)的抑制子（沉寂子silencer）。

啟動(dòng)子（promotor）

增強(qiáng)子（enhancer）

第96頁,共115頁，2024年2月25日，星期天反式作用因子指能直接或間接地識(shí)別或結(jié)合各順式調(diào)控元件核心序列（8-12bp）上，參與調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄效率的一組蛋白質(zhì)。絕大多數(shù)真核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子由某一基因表達(dá)后，通過與特異的順式作用元件相互作用(DNA-蛋白質(zhì)相作用）反式激活另一基因的轉(zhuǎn)錄，故稱反式作用蛋白或反式作用因子。第97頁,共115頁，2024年2月25日，星期天㈢炎癥:自學(xué)㈣其他疾?。鹤詫W(xué)第98頁,共115頁，2024年2月25日，星期天本章小結(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、適應(yīng)、防御和凋亡等多方面的作用，它們的異常與疾病如腫瘤、心血管病、糖尿病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。第99頁,共115頁，2024年2月25日，星期天本章小結(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是由受體或能接受信號(hào)的其他分子（如離子通道和細(xì)胞粘附分子）以及細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是由受體（膜受體或核受體）接受信號(hào)，并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的過程。第100頁,共115頁，2024年2月25日，星期天本章小結(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是由細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的構(gòu)象、活性或功能變化來實(shí)現(xiàn)的：控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式有：通過配體調(diào)節(jié)、通過G蛋白調(diào)節(jié)、通過可逆

磷酸化調(diào)節(jié)；最終通過信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。第101頁,共115頁，2024年2月25日，星期天本章小結(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程：配體與受體（膜或細(xì)胞內(nèi)受體）結(jié)合，通過第二信使或細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性變化，最終通過對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)。第102頁,共115頁，2024年2月25日，星期天1.三聚體G蛋白,與膜受體偶聯(lián)

2.結(jié)構(gòu)：αβγ三種亞基固定于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)

3.特性：具GTP酶的活性

4.組成：Gs(+)AC,Gi(-)AC,Gq(+)PLCG蛋白的組成GTPGDP第103頁,共115頁，2024年2月25日，星期天G蛋白調(diào)節(jié)的機(jī)制第104頁,共115頁，2024年2月25日，星期天G蛋白調(diào)節(jié)的機(jī)制G蛋白復(fù)合體（Gβγ-Gsα-GDP)關(guān)配體與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，暴露與G蛋白結(jié)合部位。G蛋白耦聯(lián)受體與G蛋白復(fù)合體結(jié)合，GTP取代Gsα上的GDP（開）。Gβγ

與Gsα分離，Gsα-GTP向效應(yīng)蛋白移動(dòng)。Gsα-GTP與效應(yīng)蛋白結(jié)合并激活A(yù)C，GTP被GDP取代后與效應(yīng)蛋白分離。Gsα-GDP與Gβγ

重新結(jié)合（關(guān)）。第105頁,共115頁，2024年2月25日，星期天G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑經(jīng)三種途徑?β-Rα2-R，M-Rα